氟康唑療效與安慰劑相當(dāng)

1、氟康唑800mg/d經(jīng)驗(yàn)性治療在ICU患者中的療效與安慰劑相當(dāng)Schuster MG, Edwards JE Jr, Sobel JD, et al. Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90.目 錄-2-Ann Intern Med. 2008;149(2):83-902研究背景侵襲性真菌感染是ICU患者死亡的主要原因之一高危ICU患者的抗真菌治療成本-效益決策分析模型表明，如果侵襲性念珠菌感染的可能性2.5%，從成本的角度來(lái)看，氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療是合理的氟康唑400mg/d是確診念珠菌血癥的公認(rèn)治療之選研究顯示，患者可耐受800mg/d的治療劑量氟康唑800mg/d

2、是否可作為ICU患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療之選？-3-Ann Intern Med. 2008;149(2):83-903研究設(shè)計(jì)-4- 美國(guó)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究研究設(shè)計(jì) 旨在明確ICU侵襲性念珠菌感染高?；颊呓邮芊颠蚪?jīng)驗(yàn)性治療后的臨床預(yù)后是否會(huì)優(yōu)于安慰劑研究目的 1995年-2001年研究時(shí)間Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90資 助4研究方法美國(guó)26個(gè)醫(yī)學(xué)中心參與研究，定期篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的患者研究方案均獲得各個(gè)中心的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)所有入組患者或其監(jiān)護(hù)人均需簽署知情同意書(shū)1995-1999年期間完成入選，2000年完成患者隨訪-5-Ann Intern M

3、ed. 2008;149(2):83-90-5-患 者入 選氟康唑800mg/天隨機(jī)化1:1治 療14 天治療期隨訪期停 藥 后隨 訪30 天安慰劑5研究對(duì)象的入排標(biāo)準(zhǔn)入 選 標(biāo) 準(zhǔn)年齡18歲；入住ICU至少連續(xù)96個(gè)小時(shí)隨機(jī)分組24小時(shí)內(nèi)，APACHE評(píng)分 16；發(fā)燒4天(入選研究前72小時(shí)內(nèi)，至少隔12小時(shí)測(cè)得3次體溫均38.3)；此前的6天中至少有4天接受廣譜抗生素(能同時(shí)覆蓋革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌)治療；入選研究前中心靜脈導(dǎo)管置管至少24小時(shí)。排 除 標(biāo) 準(zhǔn)AST、ALT、TB超過(guò)正常上限5倍以上；中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1.0109細(xì)胞/L)；CD4計(jì)數(shù)0.5109細(xì)

4、胞/L的艾滋病或艾滋病毒感染者；因器官或骨髓移植接受免疫抑制治療者；因燒傷而入住ICU的患者。進(jìn)一步的排除標(biāo)準(zhǔn)：入選研究前14天內(nèi)曾接受特非那定、西沙比利、或其他任何研究研究藥物治療；入選研究前7天內(nèi)已確診為侵襲性真菌感染；預(yù)期壽命48小時(shí)；先前已入選本研究。-6-Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90-6-6研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)無(wú)論是否達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)，終點(diǎn)的評(píng)估定義為服完最后1劑研究藥物后4天；復(fù)合終點(diǎn)由4個(gè)因素組成：患者接受1次研究藥物4天后，體溫維持72小時(shí)不超過(guò)38 (即發(fā)熱得到控制)；無(wú)突發(fā)侵襲性真菌感染；未因藥物毒性而終止研究藥物的治療；未替換為其他全身抗

5、真菌藥物治療。治療成功停用研究藥物4天后，患者符合上述所有條件即定義為治療成功次要終點(diǎn)出ICU的時(shí)間、出院時(shí)間及30天的死亡率-7-Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90-7-7數(shù)據(jù)評(píng)估及統(tǒng)計(jì)分析患者的臨床預(yù)后由主要研究者記錄；6名獨(dú)立研究者組成盲調(diào)查委員會(huì)，復(fù)查所有病例的入排標(biāo)準(zhǔn)、治療反應(yīng)及任何侵襲性真菌感染的證據(jù)；所有患者在前7天及研究藥物治療期間每2-3天，均需接受臨床評(píng)估，所有不良反應(yīng)均需報(bào)告；每周2次進(jìn)行血液學(xué)及血生化檢查，如果體溫持續(xù)38至少每48小時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)監(jiān)測(cè)；主觀察期間終點(diǎn)(停用研究藥物后4天），進(jìn)行尿、痰、深處傷口的真菌培養(yǎng)；采用SAS 8.2

6、統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。-8-Ann Intern Med. 2008;149(2):83-90-8-8研究流程圖氟康唑治療意向治療人群(n=133) 5人失訪 (收回知情同意書(shū)者 3人;撤除其他治療設(shè)備者 2人)11人停用氟康唑(入組后不合格)隨機(jī)入組 (n=270)安慰劑治療意向治療人群(n=137) 研究人群分析人群 122人經(jīng)分析除外者 11人不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者 10人18歲者 1人未發(fā)熱 者 1人未用廣譜抗生素者 0人無(wú)導(dǎo)管者 4人APACHE 積分16者 6人未獲得知情同意 者 1人未經(jīng)基線后評(píng)估者 1人 研究人群分析人群 127人經(jīng)分析除外者 10人不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者 9人18歲者 0

7、人未發(fā)熱 者 1人未用廣譜抗生素者 3人無(wú)導(dǎo)管者 2人APACHE 積分1.5ULN)87/117(74%)84/128(66%)肌酐水平升高(1.3ULN)39/129(30%)25/134(19%)血小板計(jì)數(shù)升高 (700109細(xì)胞/L)15/127(12%)24/131(18%)ALT升高(3.0ULN)26/112(23%)37/122(30%)氟康唑組與安慰劑組相當(dāng)16研究結(jié)論定位：這是一項(xiàng)最大規(guī)模的、多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療研究結(jié)果：在ICU侵襲性真菌感染高危患者中，氟康唑800mg/d組的治療成功率與安慰劑組相當(dāng)氟康唑800mg/d組的30天死亡率與安慰劑組相當(dāng)氟康唑800mg/d組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)提示：針對(duì)ICU侵襲性真菌感染高?；颊?，氟康唑800mg雖然安