治療性抗體課件

1、關(guān)于治療性抗體第一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、抗體分子的基本結(jié)構(gòu)（Structure of Antibody）抗體指能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合的具有免疫功能的球蛋白。它是機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原物質(zhì)刺激后，B淋巴細(xì)胞被活化、增殖和分化為漿細(xì)胞，由漿細(xì)胞合成和分泌的球蛋白。具有抗體活性及化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白，統(tǒng)稱為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）。 第二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、抗體分子的生物學(xué)功能（Biological function of Ab）抗體是體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮免疫功能最主要的免疫分子，其功能是由其分子中不同功能區(qū)的特點(diǎn)所決定的

2、。輕鏈（Light chain）上有一個(gè)輕鏈易變區(qū)（Variable region of light chain，VL）及一個(gè)輕鏈恒定區(qū)（Constant region of light chain ，CL）。重鏈（Heavy chain）有一個(gè)重鏈易變區(qū)（ Variable region of heavy chain，VH）及3-4個(gè)重鏈恒定區(qū)（CH1-CH4）?？贵w分子的各種功能區(qū)分別發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。 第三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Fab與Ag結(jié)合PapainFab2Fc木瓜EPepsinF(ab) 2pFc胃蛋白酶FcFc通過(guò)胎盤與補(bǔ)體及Fc受體c結(jié)合 N端C端鉸

3、鏈區(qū) Ig分子的結(jié)構(gòu)模式圖第四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CDR(互補(bǔ)決定區(qū)）第五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、特異性地結(jié)合抗原（Specific combine Ag）是由V區(qū)（尤其是V區(qū)中的超變區(qū)）的空間構(gòu)型決定的，是可逆的，并受到pH、溫度和電解質(zhì)濃度的影響。aa極大變化的超變區(qū)（Hypervariable region，HV）或互補(bǔ)決定區(qū)（Complementarity determining region，CDR），CDR1-CDR3 （各5-16aa）：可特異性結(jié)合Ag框架區(qū)（Framework region，F(xiàn)R）：為片層結(jié)構(gòu)，aa序列相對(duì)穩(wěn)定，

4、不與Ag直接結(jié)合。第六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、活化補(bǔ)體（Activate complement）IgM、IgG1、IgG2和IgG3 可通過(guò)經(jīng)典途徑活化補(bǔ)體。凝聚的IgA、 IgG4和IgE等可通過(guò)替代途徑活化補(bǔ)體。第七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、結(jié)合Fc受體 (Combined Fc receptor) 不同細(xì)胞表面具有不同Ig的Fc受體，分別用FcR、 FcR等表示。當(dāng)抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后，由于構(gòu)型的改變，其Fc段可與具有相應(yīng)受體的細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮不同的生物學(xué)作用：（1）介導(dǎo)型變態(tài)反應(yīng) IgE與嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面IgE高親和力受體FcRI結(jié)

5、合，發(fā)生脫顆粒，引起型變態(tài)反應(yīng)。 第八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）調(diào)理吞噬作用抗體在抗原顆粒與吞噬細(xì)胞之間“搭橋”，加強(qiáng)了吞噬細(xì)胞的吞噬作用；抗體與相應(yīng)顆粒性抗原接合后，改變抗原表面電荷，降低吞噬細(xì)胞與抗原之間的靜電斥力；抗體可中和某些細(xì)菌表面的抗吞噬物質(zhì)；吞噬細(xì)胞FcR結(jié)合抗原抗體復(fù)合物后，吞噬細(xì)胞可被活化。第九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC作用）當(dāng)IgG抗體與帶有相應(yīng)抗原靶細(xì)胞結(jié)合后，可與嗜中性粒C、單核C、巨嗜C、NKC等效應(yīng)C結(jié)合，發(fā)揮ADCC作用。 第十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4

6、、通過(guò)胎盤（Through placenta） 在人類，IgG是唯一可通過(guò)胎盤從母體轉(zhuǎn)移給胎兒的Ig，是一種重要的自然被動(dòng)免疫，對(duì)于新生兒抗感染有重要作用。 第十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、抗體分子的治療作用（Cure effect of Ab） 各種抗體被廣泛地應(yīng)用于疾病的的診斷、預(yù)防及治療，在體外診斷上，用于檢測(cè)各種抗原，包括感染性病原體抗原、血清腫瘤可溶性抗原、細(xì)胞表面抗原、受體、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等。腫瘤檢測(cè)方面，同位素標(biāo)記的單克隆抗體可與腫瘤組織表面的抗原結(jié)合，起到免疫掃描、免疫成像的作用，優(yōu)于超聲波和核磁共振。在預(yù)防方面，抗體主要可用于感染性疾病的預(yù)防，

7、如流感、乙肝等。本節(jié)將著重介紹抗體的治療作用。 第十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、抗體的治療機(jī)制Cure mechanism of Ab （1）中和作用(Neutrilization) 用于感染性疾病，使病原體或其產(chǎn)生的毒素喪失致病力。 （2）示蹤或?qū)蜃饔肨racer or targeted effect 使與其相連的功能性分子特異性地激活或封閉、破壞靶細(xì)胞或靶分子。第十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用/拮抗作用（Competitive inhibition） 與體內(nèi)產(chǎn)生或體外進(jìn)入的物質(zhì)結(jié)合，阻止其與靶分子作用產(chǎn)生毒性損害。（4）抗體依賴

8、性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（Ab dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞溶解作用（Complementarity dependent cytolysis，CDC）。（5）通過(guò)內(nèi)影像作用模擬抗原，使疫苗更具安全性及廣泛性。第十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、抗體的治療應(yīng)用（Cure application of Ab）隨著抗體制備技術(shù)的進(jìn)步，治療性抗體已逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，并在多種疾病的治療方面展示了光輝的前景。第十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）抗腫瘤作用（Anti-tumor）由于多克隆抗體本

