注射劑質(zhì)量控制與研究課件

1、注射劑質(zhì)量控制與研究中國(guó)藥科大學(xué) 周建平 注射劑基本分類(lèi)基本分類(lèi)：注射液、注射用無(wú)菌粉末和濃溶液其它分類(lèi)：按劑型：溶液、乳狀液、混懸液、粉針按容量：小針、中針（2050ml）、輸液按藥物來(lái)源：化學(xué)藥、中藥、生物技術(shù)藥按給藥途徑： im、iv、皮下、皮內(nèi)、 脊髓腔注射等注射劑的安全性注射劑為直接注射進(jìn)入體內(nèi)的劑型，其安全性至關(guān)重要（0.01%與100%；搶救困難、人命關(guān)天等）原料輔料風(fēng)險(xiǎn)？原輔料規(guī)格，增溶、抑菌、穩(wěn)定劑等輔料用量（注射級(jí)缺乏，齊二藥事件）生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？生產(chǎn)過(guò)程GMP、SOP，無(wú)菌、熱原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）臨床使用風(fēng)險(xiǎn)？臨床給藥中的濫用、不當(dāng)配伍、超大劑量、使

2、用方法等（imiv； iv鞘內(nèi)） 注射劑質(zhì)量事件回顧20世紀(jì)70年代，美國(guó)的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導(dǎo)至敗血癥的出現(xiàn)。有統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明, 美國(guó)1976年前10 年內(nèi)因質(zhì)量問(wèn)題從市場(chǎng)撤回輸液產(chǎn)品的事件超過(guò)600 起, 410 個(gè)人受到傷害, 54 人死亡。1972年，英國(guó)德旺波特醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經(jīng)消毒后有部分藥液未達(dá)到無(wú)菌以致造成病人使用后6人因敗血癥死亡。專(zhuān)家進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果認(rèn)為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團(tuán)所堵塞，結(jié)果導(dǎo)致在滅菌時(shí)消毒柜內(nèi)的空氣無(wú)法順利排出，局部空間達(dá)不到預(yù)定滅菌溫度。加上溫度計(jì)損壞，而且抽樣和檢測(cè)方面也存在失誤。注射劑的質(zhì)量控制處

3、方設(shè)計(jì) 1 生產(chǎn)過(guò)程 2臨床應(yīng)用 3一、處方設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問(wèn)題 立項(xiàng)依據(jù)注射給藥的必要性和合理性：藥物理化和生物學(xué)性質(zhì)，臨床需求（急救、休克等），用藥依從性（不易口服給藥等）劑型選擇的合理性：水針、粉針、輸液（無(wú)菌、熱原保證，雜質(zhì)控制，生產(chǎn)可行，使用方便等）基本原則：口服藥物可滿(mǎn)足臨床需求，一般不宜用注射制劑；肌肉注射能滿(mǎn)足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥 原料藥特性研究處方設(shè)計(jì)前應(yīng)詳細(xì)調(diào)研分析原料藥的理化特性參數(shù)（如外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等）固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等外界因素的穩(wěn)定性及其雜質(zhì)變化（熱壓、高溫滅菌）生物學(xué)特性（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、

4、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等），為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù) 原料藥質(zhì)量控制應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求，重點(diǎn)關(guān)注 ：制備技術(shù)、來(lái)源的一致性雜質(zhì)種類(lèi)、限度及其安全性含量和雜質(zhì)測(cè)定方法的合理性分裝原料的無(wú)菌及細(xì)菌內(nèi)毒素限度 輔料選用基本原則（1）必需是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）（2）應(yīng)采用符合注射規(guī)格的輔料（3）所用輔料的種類(lèi)及用量應(yīng)盡可能少（4）盡可能采用注射劑常用輔料（吐溫80等） 非注射用輔料應(yīng)嚴(yán)格控制 輔料選用依據(jù)調(diào)研分析擬用輔料理化性質(zhì)與合理用量范圍調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔

5、料超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持（需安全性評(píng)價(jià)） 輔料質(zhì)量控制已批準(zhǔn)上市注射用輔料，應(yīng)關(guān)注：（1）輔料來(lái)源、質(zhì)量控制的詳細(xì)資料（2）生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等（3）購(gòu)買(mǎi)發(fā)票、供貨協(xié)議（4）輔料批準(zhǔn)文號(hào)，或進(jìn)口輔料注冊(cè)證（5）不得隨意變更（需補(bǔ)充申請(qǐng)） 輔料質(zhì)量控制未批準(zhǔn)供注射用的輔料：（1）在國(guó)外上市注射劑中已使用的進(jìn)口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告（2）有注射使用依據(jù)，尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告（3）必要時(shí)應(yīng)關(guān)注其相關(guān)安全性試驗(yàn)資料 處方篩選和優(yōu)化在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)確定的影

