腦腫瘤干細(xì)胞與腫瘤微血管的相關(guān)性研究

1、腦腫瘤干細(xì)胞與腫瘤微血管的相關(guān)性研究【摘要】腦膠質(zhì)瘤是人體血管活性最強(qiáng)的腫瘤，其生長(zhǎng)浸潤依賴于腫瘤內(nèi)新生血管的形成。最近研究說明：腦腫瘤干細(xì)胞與微血管的關(guān)系甚為親密，兩者互相支持和促進(jìn)，在腦腫瘤的形成和開展過程中起著重要作用。本文就腦腫瘤干細(xì)胞、腦腫瘤微血管及兩者之間相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)展綜述，并對(duì)腦腫瘤治療的新靶標(biāo)腦腫瘤干細(xì)胞壁龕作一展望。【關(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞微血管密度血管生成腦腫瘤干細(xì)胞壁龕2022年，singh等1首先發(fā)現(xiàn)腦腫瘤干細(xì)胞braintursteell，bts。此后，許多研究集中在bts的內(nèi)在特性上。最近研究發(fā)現(xiàn)：bts位于異常的有血管的bts壁龕nihe內(nèi)，與微血管之間互相支持

2、和促進(jìn)，增強(qiáng)腦腫瘤對(duì)常規(guī)治療的抵抗性。靶向微血管結(jié)合細(xì)胞毒藥物治療腦腫瘤通過破壞微環(huán)境，能獲得較好的療效。因此，bts所處的微環(huán)境bts壁龕將成為研究的熱點(diǎn)和治療的新靶標(biāo)。1bts已有眾多實(shí)驗(yàn)從腦腫瘤組織或體外細(xì)胞系中別離出bts，其具有自我更新、無限增殖和多譜系親本性分化才能，是普通腦腫瘤細(xì)胞的來源，決定了腫瘤增殖、進(jìn)展和治療反響等腫瘤生物學(xué)行為。bts與神經(jīng)干細(xì)胞neuralsteell，ns之間有許多相似的生物學(xué)特性，如需相似的體外培養(yǎng)條件，表達(dá)一樣的干細(xì)胞標(biāo)志物和特定基因，擁有相似的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，具有極強(qiáng)的增殖和自我更新才能等。這給了我們兩點(diǎn)啟示：兩者在發(fā)生學(xué)上存在淵源關(guān)系，ns可

3、能是bts的起源細(xì)胞。兩者均受壁龕調(diào)控，維持自我更新和分化的平衡。2腦腫瘤微血管2.1腫瘤血管生成理念腫瘤血管生成是指從現(xiàn)存血管床中產(chǎn)生新的異常微血管及腫瘤中血液循環(huán)建立的過程。腫瘤生長(zhǎng)存在兩個(gè)階段：無血管期和血管期。在腫瘤形成的早期無血管期，未具備腫瘤血管生成的條件，腫瘤通過彌散作用進(jìn)展新陳代謝；此后瘤內(nèi)很快長(zhǎng)入新的血管，形成了自身獨(dú)立的血管系統(tǒng)而進(jìn)入血管期，腫瘤獲得足夠的營養(yǎng)和氧，瘤體快速增長(zhǎng)。2.2腦腫瘤微血管生成的主要機(jī)制腫瘤的血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，目前已發(fā)現(xiàn)，多種促進(jìn)或抑制內(nèi)皮細(xì)胞的血管生長(zhǎng)因子在腫瘤血管生成中起著重要作用2。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子vasularendthelial

4、grthfatr，vegf是針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高、促血管生長(zhǎng)作用最強(qiáng)的一種因子，可能在多種血管生長(zhǎng)因子中起著中心調(diào)控作用3。腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)過程中，細(xì)胞的快速生長(zhǎng)常導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部處于低氧狀態(tài)，低氧介導(dǎo)vegf基因轉(zhuǎn)錄激活和vegfrna穩(wěn)定性增加是促進(jìn)血管生成和腫瘤周圍水腫的主要機(jī)制。vegf-vegfrvegf受體系統(tǒng)是目前惟一證實(shí)的內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子系統(tǒng)4。vegf與vegfr結(jié)合后，激活后者介導(dǎo)的酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，使細(xì)胞增生，血管通透性增加，血管生成。在膠質(zhì)瘤中存在vegf和vegfr的過表達(dá)；vegf表達(dá)程度與微血管密度irvesseldensity，vd顯著相關(guān)，并反映腫瘤