9、身的局限性，所以直到單克隆抗體出現(xiàn)，抗體用于抗腫瘤治療才真正得以實(shí)現(xiàn)，自從1978年成功制備第一株抗黑色素瘤單抗以來(lái)，出現(xiàn)了抗胃腸癌、肺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等的單克隆抗體，并于1980年首次在美國(guó)開展了單克隆抗體腫瘤治療的臨床試驗(yàn)。 1983年Miller等報(bào)道了一例經(jīng)單克隆抗體治療的淋巴瘤患者，在放療、化療及干擾素治療后，使用單克隆抗體治療存活超過(guò)了4年。 第十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單克隆抗體殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制可能是：抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC）及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞溶解作用（CDC）。單克隆抗體與藥物、毒素或放射性物質(zhì)偶聯(lián)，成為一種

10、全新的“生物導(dǎo)彈”，可用于導(dǎo)向治療。單抗給予T細(xì)胞所必需的重要表面信號(hào)分子交聯(lián)的刺激信號(hào)和生長(zhǎng)信號(hào)，體外誘導(dǎo)腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（tumor specific cytolytic T lymphocytes，TS-CTLs）可用于特異性、被動(dòng)性的免疫治療。 第十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）抗感染作用（Anti-infection） 應(yīng)用疫苗、免疫球蛋白，預(yù)防和治療感染性疾病，但對(duì)不能獲得相應(yīng)疫苗的病毒感染，AIDS及一些危重情況，如內(nèi)毒素休克等則無(wú)效。被動(dòng)抗體療法主要機(jī)制是中和病毒，并已證明抗體在體外及體內(nèi)中和病毒的效應(yīng)不依賴于Fc介導(dǎo) 的功能和雙價(jià)的存在，但可能

11、受抗體親和力影響。第十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體外無(wú)中和病毒作用的抗Gag單抗在體內(nèi)試驗(yàn)中表現(xiàn)出預(yù)防及治療效應(yīng)，顯著延遲了疾病的發(fā)作，降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒水平，且與劑量相關(guān)，呈單間依賴性。這些結(jié)果提示非中和性抗體的效應(yīng)與病毒感染的細(xì)胞表面表達(dá)Gag蛋白有關(guān)，但機(jī)制不清。 第十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）抗器官移植排斥反應(yīng)（Anti-repelling of organ transplant）抗體主要通過(guò)阻斷異體抗原的識(shí)別及排斥途徑和分子機(jī)制中的某一環(huán)節(jié)，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生。Tc共有的分化抗原CD3（Cluster of diff

12、erentiation ）分子及IL-2R 對(duì)T細(xì)胞的活化、增殖起重要作用，因此抗CD3及抗IL-2R工程抗體的研究較為多見。 第二十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（4）抗血栓形成（Anti-formation of thrombus） 封閉血小板糖蛋白b/a 整合素受體，是血栓性疾病治療上的突破（Tubeliverst，1999）。近年來(lái)許多關(guān)于抗GPb/a單抗C7E3的研究表明，C7E3能對(duì)90%以上的受體產(chǎn)生阻斷效應(yīng)，減少了35%高危的經(jīng)皮腔冠脈介入治療（PTCA）后缺血性并發(fā)癥及27% 6個(gè)月內(nèi)的臨床再狹窄的發(fā)生，并證明C7E3能預(yù)防動(dòng)脈但不能預(yù)防靜脈的血栓再形成。 第二

13、十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（5）解毒（Detoxicating）對(duì)藥物或動(dòng)物毒素中毒患者，免疫治療是應(yīng)用抗該藥物或毒素特異性抗體或其片段?？贵w與毒素形成復(fù)合物，改變了毒素的藥物動(dòng)力學(xué)，使毒素與受體解離，從其結(jié)合部位呈梯度流出，進(jìn)入血循環(huán)中。這種方法對(duì)強(qiáng)心苷中毒有明確療效?；蚬こ炭贵w對(duì)百草枯及蛇毒中毒也有一定作用。 第二十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（6）構(gòu)建抗獨(dú)特型抗體疫苗（Constuction of anti-idiotype vaccine）抗獨(dú)特型抗體在結(jié)構(gòu)和功能上均能模擬抗原（內(nèi)影像作用）而發(fā)揮效應(yīng)。據(jù)此構(gòu)建的獨(dú)特型疫苗模擬腫瘤相關(guān)蛋白抗原，

14、能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 第二十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（7）在自身免疫性疾病及變態(tài)反應(yīng)性疾病中的應(yīng)用自身免疫病多與單或寡克隆抗體的異常增多有關(guān)。利用基因工程技術(shù)制備針對(duì)這些異常抗體獨(dú)特型的抗抗體或與自身抗體結(jié)合并抑制其作用；或制備能模擬抗原的內(nèi)影像抗體用于中和體內(nèi)的自身抗體。針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制，治療方法趨于多樣化。第二十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 許多變態(tài)反應(yīng)與IgE有關(guān)。Fc片段可與變應(yīng)原特異性IgE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合嗜堿性粒細(xì)胞，封閉變應(yīng)原介導(dǎo)的組胺釋放。還可生產(chǎn)出與患者IgE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合變應(yīng)原的Fab樣分子。 第二十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

