從基礎(chǔ)到臨床：甘油三酯代謝及高甘油三酯血癥的治療

1、從基礎(chǔ)到臨床：甘油三酯代謝及高甘油三酯血癥的治療2022-09-02來源：ZZ 讀文獻關(guān)鍵詞： HYPERLINK /result?type=cms&keyword=%E7%94%98%E6%B2%B9%E4%B8%89%E9%85%AF 甘油三酯 HYPERLINK /result?type=cms&keyword=%E9%AB%98%E7%94%98%E6%B2%B9%E4%B8%89%E9%85%AF%E8%A1%80%E7%97%87 高甘油三酯血癥 HYPERLINK /result?type=cms&keyword=%E6%B2%BB%E7%96%97 治療臨床會碰到各種各樣的 H

2、YPERLINK javascript:void(0) 血脂異常，相比于 HYPERLINK javascript:void(0) 甘油三酯，大家更關(guān)注膽固醇增高。但甘油三酯增高也是常見的脂代謝異常，經(jīng)常會被問到甘油三酯的問題：什么是甘油三酯？甘油三脂是如何代謝的？甘油三酯增高有什么危害？甘油三酯增高，該如何處理？作者：張錚今天就從基礎(chǔ)到臨床，對高甘油三酯相關(guān)內(nèi)容進行全面的總結(jié)。血脂異常的分類血脂異?？梢愿鶕?jù)病因分類，也可以根據(jù)臨床情況進行分類。1.病因分類繼發(fā)性 HYPERLINK javascript:void(0) 高脂血癥：可引起血脂異常的疾病主要有 HYPERLINK javascr

3、ipt:void(0) 肥胖、 HYPERLINK javascript:void(0) 糖尿病、 HYPERLINK javascript:void(0) 腎病綜合征、 HYPERLINK javascript:void(0) 甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝臟疾病、 HYPERLINK javascript:void(0) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、 HYPERLINK javascript:void(0) 骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性 HYPERLINK javascript:void(0) 卟啉病、 HYPERLINK javascript:void(0) 多囊卵巢綜合征等。某些藥物，如

4、利尿劑、非心臟選擇性受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂異常。原發(fā)性高脂血癥：大部分原發(fā)性高脂血癥是由于單一基因或多個基因突變所致。由于基因突變所致的高脂血癥多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向，故臨床上通常稱為家族性高脂血癥。2.臨床分類表1血脂異常的臨床分類甘油三酯概述甘油三酯(TG)由3分子脂肪酸(FA)和1分子甘油組成，俗稱為脂肪。TG是自然界中最豐富的脂質(zhì)。純凈的甘油三酯是無色、無嗅、無味的稠性液體或蠟狀固體。甘油三酯主要儲存在脂肪組織。動物脂肪和植物脂肪是由TG形成的復(fù)合物，它們之間的區(qū)別在于組成它們的特定脂肪酸。動物脂肪中的TG主要由飽和FA組成，使其具有固體外觀。植物脂肪中

5、不飽和FA占主導(dǎo)地位，使其呈現(xiàn)液態(tài)。1.甘油三脂都是壞的嗎？說到脂肪，大家都是深惡痛絕，那么甘油三脂都是壞的嗎？甘油三酯是人體的能量銀行。沒有甘油三酯人類很難存活。TG作為主要的能源儲備，是一種高度壓縮的能源，儲存的能量相當(dāng)于同樣重量糖原的6倍。但它也有一個缺點，就是動用的時候不像糖原那么方便。脂肪組織其實不僅僅是一個儲存TG的倉庫，它也是一種活躍的內(nèi)分泌器官，通過釋放多種脂肪因子(adipokine)參與代謝調(diào)控，免疫應(yīng)答等重要生理過程。2.甘油三酯的來源很多人認為攝入的油脂多了就會長脂肪，變胖，所以少吃油脂就不會長胖，不會出現(xiàn)高脂血癥了，是這樣嗎？甘油三酯來源分為內(nèi)源性合成及外源性攝取，通

6、過飲食攝入的油脂（植物油和動物油）可以在小腸內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯儲存在體內(nèi)（外源性攝入）。但即使不攝入油脂，當(dāng)機體攝入熱量大于機體能量消耗時，糖類等物質(zhì)同樣可以在肝臟轉(zhuǎn)化為甘油三酯（內(nèi)源性合成）。所以，盡管你只吃素食，但只要攝入的熱量高于消耗的熱量，也會發(fā)生高甘油三酯血癥。甘油三酯的合成與代謝小腸、脂肪、肝是甘油三酯合成的主要場所。甘油三脂的合成途徑分為磷酸甘油途徑(甘油二酯途徑)和單?；视?MAG)途徑(甘油一酯途徑)。磷酸甘油途徑更為常見，主要存在于脂肪和肝細胞中。該途徑通過甘油3-磷酸酯?；?，并利用不同酶的催化作用逐步添加FA基團，最終形成TG。MAG途徑基于源自膳食脂肪的MAG產(chǎn)生TG，

