高分級膠質(zhì)瘤的放化綜合治療

1、高分級膠質(zhì)瘤的放化綜合治療第1頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腫瘤，主要包括星形細胞腫瘤、少突膠質(zhì)細胞腫瘤和混合性膠質(zhì)細胞腫瘤星形細胞瘤是膠質(zhì)瘤中最常見的類型，其中的間變性星形細胞瘤又稱惡性星形細胞瘤，屬WHO 級臨床常將惡性星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤統(tǒng)稱為惡性膠質(zhì)瘤，而將級膠質(zhì)瘤（如間變性星形細胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細胞瘤）、膠質(zhì)母細胞瘤、膠質(zhì)肉瘤等統(tǒng)稱為高分級膠質(zhì)瘤第2頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四當前，手術(shù)切除病灶后放療已是治療高分級膠質(zhì)瘤的常規(guī)方案，而輔助性化療的地位以及復(fù)發(fā)患者如何再程治療等問題仍未明確第3

2、頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四術(shù) 后 輔 助 放 療 術(shù)后局部60Gy/30次放療已成為此類患者的標準輔助治療方案爭論主要集中在：. 療程的長短. 放療范圍. 加速超分割放療有無治療優(yōu)勢. 如何提高局部放療劑量. 放療增敏第4頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四1、療程長短的影響 Curran等遞歸分割分析（1993年）：放療對于具有不良預(yù)后因素的患者，尤其是一般狀況差、老年和膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存期僅有微小的提高 由于對此類患者的治療是姑息性的，因而短程放療是更好的選擇第5頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四1、療程長短

3、的影響文獻患者數(shù)病理診斷實驗分組治療效果Phillips等隨機分組臨床試驗（2003年）68例老年間變性星形細胞瘤(7例) 及多形性膠質(zhì)母細胞瘤(61例)35Gy/10次全腦放療 VS 60Gy/30次（瘤床水腫區(qū)及3cm的邊界）中位生存期8.7月 vs 10.3月 (P0.37)Roa等隨機分組研究（2003年）100例老年多形性膠質(zhì)母細胞瘤40Gy / 15F / 3wVS60Gy / 30F / 6w總生存期5.6月 vs 5.1月 (P0.57)兩組間的卡氏評分沒有顯著性差異;治療后患者皮質(zhì)醇的使用劑量增加，但在短程放療組顯著低于常規(guī)放療組（23 vs 49，P =0.02） 短程放療

4、對老年多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療更為恰當?shù)?頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四2、照射野范圍的研究文獻患者數(shù)病理診斷實驗分組治療效果Sharma等隨機分組研究（2003）50例級膠質(zhì)瘤和多形性膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后分成局限野放療組(50Gy/25F/5w 后追加10Gy/5F/1w)VS全腦放療組(40Gy/20F/4w 后追加20Gy/10F/2w)患者卡氏評分的提高比例分別為80% 和 56%。放療后兩組腫瘤的消退率44% vs 52%（P0.05）患者6月腫瘤無進展生存率44vs 26, 6月總生存率66.67vs 50.72（P0.05）結(jié)論： 盡管兩組患者的局部治

5、療效果和生存率相同，但經(jīng)局限野放療后 更多患者的卡氏評分有明顯提高 當高級別膠質(zhì)瘤患者的生存期有限時，其生活質(zhì)量的提高更具意義，所以應(yīng)行局限性放療第7頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四3、加速超分割放療文獻患者數(shù)病理診斷實驗分組治療效果Prados等（2001）231例多形性膠質(zhì)母細胞瘤A. 加速超分割放療: 總劑量70.4Gy/44F, 21.6 Gy/dB. 加速超分割放療(方法同A組) + 口服DFMO (二氟甲基鳥氨酸)C. 常規(guī)放療:總劑量59.4Gy/33次, 1.8Gy/dD. 常規(guī)放療 (方法同C組) DFMO 1. 中位總生存期和腫瘤無進展生存期均無顯

6、著性差異 (分別為40和19周、42和22周、37和16周及44和19周)2. 使用DFMO 和未使用DFMO比較總生存率無顯著性差異; 加速超分割放療與常規(guī)分割放療相比總生存率也無顯著性差異（41周 vs 42周） 結(jié)論： 1. 加速超分割放療及用DFMO作為放療增敏劑無治療優(yōu)勢 2. 常規(guī)分割放療仍是多形性膠質(zhì)母細胞瘤治療的選擇第8頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四4、提高局部放療劑量主要復(fù)發(fā)形式是局部復(fù)發(fā)而非遠處轉(zhuǎn)移，所以設(shè)想通過提高放療劑量提高局部控制率，進而提高生存率但是正常腦組織的損傷也會隨之增加，因而限制了外照射放療的應(yīng)用提高局部放療劑量的方法主要有： .