5、的惡性程度和預(yù)后。3bts與微血管的相關(guān)性ns的一個(gè)重要特征是它們聚集在血管周圍的壁龕內(nèi)5-6。ns壁龕保護(hù)ns免受凋亡刺激，并使之在自我更新與分化間維持適當(dāng)?shù)钠胶狻?nèi)皮細(xì)胞沿血管排列，分泌促進(jìn)干細(xì)胞生存與自我更新的因子，是ns壁龕的關(guān)鍵成分。最近研究證明：bts類似ns，亦位于壁龕中，而破壞壁龕可以消滅bts7。3.1bts與微血管在分布及數(shù)量上的相關(guān)性最近，alabrese等8使用免疫熒光共染和多光子激光掃描顯微鏡法，發(fā)現(xiàn)人腦腫瘤組織切片中的bts緊貼腫瘤毛細(xì)血管，比普通腫瘤細(xì)胞間隔 毛細(xì)血管近得多；在三維基質(zhì)膠培養(yǎng)基中，bts向內(nèi)皮細(xì)胞形成的血管遷移，沿血管全長(zhǎng)分布并親密接觸，而普通腫瘤

6、細(xì)胞與血管構(gòu)造別離呈圓形散在分布。腦腫瘤中bts的數(shù)量與vd相關(guān)，以少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的vd最高，其bts數(shù)量也最多。3.2微血管維持bts的自我更新和增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的可溶性因子能維持ns的自我更新和未分化表型5-6。為了驗(yàn)證內(nèi)皮衍生因子能否同樣維持bts的自我更新，alabrese等8將bts與內(nèi)皮細(xì)胞置于transell盒共同培養(yǎng)2周，結(jié)果說明：內(nèi)皮細(xì)胞分泌的可溶性因子促進(jìn)了腫瘤球tursphere的生長(zhǎng)，腫瘤球大小是對(duì)照組的5倍，且自我更新才能強(qiáng)于后者；將內(nèi)皮細(xì)胞與bts混合植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，移植瘤的形成和生長(zhǎng)速度明顯加快，所含bts的數(shù)量亦顯著增加。原癌基因erbb

7、2又稱neu或her-2，其編碼的跨膜糖蛋白是具有酪氨酸激酶活性的受體。erbb2信號(hào)通路常啟動(dòng)腫瘤的血管生成9。alabrese等8通過轉(zhuǎn)染erbb2上調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的vegf表達(dá)，由此形成的腫瘤血管密度增高，生長(zhǎng)加快，且含有更高比例的bts；而應(yīng)用erbb2酪氨酸激酶選擇性抑制劑或抗erbb2sirna下調(diào)vegf的表達(dá)，那么可使腫瘤血管大量減少，并引起bts數(shù)量及腫瘤生長(zhǎng)率顯著下降。flkins等10發(fā)現(xiàn)：內(nèi)皮細(xì)胞分泌的因子也維持著6膠質(zhì)瘤細(xì)胞移植瘤中的腫瘤干細(xì)胞的自我更新。上述研究強(qiáng)調(diào)了微血管在腦腫瘤中的重要作用，特別是內(nèi)皮細(xì)胞與bts共移植加快了腫瘤形成的速度，說明微血管有助于腫瘤的形

8、成；而破壞血管生成可導(dǎo)致已形成的腫瘤生長(zhǎng)減慢，提示微血管對(duì)腫瘤的維持起著關(guān)鍵作用。yang等11推測(cè)：干細(xì)胞或祖細(xì)胞在壁龕內(nèi)發(fā)生突變時(shí)，較在壁龕外突變形成腫瘤的可能性更大。3.3bts促進(jìn)微血管的形成ba等12通過體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：bts與普通腦腫瘤細(xì)胞種植形成的腫瘤在外觀及病理特征上存在顯著差異，前者形成的腫瘤血供更豐富，壞死和出血更多。既往認(rèn)為，在腫瘤血管新生過程中，vegf主要由基質(zhì)細(xì)胞特別是成纖維細(xì)胞分泌。進(jìn)一步研究13發(fā)現(xiàn)：bts能持續(xù)表達(dá)高程度vegf低氧條件下為甚，vegf明顯增加內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管生成；貝伐單抗bevaizuabvegf抗體結(jié)合到人vegf-a配體后能阻止內(nèi)皮