6、響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化，對(duì)關(guān)鍵輔料的種類(lèi)和用量進(jìn)行最佳選擇?？疾煸u(píng)價(jià)指標(biāo)除應(yīng)包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 穩(wěn)定性和配伍性穩(wěn)定性評(píng)價(jià)主要通過(guò)影響因素試驗(yàn)進(jìn)行若給藥時(shí)需使用附帶專(zhuān)用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需通過(guò)加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察來(lái)確定增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用。靜脈注射

7、iv：1、急性超敏反應(yīng)( Acute Hypersensitivity Reaction)可能水解釋出油酸組胺釋放急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率5%40%） 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)預(yù)服抗組胺藥、甾體激素類(lèi)藥可緩解。 Tween80不同動(dòng)物對(duì)吐溫的敏感性差異很大 Beagle 犬敏感性最強(qiáng)，（劑量降低至0.02 %吐溫80 ,以4 ml/kg 體積給予時(shí),動(dòng)物仍然會(huì)出現(xiàn)很明顯的過(guò)敏反應(yīng)癥狀）豚鼠敏感性次之，2 %吐溫80 給豚鼠1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5 %吐溫80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥

8、狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80 最高達(dá)1 %:10 ml/kg 未見(jiàn)明顯過(guò)敏反應(yīng)癥狀;恒河猴靜脈按1 ml/kg 體積給予5 %的吐溫80 也未見(jiàn)明顯異常臨床反應(yīng)癥狀;其他需探討的問(wèn)題： 2、外周神經(jīng)毒性(Perp heral Neurotoxicity)可能聚乙烯類(lèi)雜質(zhì)可能會(huì)造成囊狀細(xì)胞的退化外周神經(jīng)毒性 3、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過(guò)氧化物的產(chǎn)生干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)（多西他賽等）4、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)5、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng)高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！非離子型表面活性劑，常作為難溶性藥物增溶劑靜脈給藥，有注射規(guī)格（紫杉醇注射液溶劑，50%濃度）iv潛在風(fēng)險(xiǎn)：1、可產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)

9、敏反應(yīng)。（抗膽固醇抗體與CrEL膠團(tuán)表面的大量羥基結(jié)合，激活補(bǔ)體C3，可引起肥大細(xì)胞釋放組胺，產(chǎn)生型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難、皮膚潮紅、皮疹、胸痛、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、蕁麻疹）2、神經(jīng)傳導(dǎo)延遲感覺(jué)、神經(jīng)病變3、可溶出塑料輸液器中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯輸液裝置是預(yù)防CrEL過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的另一措施。其過(guò)敏反應(yīng)具有劑量依賴(lài)性，血中2ug/ml即可發(fā)生，減慢輸注速率或適當(dāng)稀釋后輸注是減少過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的一個(gè)有效措施。 Cremophor產(chǎn)品案例美國(guó)Bristol-Myers-Squib醫(yī)藥公司生產(chǎn)的紫杉醇（Taxol），1992年獲得FDA批準(zhǔn)，1994年在

10、中國(guó)上市，以Cremophor 51%和乙醇49%為溶劑。不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、中毒性腎損害、神經(jīng)毒性、心臟血管毒性等。為避免嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，在臨床上，紫杉醇注射給藥前常預(yù)先注射皮質(zhì)醇類(lèi)(如地塞米松)，苯海拉明和H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)。但這些針劑的使用仍不能有效徹底防止所有患者的不良反應(yīng)，仍會(huì)導(dǎo)致部分患者注射紫杉醇后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。 丙二醇（PG）常用作溶劑、潛溶劑、潤(rùn)濕劑、保濕劑、防腐劑濃度可到60%（小針），對(duì)于人體丙二醇注入量的安全范圍尚無(wú)明確規(guī)定 。在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等動(dòng)物種屬中進(jìn)行了多種給藥途徑的單次給藥毒性試驗(yàn)。大多數(shù)LD50值超過(guò)了5 g/kg的限度劑量，提