7、 術(shù)中放療 . 放射性粒子植入第9頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四4、提高局部放療劑量 術(shù)中放療 Nemoto等（2002年）將32例惡性膠質(zhì)瘤患者隨機分成： 術(shù)中電子線放療（12Gy15Gy）聯(lián)合 術(shù)后外照射放療（60Gy） 單純外照射放療 未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合術(shù)中放療可提高惡性膠質(zhì)瘤患者的生存率第10頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四4、提高局部放療劑量 I125粒子種植文獻患者數(shù)病理診斷實驗分組治療效果Laperriere等隨機分組研究（1998）140例間變性星形細胞瘤單純外照射放療（50Gy/25次/5周）VS外照射放療聯(lián)合I125粒子植入（腫

8、瘤外周劑量至少60Gy）中位生存期13.2月 vs 13.8月（P0.49）美國腦腫瘤協(xié)作組（BTCG）NIH 8701（2002）270例惡性膠質(zhì)瘤I125粒子植入（60Gy劑量） 60.2Gy/35次 外照射放療卡氮芥（BCNU）化療VS常規(guī)放療BCNU化療中位隨訪3年，中位生存期 68.1周 vs 58.8周（P=0.101）第11頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四5、放療增敏 熱療Sneed等（1998年）收集79例多形性膠質(zhì)母細胞瘤，于術(shù)后局部放療（59.4Gy）聯(lián)合口服羥基脲化療，然后將那些在外照射放療后仍有腫瘤殘留的患者隨機分成： 追加近距離放療熱療（在近

9、距離放療前或 后立即進行） 單純追加近距離放療第12頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四35名完成了追加近距離放療聯(lián)合熱療的患者與33名單純追加近距離放療的患者相比： . 腫瘤無進展生存期 49周 VS 33周（P0.045） .中位生存期 85周 VS 76周 . 2年生存率 31 VS 15（P0.02）在校正了年齡和卡氏評分以后，該68名患者的多變量分析顯示患者生存率的提高與聯(lián)合熱療有密切關(guān)系（死亡危險比 0.51，P0.008） 收集病例數(shù)較少，外照射放療后近距離放療聯(lián)合熱療的效果尚需進一步研究第13頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四三、術(shù)

10、后輔助化療 文獻中報道的術(shù)后輔助性化療對高分級膠質(zhì)瘤療效較差。主要原因有：化療前進行的手術(shù)往往不徹底，經(jīng)常是穿刺活檢或部分腫瘤切除術(shù) 化療的療效不高，即使是最有效的藥物如BCNU、替莫唑胺及PCV聯(lián)合化療方案（丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新堿），腫瘤CR率幾乎為零，PR率也僅為20 40高級別膠質(zhì)瘤細胞對許多常用的化療藥物抗拒 血腦屏障也限制了化療的應(yīng)用 因而，若使輔助性化療起作用，藥物就必須能夠到達腫瘤部位，并克服其內(nèi)在的抗藥性第14頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四目前尚不清楚單藥化療和多藥聯(lián)合化療在療效上有無區(qū)別 但多藥聯(lián)合化療已成為一些高分級星形細胞瘤的標準治療方法

11、Huncharek等（1998年）對9個隨機分組臨床試驗（2100例患者均接受過手術(shù)和放療）的資料進行薈萃分析，比較單藥（通常是BCNU）和多藥化療患者的1年生存率發(fā)現(xiàn)： 多藥聯(lián)合化療與單藥化療相比，患者1年生存率降低 22 第15頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四四、放療后化療 PCV方案文獻患者數(shù)病理診斷實驗分組治療效果歐洲隨機分組試驗（2001）674例多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤放療后PCV方案化療VS 單純放療中位隨訪3年，放療后PCV化療均未顯著提高總生存率 RTOG 9409 期研究（2004）190例間變性星形細胞瘤放療聯(lián)合溴脫氧尿苷(BUdR)