9、細(xì)胞受體的激活，特異性抑制bts對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的效應(yīng)13。由此可知，bts是以vegf為樞紐調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的，vegf抗體主要破壞bts的血管生成效應(yīng)。因此，yang等11認(rèn)為：bts有屬于自己的壁龕；bts與壁龕之間的作用應(yīng)是雙向的，正如壁龕能維護(hù)bts的自我更新，bts亦有助于壁龕的維持。4bts壁龕多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子如表皮生長(zhǎng)因子egf、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bfgf、白血病抑制因子lif、骨形態(tài)發(fā)生蛋白bp等維持著bts的自我更新才能和未分化狀態(tài)。微血管與bts互相支持，提示存在bts壁龕14。所謂干細(xì)胞壁龕，是指存在于器官或組織中的能維持干細(xì)胞自我更新及防止其分化的微環(huán)境，包

10、括壁龕細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和來源于壁龕細(xì)胞的可溶性因子等15。據(jù)此我們認(rèn)為：bts壁龕的成分包括bts，普通腦腫瘤細(xì)胞，由bts向普通腦腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的中間細(xì)胞，宿主正常細(xì)胞和存在于上述細(xì)胞之間的基質(zhì)成分。它們?cè)谛螒B(tài)上獨(dú)立，功能上互相支持或制約，由微血管供給營養(yǎng)，細(xì)胞間質(zhì)傳遞信號(hào)，以bts為中心，組成一個(gè)有機(jī)的統(tǒng)一體。壁龕除了調(diào)節(jié)干細(xì)胞的增殖、自我更新和分化外，也有保護(hù)干細(xì)胞免受環(huán)境損傷的作用7。具有內(nèi)在耐藥性和抗輻射性的bts，也因?yàn)槭艿奖邶惖谋Ｗo(hù)，從而對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致腫瘤治療后復(fù)發(fā)16-17?？寡苌芍委熆善茐腷ts壁龕，使得bts失去壁龕的保護(hù)，從而進(jìn)步其對(duì)常規(guī)放化療的敏感性。flk

11、ins等10建立鼠6膠質(zhì)瘤模型后，結(jié)合應(yīng)用抗血管生成劑和細(xì)胞毒藥物治療，結(jié)果明顯降低了腫瘤中bts的比例。目前，抗血管生成劑結(jié)合細(xì)胞毒藥物治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤已進(jìn)入期臨床實(shí)驗(yàn)階段，并獲得了不錯(cuò)的療效18-19。5小結(jié)與展望bts與微血管之間互相支持和促進(jìn)，針對(duì)任何一方的治療均能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)?？寡苌芍委煵粌H切斷了腦腫瘤生長(zhǎng)所需的營養(yǎng)供給通道，還降低了bts的自我更新和增殖才能；而針對(duì)bts治療的同時(shí)亦能減少腫瘤的血供。bts與微血管的相關(guān)性為我們指明了腫瘤治療的一個(gè)新靶標(biāo)bts壁龕。我們相信，以bts與微血管的關(guān)系為切入點(diǎn)，深化討論bts壁龕的構(gòu)造、功能特點(diǎn)及其維護(hù)bts特性的機(jī)制，必將為

12、腦腫瘤的治療帶來一個(gè)全新的場(chǎng)面?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1singhsk,larkeid,terasaki,etal.identifi-atinfaanersteellinhuanbraintursj.anerres,2022,63(18):5821-5828.2yanpulsgd,daviss,galen,etal.vasular-speifigrthfatrsandbldvesselfratinj.nature,2000,407(6801):242-248.3ferraran.vasularendthelialgrthfatr:basisieneandlinialprgressj.endrrev,20

13、22,25(4):581-611.4hlashj,aisnpierrep,ptnd,etal.vesselptin,regressin,andgrthintursediatedbyangipietinsandvegfj.siene,1999,284(5422):1994-1998.5rairez-astillej,sanhez-sanhezf,an-dreu-agull,etal.pigentepitheliu-derivedfatrisanihesignalfrneuralsteellrenealj.natneu-rsi,2022,9(3):331-339.6shenq,gderiesk,j

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15、phaselinialtrialsnanti-vegftherapyfranerj.natlinpratnl,2022,3(1):24-40.10flkins,ans,xup,etal.antianertherapiesbiningantiangigeniandturellyttxieffetsreduetheturste-likeellfratiningliaxengrafttursj.anerres,2022,67(8):3560-3564.11yangzj,ehsler-reyarj.hiteheretheylive:targetingtheanersteellnihej.anerell

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