7、在小腸黏膜細胞中占主導(dǎo)地位。1.甘油三酯的合成（1）甘油三酯的合成：磷酸甘油途徑甘油3-磷酸通過GPAT接收第一個脂肪酸，產(chǎn)生溶血磷脂酸脂肪酸(LPA)。LPA通過AGPAT的作用接收第二個脂肪酸，產(chǎn)生磷脂脂肪酸。磷脂經(jīng)磷脂酸磷酸酶-1的作用，釋放出磷脂酰 HYPERLINK javascript:void(0) 肌醇。產(chǎn)生二?；视?DAG)。DAG通過DGAT接收其第三個脂肪酸，最終形成TG。（2）甘油三酯的合成：單酰基甘油(MAG)途徑攝入富含脂肪的食物后，TG在胰脂肪酶的作用下，產(chǎn)生2份MAG和1份游離脂肪酸(FFA)。FAA及MAG穿過腸上皮細胞膜。在腸細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，MAG通過MG

8、AT與FFA共價結(jié)合，形成DAG，DAG又通過DGAT接收另一種FFA，形成TG。2.甘油三酯的分解（1）脂肪動員儲存在白色脂肪細胞內(nèi)的脂肪在脂肪酶的作用下，逐步水解，釋放游離脂肪酸和甘油供其他組織細胞氧化利用的過程。（2）脂解(lipolysis)甘油三酯依次被水解三個酯鍵，生成甘油和游離脂肪酸，這個過程稱為脂解。脂解需要三種脂肪酶，即甘油三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油單酯脂肪酶。其中第一步甘油三酯脂肪酶是限速步驟。脂肪組織中有兩種甘油三酯脂肪酶：脂肪組織甘油三酯脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂肪酶(HSL)。ATGL不需要激素激活即有活性，所以在基礎(chǔ)脂解中非常重要，也是最主要的脂解酶。HS

9、L則需由脂解激素激活才有活性。二者水解的TG約占水解總量的95%。HSL是1962年發(fā)現(xiàn)的，因其脂肪酶活性受激素影響很大。其中， HYPERLINK javascript:void(0) 兒茶酚胺、 HYPERLINK javascript:void(0) 心鈉素(ANP)和 HYPERLINK javascript:void(0) 生長激素(GH)是重要的激活劑。胰島素是HSL最重要的抑制劑。（3）甘油和脂肪酸代謝甘油由甘油激酶磷酸化為甘油3-磷酸，再由磷酸甘油脫氫酶催化為磷酸二羥丙酮，進入酵解或異生。脂肪細胞沒有甘油激酶，產(chǎn)生的甘油無法自己利用，需要運輸?shù)礁?、腎、腸等組織利用。游離脂肪酸不

10、溶于水，需與血漿清蛋白結(jié)合，運送至心、肝、骨骼肌等進一步分解。除腦組織外，機體大部分組織均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最強。核心過程是脂肪酸活化為脂酰CoA，進入線粒體，完成脂肪酸氧化。富含甘油三酯脂蛋白（TGRL）的代謝富含甘油三酯的脂蛋白(TGRL)來源于肝臟的內(nèi)源性途徑和小腸的外源性途徑。脂蛋白酯酶(LPL)是甘油三酯降解的降速酶，在TGRL代謝中起關(guān)鍵作用。1.內(nèi)源途徑肝細胞利用FFA生成TG，和各種載脂蛋白（apoB100、apoCII、apoCIII和apoE）組成極低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL分泌到血漿，脂蛋白酯酶（LPL）將VLDL核心內(nèi)的TG水解成FFA，產(chǎn)生中

11、間密度脂蛋白（IDL）和脂肪分解產(chǎn)物。IDL顆粒被肝脂肪酶（HL）進一步分解成低密度脂蛋白（LDL）。2.外源途徑膳食脂肪被腸細胞吸收，與apoB48、apoCII、apoCIII和apoE組成 HYPERLINK javascript:void(0) 乳糜微粒（CM），分泌到淋巴系統(tǒng)并進入循環(huán)系統(tǒng)。毛細血管表面的LPL將乳糜微粒核心內(nèi)的TG水解成FFA，從而產(chǎn)生乳糜微粒殘余顆粒。FFA可以被肌肉和脂肪組織吸收。CM殘余顆粒通過LDL受體、LRP1和HSPG受體被肝臟攝取后清除。甘油三酯升高的危害甘油三酯增高最大的危害在于增加 HYPERLINK javascript:void(0) 動脈粥樣