15、第二節(jié) 抗體的分類、結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn)（Class、structure and function of Ab）一、抗體的分類（Class） 抗體分為單克隆抗體、多克隆抗體及基因工程抗體三類。 第二十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）多克隆抗體(Polyclone Ab）傳統(tǒng)的抗體制備方法是將一種天然抗原經(jīng)各種途徑免疫動(dòng)物，由于抗原物質(zhì)具有多種抗原決定簇，可刺激機(jī)體產(chǎn)生多種抗體形成細(xì)胞克隆，合成和分泌抗各種決定簇的抗體分泌到血清或體液中，在其血清中是含多種抗體的混合物，稱為多克隆抗體，是第一代抗體。精制破傷風(fēng)抗毒素就是一例。 第二十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二

16、）單克隆抗體（Monoclone Ab）識(shí)別一種抗原決定簇的細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的均一性抗體，稱之為單克隆抗體。其特異性高、親和力強(qiáng)、效價(jià)高、血清交叉反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在基礎(chǔ)研究、臨床診斷及治療、免疫預(yù)防等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。近年來(lái)用單抗與核素、各種毒素或藥物偶聯(lián)或基因重組制備成導(dǎo)向藥物，用于腫瘤的治療成為研究的重點(diǎn)。 第二十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在治療中應(yīng)用的單抗，分兩種形式：一種是全抗，另一種是其酶解片段，由于治療用的單抗均非人源的，所以去除Fc段的酶解片段可以降低抗原性，減少人抗鼠反應(yīng)，主要用于導(dǎo)向治療。 第二十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、木瓜蛋白

17、酶的水解片段（1）裂解部位：IgG鉸鏈區(qū)H鏈鏈間二硫鍵近N端側(cè)切斷。（2）裂解片段： 兩個(gè)Fab段（抗原結(jié)合段） 一個(gè)Fc段（可結(jié)晶段） 第三十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、蛋白酶的水解片段（1）裂解部位：鉸鏈區(qū)H鏈鏈間二硫鍵近C端切（2）裂解片段： F（ab）/2包括一對(duì)完整的L鏈和由鏈間二硫鍵相連一對(duì)略大于Fab中Fd的H鏈，稱為Fd/ 含235個(gè)氨基酸殘基；F（ab）/2具有雙價(jià)抗體活性。 Fc可繼續(xù)被胃蛋白酶消化成更小的片段，失去其生物學(xué)活性。 第三十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用單克隆抗體全抗或

18、酶解片段在動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了較為良好的結(jié)果，一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下： 131I-CMU72在人胃癌細(xì)胞系MGC80-3裸鼠移植模型的導(dǎo)向治療中顯示有明顯的抑制作用，且清除率低，顯像時(shí)間長(zhǎng)，提示在胃癌臨床導(dǎo)向研究上將有光輝的應(yīng)用前景。131I標(biāo)記抗人扁豆凝聚素結(jié)合型甲胎蛋白異質(zhì)性抗體（AFP-R-LCA-McAb）后，在裸鼠實(shí)驗(yàn)性肝癌模型中獲得良好的治療效果，85%的腫瘤生長(zhǎng)明顯抑制，表明AFP-R-LCA-McAb對(duì)人肝癌細(xì)胞有較高的特異性和親和力，有希望成為肝癌放免治療的理想載體。 第三十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體（SALM）治療惡性淋巴瘤臨

19、床試驗(yàn)顯示對(duì)非何杰金氏淋巴瘤療效顯著，可能與抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有關(guān)，另外可能由于SALM對(duì)此類淋巴瘤有特異性療效。 抗綠膿桿菌單抗進(jìn)行保護(hù)小鼠抗綠膿桿菌感染實(shí)驗(yàn)中作外敷治療，證明可顯著增強(qiáng)人體中性粒細(xì)胞對(duì)綠膿桿菌的吞噬，應(yīng)用于燒傷創(chuàng)面抗綠膿桿菌感染獲得滿意效果，且未見過(guò)敏反應(yīng)。 第三十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗人腦膠質(zhì)瘤單抗S2-39與阿霉素結(jié)合、胃癌單抗3H11與絲裂霉素交聯(lián)及抗人胰腺癌YPC3單抗介導(dǎo)的LAK細(xì)胞體外、體內(nèi)的試驗(yàn)也均顯示較好的結(jié)果。單克隆抗體具有許多優(yōu)點(diǎn)，但其本身也存在一些問(wèn)題。 第三十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）單

20、克隆抗體的免疫原性 由于人/人雜交瘤技術(shù)還存在很難克服的障礙，目前絕大多數(shù)單克隆抗體為鼠源性，因此對(duì)人體仍有較強(qiáng)的免疫原性，使用后可產(chǎn)生人抗鼠抗體，從而干擾了單克隆抗體在體內(nèi)的合理分布，重復(fù)使用會(huì)降低抗體療效或發(fā)生超敏反應(yīng)。第三十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）半衰期短 雜交瘤制備的單克隆抗體半衰期一般較短，不利于其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。（3）靶吸收差 單克隆為完整的抗體分子，相對(duì)分子質(zhì)量很大，很難通過(guò)血管進(jìn)入細(xì)胞間隙，因此在靶部位（特別是腫瘤），單克隆抗體的攝取量非常低，大大降低了治療效果。酶解片段較全抗在這方面有所改善。（4）生產(chǎn)復(fù)雜，價(jià)格昂貴 第三十七張，PPT共一百零八頁(yè)

21、，創(chuàng)作于2022年6月（三）基因工程抗體（Gene Engineering Ab）目前絕大多數(shù)單克隆抗體是鼠源的，臨床重復(fù)給藥時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生抗鼠抗體，使臨床療效減弱或消失。因此，臨床應(yīng)用理想的單克隆抗體應(yīng)是人源的，但人人雜交瘤技術(shù)目前未突破，即使研制成功，也還存在人人雜交瘤體外傳代不穩(wěn)定，抗體親和力低及產(chǎn)量不高等問(wèn)題。較好的解決辦法是研制基因工程抗體，以代替鼠源單克隆抗體。第三十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因工程抗體興起于20世紀(jì)80年代早期。這一技術(shù)是將對(duì)抗體基因結(jié)構(gòu)與功能的了解與DNA重組技術(shù)相結(jié)合，根據(jù)研究者的意圖在基因水平對(duì)抗體分子進(jìn)行切割、拼接或修飾，甚至人工全合成后