12、后PCV化療 VS單純放療后PCV化療結(jié)果顯示放療聯(lián)合BudR未顯著提高生存率Levin等期研究（2003）249例間變性星形細胞瘤放療后行DFMO聯(lián)合PCV化療VS放療后行單獨PCV化療中位生存期 6.3年 vs 5.1年。治療后前 2 年中聯(lián)合DFMO組的死亡危險性降低47(P0.02) ，但2年后不再有顯著性差別 第16頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四放療后化療薈萃分析 Fine等（1993年）分析16個隨機分組研究（3000例）惡性膠質(zhì)瘤的數(shù)據(jù) 放療后行化療使2年生存率從16.4%提高到了25%，中位生存期從9.4月提高到12月（P0.002）第17頁，共26

13、頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四Stewart （2002年）對1965年1月1日至1997年6月30日期間12個隨機分組研究（3004例患者）的數(shù)據(jù)薈萃分析放療后聯(lián)合方案化療延長高分級膠質(zhì)瘤患者的生存率，其危險比0.85（P0.0001），相當于將患者死亡危險性降低 15，將1年生 存率的絕對值從 40提高至 46，中位存活時間從1月提高至3月接受過化療的間變性星形細胞瘤患者和膠質(zhì)母細胞瘤患者的2年生存率分別從 31提高到 37和從 9提高到 13化療的效果不因患者的年齡、性別、腫瘤的組織學、患者一般狀態(tài)或手術(shù)切除范圍的不同而改變 第18頁，共26頁，2022年，5月20日，

14、19點55分，星期四第19頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四 TMZ是近年來研究得較多的第二代口服烷化 劑 近期的一些期臨床研究發(fā)現(xiàn)TMZ能明顯提高患者的生存率，并且還能用于復(fù)發(fā)患者五、放療前化療及同時放化療（替莫唑胺）第20頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四EORTC加拿大國家癌癥研究所多中心隨機分組研究（期）573例膠質(zhì)母細胞瘤（ 40完全切除，45部分切除）：比較單純放療（60Gy）放療同時替莫唑胺6周 6周期輔助替莫唑胺化療 中位隨訪28月中位生存時間12.1月 vs 14.6月死亡危險性降低37（P0.001）2年總生存率10.4 vs

15、 26.5放療同時聯(lián)合替莫唑胺34級造血系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率7第21頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四六、復(fù)發(fā)患者的化療 盡管高分級膠質(zhì)瘤患者可得益于手術(shù)、放療和輔助化療，但是絕大多數(shù)病人還會復(fù)發(fā)當前，對于初次復(fù)發(fā)的高分級膠質(zhì)瘤并沒有統(tǒng)一的治療方案通常由于放療的累積毒性而不選擇放療作為再次治療的手段接受過以亞硝基脲為主的輔助性化療的患者會出現(xiàn)耐藥性，因而限制了該藥在腫瘤復(fù)發(fā)時的應(yīng)用。然而，對于那些未接受過亞硝基脲化療的患者，該藥會有一些作用第22頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四TMZ 對于經(jīng)過放療+/-化療后初次復(fù)發(fā)的患者有療效Yung等：惡性膠質(zhì)瘤對其客觀反應(yīng)率分別為34和5 Brada等期試驗：膠質(zhì)母細胞瘤初次復(fù)發(fā)時，客觀反應(yīng)率為8，45患者SD，6月腫瘤無進展生存率為18 Brandes等：膠質(zhì)母細胞瘤初次復(fù)發(fā)時，行PCV方案化療失敗而改用TMZ，客觀反應(yīng)率為19，且6月腫瘤無進展生存率為24在美國，TMZ已被批準用于經(jīng)過亞硝基脲和丙卡巴肼在內(nèi)的輔助性化療藥物治療后初次復(fù)發(fā)的間變性星形細胞瘤患者第23頁，共26頁，2022年，5月20日，19點55分，星期四七、結(jié) 論 高分級膠質(zhì)瘤的治療原則：手術(shù)切除病灶后行輔助性放療。全腦放療并無收益，對預(yù)后不良患者