11、示丙二醇急性毒性的相對(duì)安全。致敏性、皮膚刺激性較小，但可致輕度的、可逆的眼刺激性。丙二醇溶液可引起家兔及人紅細(xì)胞全溶血，而某些鹽可抑制丙二醇的溶血作用。 HP-CD對(duì)多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，有口服規(guī)格，無(wú)注射規(guī)格。潛在風(fēng)險(xiǎn)：有一定的腎毒性，也有其致癌性的文獻(xiàn)報(bào)道，需更全面評(píng)價(jià)其毒副作用，不宜作為一種常規(guī)的輔料廣泛應(yīng)用于注射劑中。國(guó)外僅有少數(shù)幾個(gè)特殊適應(yīng)癥的制劑（如治療重癥感染、腫瘤）上市使用時(shí)需慎重，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行繼續(xù)深入研究，進(jìn)一步暴露其可能存在的毒副作用。 EDTA作為金屬離子絡(luò)合劑，可以絡(luò)合注射液中的金屬離子（原輔料、生產(chǎn)管道、包裝容器中帶入）注射進(jìn)入人體內(nèi)可以螯合體內(nèi)的鈣離子，造

12、成人體內(nèi)血鈣濃度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的絡(luò)合劑依地酸鈣鈉。非必需輔料苯甲醇引起臀肌攣縮癥2%苯甲醇溶液常用作青霉素鉀鹽的溶劑減輕肌注時(shí)的疼痛。嬰幼兒臀肌注射肌組織刺激和化學(xué)損傷嚴(yán)重臀肌攣縮癥不可逆轉(zhuǎn)。偏遠(yuǎn)山區(qū)兒童發(fā)病率較高，由于注射含苯甲醇溶液的藥物刺激等導(dǎo)致無(wú)菌性肌纖維壞死，發(fā)展為肌肉纖維化及瘢痕攣縮。目前，青霉素鉀鹽已改用0.25%利多卡因溶解以減輕局部疼痛。臨床用藥須知收載品種中，僅鹽酸大觀霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作稀釋劑，由于其可引起致命性喘息綜合征，也不宜用于嬰兒 亞硫酸鹽亞硫酸鹽常用作酸性藥液的抗氧劑，常用濃度為0.01%1.0%，無(wú)注射規(guī)

13、格FDA估計(jì)，約有5%的哮喘患者對(duì)亞硫酸鹽敏感，產(chǎn)生類(lèi)似哮喘的過(guò)敏癥狀，而無(wú)呼吸道疾病的人發(fā)生率相對(duì)較低。與口服不同的是，靜脈給藥的亞硫酸鹽過(guò)敏反應(yīng)發(fā)病快、病情嚴(yán)重。前者在腸道吸收，經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，被肝內(nèi)亞硫酸氧化酶氧化成無(wú)毒的硫酸鹽后由尿液排出體外；后者繞過(guò)肝臟解毒環(huán)節(jié)直接進(jìn)入血液循環(huán)，毒性更強(qiáng)。 硫柳汞用作多劑量疫苗的防腐劑嬰兒出生六個(gè)月內(nèi)注射疫苗較多，可能有硫柳汞蓄積。由于單劑量疫苗成本較高，一些發(fā)展中國(guó)家仍使用含硫柳汞的多劑量疫苗大劑量注射含硫柳汞的疫苗可能發(fā)生汞中毒據(jù)報(bào)道，成年肝移植患者大劑量靜脈注射乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出現(xiàn)汞中毒，產(chǎn)生妄想、語(yǔ)言困難、運(yùn)動(dòng)遲緩、手臂震顫

14、口服螯合劑二巰基丙二酸可緩解癥狀硫柳汞還可引起遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，認(rèn)為是其代謝產(chǎn)物硫代水楊酸酯引起。 乳糖：不宜直接作為注射用骨架輔料，建議用甘露醇。如在注射劑中使用，需通過(guò)精制、提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，并提供相應(yīng)的安全性研究資料。聚乙二醇（PEG）：是一種常用的輔料，PEG-200、400、600等低分子量產(chǎn)品可作為注射劑中的增溶劑，但無(wú)注射規(guī)格。磷酸鹽：是注射劑中常用的pH調(diào)節(jié)劑，但磷酸二氫鉀沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，不可直接用于注射劑中調(diào)節(jié)溶液的pH值，建議采用中國(guó)藥典收載的磷酸二氫鈉替代，或制定該輔料符合注射用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)該輔料進(jìn)行精制以達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)。類(lèi)似的還有碳酸氫鈉等。 其它常用輔料二、生