22、導(dǎo)入受體細(xì)胞表達(dá)，產(chǎn)生新型抗體，也稱第三代抗體。本章將分四個(gè)部分：鼠單克隆抗體的人源化、小分子抗體、特殊類型的基因工程抗體、人源性抗體，對(duì)基因工作抗體的原理、制備及近年的進(jìn)展加以詳細(xì)介紹。 第三十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、鼠單克隆抗體的人源化（Humanization of Mouse McAb）鼠單克隆抗體的人源化，就是為克服鼠源McAb的免疫原性而將其進(jìn)行改造，使之和人體內(nèi)的抗體分子具有極其相似的輪廓，從而逃避人免疫系統(tǒng)的識(shí)別，避免誘導(dǎo)人抗鼠免疫反應(yīng)。因而抗體的人源化有兩個(gè)基本的原則：保持或提高抗體的親和力和特異性；大大降低或消除抗體的免疫原性。第四十張，PPT共一

23、百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一代人源化抗體是將鼠McAb的可變區(qū)和人抗體的恒定區(qū)組成嵌合抗體（Billeta 1993）。其獨(dú)特的抗原親和力保持得很好，但因?yàn)橛惺髥慰箍勺儏^(qū)的存在，仍有強(qiáng)烈的HAMA反應(yīng)。（人抗鼠抗體反應(yīng)）第四十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 進(jìn)一步將鼠McAb可變區(qū)中相對(duì)保守的FR按成人的FR框架區(qū)（frame-work region），僅僅保留抗原結(jié)合部位CDR（即CDR移植互補(bǔ)決定區(qū)），這才是真正意義上的抗體人源化，該種抗體又稱為CDR移植抗體或改型抗體。 第四十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）人-鼠嵌合抗體（Human-mouse

24、 Chimeric Ab）由于人抗鼠免疫反應(yīng)（HAMA）90%是針對(duì)C區(qū)的，因此設(shè)計(jì)用人C區(qū)替代鼠C（constant）區(qū)，則可能使鼠源性單克隆抗體的免疫原性明顯減弱。嵌合抗體的基本原理就是從分泌某種鼠單克隆抗體的雜交瘤細(xì)胞基因組中分離并鑒定出重排的功能性鼠IgV區(qū)基因，經(jīng)基因重組與人IgC 區(qū)基因按一定方式相拼接，克隆到表達(dá)載體中構(gòu)建鼠/人嵌合的輕重鏈基因表達(dá)載體，并轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞表達(dá)來(lái)制備特異性嵌合抗體。 第四十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月通過(guò)構(gòu)建嵌合抗體，用人C區(qū)取代鼠C區(qū)，可以較好解決鼠源性單克隆抗體誘發(fā)HAMA等不良反應(yīng)，延長(zhǎng)單克隆抗體的半衰期，改善單克隆抗體的

25、藥物動(dòng)力學(xué)。嵌合抗體已經(jīng)用于抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫等疾病的治療，并已顯示出良好的治療效果。嵌合抗體誘發(fā)HAMA率仍較高，在導(dǎo)向診斷、導(dǎo)向治療等方面的應(yīng)用將會(huì)受到限制。第四十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月嵌合抗體已經(jīng)用于治療黑色素轉(zhuǎn)移瘤，該抗體含有人IgG1鏈C區(qū)與鼠V區(qū)14.18，可特異識(shí)別神經(jīng)母細(xì)胞瘤及黑色素瘤表面的GD2糖脂。大部分患者癥狀得到完全或部分緩解，也出現(xiàn)了一些副作用，如關(guān)節(jié)痛、瘙癢、短時(shí)瞳孔反應(yīng)消失等。一些嵌合抗體分別用于胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、急性白血病等的治療，證明嵌合抗體有較好的抗腫瘤活性。 第四十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于202

26、2年6月（2）改型抗體（Human ization Antibody人源化Ab）又稱人源化抗體，盡管絕大多數(shù)HAMA反應(yīng)是針對(duì)C區(qū)的，但有些單克隆抗體如OKT3用于人體時(shí)，其HAMA反應(yīng)則主要是針對(duì)V區(qū)的，如果再把嵌合抗體的鼠FR區(qū)替換成人FR區(qū)，則可能減少單克隆抗體的免疫原性。研究指出，抗體與抗原結(jié)合的特異性和親和力主要取決于其V區(qū)的6個(gè)互補(bǔ)CDR區(qū)（互補(bǔ)Ag決定區(qū)）。 第四十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 如果把人單克隆抗體的CDR區(qū)置換成鼠單克隆抗體CDR區(qū)，這樣的重組抗體的人源化可達(dá)97%，在保留鼠源單克隆抗體特異性與親和力的同時(shí)，又可大大降低單克隆抗體的免疫原性，發(fā)揮

27、更佳療效。但是，由于人源化抗體的構(gòu)建需要替換CDR區(qū)，而且還得預(yù)先得到抗體基因序列，技術(shù)相當(dāng)復(fù)雜。第四十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤治療:人源化抗CDw52抗體用于治療兩例非何杰金氏淋巴瘤，43d后仍未發(fā)生HAHA反應(yīng)，血液及骨髓中的淋巴瘤細(xì)胞全部消失，脾腫大消退，且不抑制骨髓的正常增殖，在治療白血病的臨床試驗(yàn)中表明，抗體無(wú)明顯的毒性及抗原性。第四十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎: 人源化抗體可用于RA的臨床治療，但具有輕度到中度的毒性，且只能短暫改善RA癥狀，說(shuō)明尚需進(jìn)一步的改進(jìn)。 第四十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗

28、移植反應(yīng):人源化抗體，包括IL-2T，抗CD3等抗體已經(jīng)用于抗移植反應(yīng)這方面的治療?？笽L-2R人源化抗體抗-Tac-H 用于食蟹猴異體心臟移植，表明抗-Tac-H是一種較理想的抗排斥反應(yīng)物，CD3抗體也同樣具有抗移植反應(yīng)的作用。第五十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒:人源化抗HSV gB及gD糖蛋白抗體的親和力，中和HSV以及細(xì)胞保護(hù)力等明顯高于其親本單克隆抗體，如人源化的抗RSV抗體RSHZ19。保護(hù)性明顯優(yōu)于人免疫血清球蛋白。 第五十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗TNF:人源化抗TNF-抗體Mab780具有部分中和TNF-能力，并能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗其親本單克

29、隆抗體或嵌合抗體對(duì)TNF-的結(jié)合?？惯^(guò)敏反應(yīng):人源化抗IgE MaE11抗體已經(jīng)顯示了這方面的能力。 第五十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、小分子抗體（Small Molecular Ab）完整的抗體分子，相對(duì)分子質(zhì)量較大，難以穿過(guò)血管壁，影響了靶部位對(duì)其的攝取。特別是腫瘤細(xì)胞，血供本來(lái)就不豐富，對(duì)抗體的攝取量就更少了。因此對(duì)抗體分子進(jìn)行改造，使之成為小分子抗體。小分子抗體可分為Fab抗體、單鏈抗體、單域抗體、超變區(qū)多肽等四種。 第五十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）Fab抗體 抗體的Fab段由重鏈V區(qū)（VH）及CH1功能區(qū)與輕鏈間以二硫鍵形式連接而成，主

30、要發(fā)揮抗體的抗原結(jié)合功能。Fab抗體是對(duì)Fab段進(jìn)行改造而獲得的基因工程抗體。即將抗體分子的重鏈VH區(qū)和CH1功能區(qū)的cDNA與輕鏈完整的cDNA連接在一起，克隆到適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)載體后，在大腸桿菌等宿主中表達(dá)出有特異性抗原結(jié)合能力的Fab抗體。Fab抗體大小只有完整IgG的1/3。下面介紹幾個(gè)已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的治療性Fab抗體。 第五十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗地高辛Fab抗體 : 具有明顯的抗地高辛中毒作用，可用于洋地黃中毒患者，可恢復(fù)房室傳導(dǎo)阻滯?？谷ビ裘鬎ab抗體: 在去郁敏（desipramine，DMI）心肌中毒的小鼠模型中應(yīng)用羊抗去郁敏Fab后，可明顯改善QRS間

31、隙時(shí)間及心率，而且大劑量的效果更佳。第五十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗血小板GPIIbII/IIIa受體Fab抗體： 用不同劑量的抗血小板GPIIbIIIa受體Fab m7E3抗體治療穩(wěn)定型心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)Fab抗體以依賴性方式抑制血小板凝聚。抗HSV Fab抗體： 抗HSV Fab19可特異識(shí)別多株不同的HSV-1及HSV-2.有100%的中和作用。第五十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）單鏈抗體（Single chain Ab）在重鏈V區(qū)cDNA3端（VH端）與輕鏈V區(qū)cDNA5端（VL端）之間，用一寡聚核苷酸接頭（linker，14-25個(gè)aa為宜）

32、連接成單鏈可變區(qū)基因片段，表達(dá)出一具有抗原結(jié)合能力的單鏈抗體多肽，其大小只為完整抗體的1/6。應(yīng)用現(xiàn)狀簡(jiǎn)介如下：第五十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月放射免疫療法 放射性免疫療法的原理與體內(nèi)成像相似，必須有足夠量的放射性標(biāo)ScFv（單鏈可變區(qū)片段）定位于靶部位，達(dá)到發(fā)揮放射性治療的水平。ScFv的快速清除使非結(jié)合的放射性標(biāo)記ScFv迅速排出，這也是ScFv有別與Fab片段的重要優(yōu)點(diǎn)之一。 第五十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月免疫毒素治療 ScFv免疫毒素的細(xì)胞毒作用有時(shí)比化學(xué)合成的免疫毒素高15100倍以上，其他效應(yīng)功能區(qū)可與ScFv-毒素融合，加強(qiáng)靶細(xì)胞的殺傷作

33、用。第五十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)藥物解毒作用 由于ScFv的清除率比Fab快，因此ScFv可能具有更強(qiáng)的解毒作用，如26-10ScFv可用于治療地高辛中毒。 ScFv作為小分子抗體，保留了親本單克隆抗體結(jié)合抗原的特異性，又使其抗原性大大降低，其藥物動(dòng)力學(xué)優(yōu)于Fab抗體或IgG等完整抗體。ScFv相對(duì)分子質(zhì)量很小，能有效進(jìn)入完整抗體無(wú)法到達(dá)的靶部位，如病毒的“峽谷”部位及腫瘤內(nèi)部ScFv。 第六十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月VHcDNA3端VLcDNA5端 +寡核苷酸 linker 重組DNA + 分子載體（vector） 限制酶連接酶體外重組DNA分