12、硬化及 HYPERLINK javascript:void(0) 急性胰腺炎的風(fēng)險。1.甘油三酯與動脈粥樣硬化LDL-C升高是ASCVD的主要危險因素，也是預(yù)防主要不良心血管事件的靶目標(biāo)。但人們發(fā)現(xiàn)經(jīng)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)防治措施使LDL-C達標(biāo)， HYPERLINK javascript:void(0) 血壓和血糖得到控制后，依然存在心血管病事件風(fēng)險，稱為心血管病殘余風(fēng)險。進一步研究發(fā)現(xiàn)，甘油三酯、殘余膽固醇和富含甘油三酯的脂蛋白(TGRL)在ASCVD發(fā)展中也發(fā)揮作用。前瞻性隊列研究、基因?qū)W研究、隨機對照研究及薈萃分析等均證實，血清TGRL與ASCVD風(fēng)險相關(guān)。高甘油三酯水平可以獨立預(yù)測 HYPERLI

13、NK javascript:void(0) 急性冠狀動脈綜合征患者的長期和短期ASCVD風(fēng)險。因此，TG升高是他汀治療后心血管殘余風(fēng)險的重要組成部分。對富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)進行干預(yù)對減少 HYPERLINK javascript:void(0) 心血管疾病殘余風(fēng)險至關(guān)重要。2.TGRL增加ASCVD的可能機制并非所有的TG顆粒都是致動脈粥樣硬化的。較大的TGRL(如CM)不能穿透血管壁。但CM經(jīng)脂蛋白脂酶(LPL)水解后形成CM殘粒和FFA，CM殘粒可侵入血管內(nèi)皮下；而FFA可刺激局部引起炎癥反應(yīng)，促進單核細胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞。內(nèi)源性TGRL增多，即VLDL增多，進一步被LPL水

14、解形成LDL，進一步被HL水解形成LDL，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。甘油三酯水平越高，脂蛋白膽固醇水平和non-HDL-C水平也越高。目前國內(nèi)外權(quán)威指南均有推薦將非-HDL-C作為ASCVD及其高危人群防治時調(diào)脂治療的次要目標(biāo)。3.甘油三酯與急性胰腺炎HTG-AP約占所有急性胰腺炎病例的2%-10%，通常TG2000mg/dL易誘發(fā)。高甘油三酯血癥的診斷及治療1.高甘油三酯血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同學(xué)術(shù)機構(gòu)所提出的高甘油三酯血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所不同。美國內(nèi)分泌學(xué)會(ENDO)所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。我國目前采用的標(biāo)準(zhǔn)與美國膽固醇健康教育計劃(NCEP)ATP指南中所建議的診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)一致。表

15、2美國兩個學(xué)術(shù)機構(gòu)關(guān)于高甘油三酯血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)表3我國高甘油三酯血癥嚴(yán)重程度分層注：TG升高的程度不同，其臨床意義及治療策略亦不同2.高甘油三酯血癥的治療（1）生活方式干預(yù)是一種最佳成本/效益比和風(fēng)險/獲益比的治療措施血脂異常明顯受飲食及生活方式的影響，飲食治療和生活方式改善是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施。無論是否進行藥物調(diào)脂治療，都必須堅持控制飲食和改善生活方式(I類推薦，A級證據(jù))。良好的生活方式包括堅持心臟健康飲食、規(guī)律運動、遠離煙草和保持理想體重。生活方式干預(yù)是一種最佳成本/效益比和風(fēng)險/獲益比的治療措施。（2）生活方式改善建議控制體重：超重或肥胖患者體重降低5%10%，TG可降低20%左右