15、產(chǎn)過(guò)程無(wú)菌、無(wú)熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)生產(chǎn)中易引起質(zhì)量問(wèn)題的主要因素:1、注射用水2、原、輔料純度和質(zhì)量3、除熱原和滅菌工藝4、過(guò)濾和包裝材料5、生產(chǎn)環(huán)境和人員衛(wèi)生6、控制和檢測(cè)環(huán)節(jié) 主要存在問(wèn)題一、原輔料的一致性、連續(xù)性存在薄弱環(huán)節(jié)（惡性競(jìng)爭(zhēng)、價(jià)格導(dǎo)向），忽視對(duì)供貨商的質(zhì)量審核二、產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程無(wú)SOP或執(zhí)行不力；生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)（如除熱原、過(guò)濾、滅菌等）隨意變更；GMP生產(chǎn)環(huán)境形同虛設(shè)（成本核算）；管理理念亟待提高（標(biāo)準(zhǔn)第一？）三、生產(chǎn)人員良莠不齊，高素質(zhì)人員資源明顯不足（最大的安全隱患！） 規(guī)范制備過(guò)程制備工藝（或過(guò)程）是根據(jù)劑型特點(diǎn)和原輔料性質(zhì)而設(shè)計(jì)建立的，投料、配液、過(guò)濾、灌封、滅菌等每

16、一工序、前后工序及其銜接必需具備SOP并嚴(yán)格執(zhí)行GMP等規(guī)定若常規(guī)制備工藝不能滿(mǎn)足需要，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，必需提供充分的試驗(yàn)依據(jù)（不得隨意變更！）制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟（活性炭處理或超濾），某些不宜在工藝過(guò)程中進(jìn)行除熱原處理的品種，應(yīng)對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或預(yù)先處理原輔料 控制工藝參數(shù)工藝參數(shù)是結(jié)合藥物理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過(guò)試驗(yàn)研究獲得的保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性、均一性的關(guān)鍵技術(shù)，必須建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)確認(rèn)工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響控制工藝參數(shù)（特別是關(guān)鍵環(huán)節(jié)的關(guān)鍵參數(shù)

17、，如滅菌溫度、時(shí)間等），對(duì)控制產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，設(shè)備不同參數(shù)各異 強(qiáng)化工藝驗(yàn)證嚴(yán)格按照GMP要求或參照有關(guān)規(guī)定，采用先進(jìn)方法進(jìn)行規(guī)范驗(yàn)證。 研究階段驗(yàn)證：通過(guò)對(duì)多批樣品制備過(guò)程、中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝的穩(wěn)定性、可控性生產(chǎn)階段驗(yàn)證：通過(guò)在規(guī)?；a(chǎn)三批中試規(guī)模以上產(chǎn)品的考察，驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝的可行性、質(zhì)量均一性中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致，若實(shí)際生產(chǎn)中采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。 三、臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用對(duì)注射劑本身產(chǎn)品的質(zhì)量控制并無(wú)實(shí)際作用和意義但不合理、不規(guī)范的濫用、配伍、超劑量給藥等方式，常常導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)，而使人們對(duì)注射劑質(zhì)量產(chǎn)生不信任感因此，嚴(yán)格控

18、制、規(guī)范用藥，亦可認(rèn)為從另一層面控制注射給藥的質(zhì)量 主要存在問(wèn)題配制環(huán)境不符合無(wú)菌或滅菌制劑要求配制人員缺乏基本的藥劑學(xué)知識(shí)和技能注射劑的濫用（快速、有效、心理依賴(lài)、利益驅(qū)使等），特別是抗生素、中藥注射劑超劑量給藥（如輔料安全性、熱原等）、擅自改變給藥途徑（imiv、 iv鞘內(nèi)等）多種注射劑的不當(dāng)配伍（熱原、微粒、相互作用）等 熱原問(wèn)題熱原：由細(xì)菌和病毒產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。其致熱量常以微克計(jì)算。在所有恒溫動(dòng)物中，人體對(duì)熱原的敏感性最強(qiáng)；靜脈給藥最容易發(fā)生熱原反應(yīng)熱原反應(yīng)是一種與內(nèi)毒素劑量和限度相關(guān)的臨床不良反應(yīng)，存在較大的個(gè)體差異臨床上，熱原反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)在輸液過(guò)程中的多種注射劑不當(dāng)配伍、超大劑量給藥以及給藥器具污染等所以,靜脈給藥的器具首先要處理好熱原）。在注射劑中，微粒是指不易被肉眼發(fā)現(xiàn)的微米級(jí)粒子。危害：微粒進(jìn)入靜脈，有可能導(dǎo)致血管栓塞、肉芽腫、靜脈炎、過(guò)敏反應(yīng)、癌反應(yīng)、熱原反應(yīng)、血小板減少等種類(lèi)：橡膠塞屑、炭粒、碳酸鈣、氧化鋅、粘土和高聚物沉淀（中藥）、細(xì)菌、藥物微晶等預(yù)防措施：保證膠塞和容器質(zhì)量，優(yōu)化制備技術(shù)和工藝，避免不