34、子 轉(zhuǎn)化E.coli表達(dá)ScAb 單鏈抗體的制備流程圖第六十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）單域抗體（Single domain Ab）抗體結(jié)合抗原主要由V區(qū)決定，只含有V區(qū)基因片段表達(dá)的小分子抗體，即只有VH 或VL 一個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，也能保持原單克隆抗體的特異性。這種小分子就稱為單域抗體（single domain antibody），其相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H為完整抗體分子的1/12，故也稱之為小抗體。 第六十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 單域抗體僅有一個(gè)結(jié)構(gòu)域，制備相當(dāng)簡(jiǎn)單，表達(dá)出有活性的抗體片段，因此也不失為一種有良好應(yīng)用前景的基因工程抗體。 第六十三張，P

35、PT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月與Fab、ScFv相比，單域抗體的相對(duì)分子質(zhì)量更小，更容易穿過(guò)靶組織，可以阻斷病毒表面的“峽谷”部位，加強(qiáng)對(duì)實(shí)體瘤的滲透，得到分辨率更高的成像圖譜。但由于VH單域抗體不含有VL片段，VH的疏水面暴露較大面積，致使其抗原親和力大幅度下降，非特異性吸附有所增加，因此將單域抗體作為一種治療性抗體應(yīng)用還有許多問(wèn)題要解決。 第六十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（4）超變區(qū)多肽（hypervariable region polypeptide）抗體結(jié)合抗原都要通過(guò)CDR來(lái)實(shí)現(xiàn)，因此CDR是抗體結(jié)合抗原的最小結(jié)構(gòu)單位。經(jīng)晶體結(jié)構(gòu)等分析，發(fā)現(xiàn)抗體分子中6個(gè)

36、CDR所起的作用是不同的。可以設(shè)計(jì)出那些在抗原識(shí)別及親和力方面有重要意義的CDR多肽，直接用于診斷或治療，可望獲得理想的結(jié)果。這種只含有一個(gè)CDR多肽的抗體，就稱之為超變區(qū)多肽（hypervariable region peptide）。 第六十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月超變區(qū)多肽的氨基酸序列與CDR區(qū)完全一致，大小只有16-30個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量很小，對(duì)組織細(xì)胞具有極強(qiáng)的穿透性，能達(dá)到其他抗體不能到達(dá)的部位。所制備的87、92、6McAb VH功能區(qū)的CDR2多肽，其特異性與親代抗體相似，能與某些細(xì)胞表面的呼腸孤病毒III型受體有效結(jié)合，使該受體表達(dá)下降，并抑制細(xì)胞內(nèi)

37、DNA的合成。 第六十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 超變區(qū)多肽可用同位素、熒光素標(biāo)記或與毒素、藥物等結(jié)合，用于疾病的診斷及治療，已經(jīng)用于臨床檢測(cè)腫瘤。 應(yīng)該看到，由于只含有一個(gè)CDR區(qū)，它的結(jié)合抗原能力是不完全及不穩(wěn)定的，其親和力及非特異性吸附都可能明顯增加，相對(duì)分子質(zhì)量極小，在體內(nèi)相當(dāng)不穩(wěn)定，可能還沒有完全發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)時(shí)已被清除。 第六十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 特殊類型的基因工程抗體根據(jù)構(gòu)建方式的不同主要分為三種： 雙特異性抗體； 免疫黏連素； 催化抗體。 第六十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）雙特異性抗體（Bispeci

38、fic Ab，BsAb）天然的抗體分子為雙價(jià)單特異性，如果對(duì)天然的抗體分子進(jìn)行改造，把其他的效應(yīng)物質(zhì)如毒素、酶、細(xì)胞因子、受體分子通過(guò)一定方法與兩種雜交抗體Fab片段或V區(qū)（VH與VL）連接起來(lái)，使之即可與靶細(xì)胞結(jié)合，又可介導(dǎo)其他一些效應(yīng)功能，從而最大限度地殺傷靶細(xì)胞。這種具有雙特異性的抗體分子就稱為雙特異性抗體或雙功能抗體。第六十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月BsAb（雙特異性抗體）是基因工程抗體研究的重點(diǎn)，已經(jīng)構(gòu)建了大量的BsAb，在基礎(chǔ)研究、臨床診斷、治療等方面發(fā)揮了重要的作用。 第七十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤介導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞。介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的

39、腫瘤免疫療法。除了介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合外，BsAb還可用于向腫瘤細(xì)胞輸送免疫毒素。BsAb還用于介導(dǎo)其他藥物的腫瘤殺傷作用。第七十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗血栓形成 通過(guò)化學(xué)交聯(lián)物制備完整抗纖維蛋白單克隆抗體與抗組織纖維蛋白酶原激活物抗體（抗tPA）BsAb。在體內(nèi)、外均能有效地介導(dǎo)纖維蛋白酶原激活物與纖維血栓的結(jié)合，通過(guò)特異聚集tPA于血凝塊處，在明顯減少tPA量的情況下誘發(fā)了其強(qiáng)有力的治療效應(yīng)，可以對(duì)抗血栓形成，同時(shí)也避免纖維蛋白原的溶解及出血的副作用?？垢腥咀饔?BsAb一樣適用于介導(dǎo)病原體的代謝。 第七十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月BsA

40、b構(gòu)建法：化學(xué)交聯(lián)法：SPDP（琥珀酰胺吡啶二硫酚丙酸）隨機(jī)交聯(lián)2個(gè)Ig分子表面上的巰基構(gòu)建出雙功能Ab。生物學(xué)法（雜種雜交瘤法）：分泌McAb的雜交瘤C分泌另一種Ab的脾C融合 雜種-雜交瘤C分泌雜種Ab2種親代Ab第七十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月gene工程法：構(gòu)建出的小分子雙特異性Ab（SCFV）2（雙功能Ab）將不同Ab的VH和VL區(qū)的gene用接頭（Linker）連接，生成原Ab的分子內(nèi)配對(duì)（不能形成鏈內(nèi)的分子配對(duì)）Bs Ab（SCFV）2。第七十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）免疫粘連素（Immunoadhesin） 人細(xì)胞受體或粘附分子等基