16、。盡量使BMI正常化，或1年內(nèi)使體重降低10%以上。文獻報道顯示，體重每降低1kg，可減少TG約8mg/dl(0.1mM/L)。合理飲食：通過控制飲食總熱量、限制碳水化合物與脂肪攝入、增加蔬菜和優(yōu)質(zhì)蛋白攝入，可使TG降低20%50%；限制飲酒：酗酒是導(dǎo)致TG升高的常見原因，TG嚴(yán)重升高者應(yīng)立即戒酒。無飲酒習(xí)慣者不建議飲酒，有飲酒習(xí)慣者應(yīng)將每日酒精攝入量控制在30g(男性)或20g(女性)以下。適量運動：規(guī)律性的體力運動有助于減輕體重，還可直接降低TG。建議每日進行至少30分鐘的中等強度有氧運動。每周至少5次，包括快走、騎車、登樓梯等運動方式。超重/肥胖者應(yīng)進一步增加運動量；戒煙：雖然吸煙對TG

17、水平的影響并不顯著，但戒煙可以顯著降低患者心血管疾病整體風(fēng)險，因此應(yīng)積極鼓勵并督導(dǎo)患者戒煙。降甘油三酯藥物目前常用的藥物包括貝特類、煙酸及其衍生物以及高純度魚油（-3脂肪酸）。1.貝特類貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體a(PPARa)，促進脂蛋白脂酶(LPL)表達而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。非諾貝特安全性良好，常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等， HYPERLINK javascript:void(0) 血清肌酸激酶和ALT水平升高的發(fā)生率均1%。臨床試驗結(jié)果薈萃分析提示貝特類藥物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危險降低10%左右。貝特類藥物可使L

18、DL降低20%，HDL升高5%-20%，降低TG25%-50%。貝特類通過激活PPARa，增加靶基因LPL及apoAl/apoAll的表達，降低apoCIII轉(zhuǎn)錄，從而加速甘油三酯的分解，提高HDL。同時使小而致密的LDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖杷傻腖DL顆粒，促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運。PPARa激活還可以促進骨骼肌對FFA的氧化分解。PPARa激活減少內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)，抑制動脈粥樣硬化過程。2.高純度魚油制劑(-3脂肪酸)魚油主要成份為-3脂肪酸。-3脂肪酸主要活性成分是魚油中提取的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA)。-3脂肪酸單用或與貝特類或他汀類藥物聯(lián)用，可以降低TG達30%-40%。不良

19、反應(yīng)少見，發(fā)生率約2%3%，包括輕微消化道癥狀，少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶輕度升高，偶見出血傾向。需要注意的是，高純度和高劑量(2-4g/d)的-3脂肪酸才能有效降低TG水平。-3脂肪酸可以有效降低TG，安全性好。3.煙酸及煙酸衍生物煙酸也稱 HYPERLINK javascript:void(0) 維生素B3，是人體必需的維生素。大劑量時具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。調(diào)脂作用與抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進入肝臟和降低VLDL分泌有關(guān)。最常見的不良反應(yīng)是顏面潮紅，其他有肝臟損害、 HYPERLINK javascript:void(0) 高尿酸血

20、癥、 HYPERLINK javascript:void(0) 高血糖、棘皮癥和消化道不適等，慢性活動性肝病、活動性 HYPERLINK javascript:void(0) 消化性潰瘍和嚴(yán)重 HYPERLINK javascript:void(0) 痛風(fēng)者禁用。前期研究證實，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合煙酸與單用他汀相比無心血管保護作用，并增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險。煙酸影響糖尿病患者血糖的控制，升高空腹血糖和 HYPERLINK javascript:void(0) 糖化血紅蛋白，并增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險。歐美多國已將煙酸類藥物淡出調(diào)脂藥物市場。4.貝特與他汀聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特能夠有效改善混合型血脂異常患者的血

21、脂譜。中國人群他汀-非諾貝特聯(lián)用期臨床研究發(fā)現(xiàn)，已用他汀治療穩(wěn)定2個月后仍有高TG水平患者，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)用非諾貝特能進一步使TG降低38%，VLDL降低23%，HDL升高17%。非諾貝特對他汀的藥物代謝無明顯影響，推薦在他汀治療基礎(chǔ)上LDL達標(biāo)的高TG患者，首選聯(lián)用非諾貝特，進一步降低心血管殘留風(fēng)險。5. HYPERLINK javascript:void(0) 依折麥布依折麥布是一種安全有效的非他汀類藥物，可降低LDL 20%，非HDL 19%，TG11%，且可升高HDL 5%。6.PCSK9抑制劑PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C及TG水平，且在重度HTG患者中降低TG的療效更佳。7.TG新的治療靶點新型貝特類藥物Pemafibrate：一種選擇性PPAR調(diào)節(jié)劑，或可降低TG水平。反義寡核苷酸藥物Volanesorsen：全球首個獲批的治療FCS生物制劑，是靶向載脂蛋白C-III（ApoC-Ill）的反義寡核苷酸藥物