41、因通過(guò)一定的方式與抗體的恒定區(qū)gene（主要是Fc段）的N端連接起來(lái)，在真核細(xì)胞中表達(dá)出正確折疊的融合抗體樣蛋白質(zhì)分子，這種分子可同時(shí)發(fā)揮抗體的效應(yīng)功能及其他效應(yīng)功能。與雙特異性抗體不同的是，免疫粘連素由于不含有抗體的Fab段，但可發(fā)揮抗體的特異性效應(yīng)功能，還含有細(xì)胞受體的結(jié)合位點(diǎn)，可特異性與受體陽(yáng)性細(xì)胞高親和結(jié)合，發(fā)揮新的效應(yīng)功能。 第七十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)點(diǎn)：親和力強(qiáng)；半衰期長(zhǎng)；大大隆低了其工作濃度；減少非特異副作用及HAMA發(fā)生率，應(yīng)用上比親本單克隆抗體更為安全可靠。 第七十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）催化抗體（Catalytic A

42、b or Ab Enzyme）抗體能與抗原特異結(jié)合，酶也能與其底物特異結(jié)合，但這兩種結(jié)合過(guò)程本質(zhì)不同。天然的抗體不具有酶結(jié)合活性，而酶則無(wú)抗原結(jié)合能力。如果能人工設(shè)計(jì)一類新型蛋白質(zhì)，使之同時(shí)具有抗原結(jié)合的專一性及催化底物的特異性，這種高效的抗體催化劑將可能應(yīng)用于化學(xué)、生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，為生物催化提供新的理論基礎(chǔ). 第七十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)免疫學(xué)及生物化學(xué)的基本原理，利用基因工程技術(shù)，目前已經(jīng)成功制備了這類催化抗體或抗體酶?？贵w酶的高效催化特性及位點(diǎn)特異性蛋白裂解酶活性為臨床疾病治療提供了新的途徑，并非常有可能成為腫瘤導(dǎo)向治療的新方法。第七十八張，PPT共一

43、百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因工程催化抗體的構(gòu)建是通過(guò)在輕鏈V區(qū)中插入能與金屬離子結(jié)合的氨基酸序列，再與重鏈V區(qū)重組，這種重組抗體的重鏈V區(qū)可識(shí)別抗原并選擇性結(jié)合底物，輕鏈則可通過(guò)促進(jìn)底物反應(yīng)過(guò)渡態(tài)的形成而發(fā)揮催化作用。 第七十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.人源性抗體由于鼠源性抗體治療應(yīng)用中存在著程度不一的人抗鼠的Ab的HAMA反應(yīng)，由于人-人雜交瘤的不穩(wěn)定等缺點(diǎn)使得通過(guò)傳統(tǒng)雜交瘤技術(shù)分離高親和力的穩(wěn)定人抗體克隆變得十分困難。近年來(lái)，創(chuàng)建了噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)和基因敲除、置換技術(shù)，并利用這兩種技術(shù)成功地制備了完全人源化的抗體片段及全抗。 第八十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于

44、2022年6月（1）噬菌體抗體庫(kù)（phage Ab Library） 利用基因工程的方法可將全套人抗體重鏈和輕鏈V區(qū)基因克隆出來(lái)，并在噬菌體表面表達(dá)、分泌，經(jīng)篩選后獲得特異性抗體，這種技術(shù)稱為噬菌體抗體庫(kù)（phage antibody library），所構(gòu)建的抗體庫(kù)稱為全套抗體庫(kù)（repertoire antibody）或組合抗體庫(kù)（combinatorial antibody library）。 第八十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基本原理 該技術(shù)以噬菌體為載體，將抗體基因（Fab或ScFv基因等）與噬菌體編碼的外殼蛋白（CP）或（CP）相連，在噬菌體表面以抗體-外殼蛋白融

45、合蛋白的形式表達(dá)。經(jīng)輔助病毒感染后，借助CP的信號(hào)肽穿膜作用，進(jìn)入宿主細(xì)胞的外周基質(zhì)，在正確折疊后被包裝于噬菌體尾部，隨后攜帶有表達(dá)載體的宿主菌就會(huì)釋放出帶有抗體片段噬菌體顆粒。可以特異識(shí)別抗原，又能感染宿主進(jìn)行再擴(kuò)增，因此可以采用類似于親和層折原理從噬菌體抗體庫(kù)中篩選出特異性抗體。 第八十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1990年Mullinax等首次從受破傷風(fēng)毒素免疫的供者外周血B細(xì)胞中組建了人抗體庫(kù)，容量達(dá)107，篩選出10株抗TT單抗。這是首例用抗體庫(kù)技術(shù)獲得的全人源化抗體，開創(chuàng)了單抗制備的新紀(jì)元。 第八十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)與

46、傳統(tǒng)的雜交瘤技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)越性：簡(jiǎn)便易行，節(jié)省時(shí)間；篩選的容量大，用雜交瘤技術(shù)只能在數(shù)月內(nèi)篩選數(shù)千個(gè)克隆，而噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)則可以數(shù)周內(nèi)篩選出106-108個(gè)克??；抗體庫(kù)技術(shù)直接得到抗體基因，避免了雜交瘤細(xì)胞克隆不穩(wěn)定的缺點(diǎn)；抗體庫(kù)抗體可用原核細(xì)胞表達(dá)，無(wú)需組織培養(yǎng)，可大大降低單克隆抗體生產(chǎn)的成本。噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)在不久在將來(lái)將有可能取代雜交瘤技術(shù)。第八十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）Xenomouse（異源性或異基因鼠）產(chǎn)生的人源性抗體 噬菌體抗體庫(kù)制備的抗體通常為Fab片段或ScFv抗體，由于沒有Fc段，親和力受到極大影響，人們?cè)噲D通過(guò)基因工程的手段來(lái)制備人源性

47、抗體全抗。第八十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1997年Abgenix公司在這方面取得了重大突破，研制成功了Xenomouse，利用這種小鼠可制備高親和力的人源性抗體全抗。原理就是：將小鼠的全套抗體基因去除，同時(shí)將人的大部分輕鏈、重鏈基因插入到小鼠的染色體當(dāng)中，這樣用抗原刺激小鼠時(shí)就可以發(fā)生人抗體基因的重排，從而產(chǎn)生人源性抗體。第八十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 第三節(jié) 單克隆抗體（McAb） 1986年許多研究人員和公司花費(fèi)了巨大的人力、物力和財(cái)力進(jìn)行了治療性抗體的研制和開發(fā)，使治療性抗體的發(fā)展達(dá)到高潮。如今單克隆抗體再次成為生物技術(shù)研發(fā)的熱點(diǎn)課題。記錄在

48、案的Mabs（雙特異鼠Ab）至少有69種。第八十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月大部分的Mabs是為治療癌癥而設(shè)計(jì)的，這些精心研制的抗體可識(shí)別出癌癥細(xì)胞所顯示的抗原；另一部分的Mabs是為了治療多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他一些疾病而設(shè)計(jì)的。另外，甚至完全人源化的Mabs也正在開發(fā)之中。 第八十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月稱為17-1A的Mab已在德國(guó)獲準(zhǔn)上市，這是第一種用以治療癌癥的Mab。最早獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的治療性單抗是抗CD3單抗和Cpb/a單抗。第八十九張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月我國(guó)自20世紀(jì)80年代開始進(jìn)行治療性抗體的研究和

49、開發(fā)，經(jīng)過(guò)10多年的努力，特別是近5年來(lái)，治療性抗體有了重大的進(jìn)展，到目前為止已有幾種治療性單抗獲得國(guó)家批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。馬文煜教授及其課題組經(jīng)過(guò)9年艱辛探索，在國(guó)內(nèi)外首次將流行性乙型腦炎單克隆抗體用于臨床治療，并成功地建立了猴體乙腦模型及治療實(shí)驗(yàn)，作為國(guó)家I類新藥已通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生部新藥審評(píng)，進(jìn)入了期臨床試驗(yàn)。第九十張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞工程中心陳志南主任開發(fā)的肝癌單克隆抗體導(dǎo)向治療劑131I標(biāo)記的Hab18及131I標(biāo)記的酶解片段F（ab）2作為國(guó)家I類新藥均獲得國(guó)家批準(zhǔn)，進(jìn)入了期臨床試驗(yàn)。 第九十一張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月現(xiàn)將美國(guó)正在開發(fā)的治療性

50、抗體列表如下：名稱 屬性 研制單位 用途開發(fā)現(xiàn)狀2B1雙特異鼠MabNational Cancer Institute 乳腺癌/期4197X-RA免疫毒素Houston Biotech預(yù)防繼發(fā)性白內(nèi)障期第九十二張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月AD-439MAb中和抗體抗HIV-gp130蛋白的V3環(huán)Tanox BiosystemsHIV感染，愛滋病期AD-439和AD-519組合全抗Tanox BiosystemsHIV感染，愛滋病期AD-519Mab中和抗體抗HIV-gp210蛋白的C4區(qū)Tanox BiosystemsHIV感染，愛滋病期第九十三張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2

51、022年6月AL-901抗人IgETanox Biosystems過(guò)敏性疾病，包括對(duì)過(guò)敏性鼻炎和哮喘期ALG-991嵌合MabAllergene 有毒常春藤臨床試驗(yàn)Herceptin抗-HER-2人源化MabGenetech乳腺癌上市第九十四張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗IgE人源化MabGenetech哮喘期Avicidin Mab結(jié)合物NeoRx各種實(shí)體瘤期BiostentNeoRx消除血管成形術(shù)后血管痙攣 期RB96阿霉素結(jié)合物Bristol-Myers Squibb癌癥期BTI-322MabMedImmune，BioTransplant急性腎排斥，移植物抗宿主病/期第九

52、十五張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月C225抗EGFR嵌合MabImClone System表皮生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性癌癥期Centara嵌合抗CD4抗體Centocor風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，T細(xì)胞淋巴瘤期Cen TNF 嵌合抗CD4抗體Centocor風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸道疾病期CMA-676Wyeth-Ayerst Lab復(fù)發(fā)的急性髓性白血病期CMB-401Wyeth-Ayerst Lab卵巢癌期第九十六張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Corsevin M 12D10-FabFab抗體Centocor，CorvasPTCA的溶血栓并發(fā)癥，分散血管內(nèi)凝血期E5MabPizer，XOMA革蘭氏陰性膿毒癥期Enlimomab抗ICAM-1 MabBochringer Ingelhein中風(fēng)熱損傷/期期Hu23F2G 重組人源化單抗ICOS 出血性休克多發(fā)性硬化期期第九十七張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月人抗乙肝抗體工程的全-B抗體Protein Design Labs因慢性乙肝炎感染引起的晚期腎病的肝移植患者和慢性活動(dòng)期乙型肝炎患者 /期IDEC-Y2B8IDEC制藥公司 非何杰金氏B-細(xì)胞淋巴瘤期IDEC-InB8IDEC制藥公司非何杰金氏B-細(xì)胞淋巴瘤期第九十八張，PPT共一百零八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月IDEC-Y2B8IDEC制藥公司非何杰