532011計算機(jī)輔助藥物設(shè)計考試參考資料答案

1、 13/13計算機(jī)輔助藥物設(shè)計復(fù)習(xí)題一、名詞解釋題1、配體答案：能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活性分子，一般為小分子。2、激動劑答案：能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生其生物活性效應(yīng)的物質(zhì)或藥物，既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。3、鎖和鑰匙學(xué)說答案：酶與底物結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性，用鎖與鑰匙的關(guān)系來描述酶與底物的關(guān)系。但此學(xué)說不能解釋酶的逆反應(yīng)。4、反義核酸答案：指人工構(gòu)建的寡聚核苷酸，它能與特定mRNA精確互補(bǔ)、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子，從而特異地封閉某些基因表達(dá)。5、藥動基團(tuán)答案：指藥物中參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的基團(tuán)。藥動基團(tuán)本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動學(xué)性質(zhì)。6、

2、軟藥答案：本身具有生物活性的藥物，在體內(nèi)產(chǎn)生特定藥理作用后，經(jīng)預(yù)計的可控速率進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性無毒性的化合物。7、同源建模答案：是利用已知的蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)(模板）為參照，通過序列的類比分析和結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)的方法來實現(xiàn)氨基酸序列相近的新蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測。8、擬肽藥設(shè)計（模擬肽學(xué)）答案：為了克服多肽藥種種不利的性質(zhì)，通過多種途徑對肽從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造或是結(jié)構(gòu)替換。9、藥物虛擬篩選答案：也稱藥物計算機(jī)篩選，即在進(jìn)行生物活性篩選之前，利用計算機(jī)上的分子對接軟件模擬目標(biāo)靶點(diǎn)與候選藥物之間的相互作用，計算兩者之間的親和力大小，以降低實際篩選化合物數(shù)目，同時提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率。10、先導(dǎo)化合物答案：通過各種

3、途徑、方法或手段獲得的，具有一定生物活性的新的結(jié)構(gòu)類型化學(xué)物?；钚圆桓摺⑻禺愋圆?、副作用大、藥代藥動性質(zhì)差。11、受體答案：可以識別和特異性地與具有生物活性的化學(xué)信號物質(zhì)結(jié)合，從而激活或啟動一系列生物化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的生物大分子。12、硬藥答案：為避免有害代謝物的產(chǎn)生，設(shè)計不受任何酶攻擊的有效藥物，稱為“硬藥”。13、藥效團(tuán)模型方法答案：從一組活性化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，確定化合物共同的藥效作用模式，構(gòu)建一個藥效基團(tuán)之間特定的三維排列方式，并依此設(shè)計新的化合物。14、手性藥物答案：是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅

4、是旋光性有所差別。15、拮抗劑答案：能使受體結(jié)合，阻礙內(nèi)源性物質(zhì)與受體結(jié)合而導(dǎo)致其生物作用的抑制，也稱抑制劑。只有較強(qiáng)的親和力，無內(nèi)在活性的藥物。16、生物電子等排答案：電子等排體指電子數(shù)目及排布情況相同的化合物或基團(tuán)構(gòu)成的電子等排體，它們具有相似的物理性質(zhì)。在生物領(lǐng)域里電子等排體表現(xiàn)為生物電子等排。17、前藥答案：用化學(xué)方法將具有活性的原藥與某種基團(tuán)相連接，轉(zhuǎn)變成無活性的新化合物。18、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計答案：是通過受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進(jìn)行藥物設(shè)計的方法。它是基于靶點(diǎn)的“有的放矢”型，能夠很快設(shè)計和優(yōu)化出高效配體。19、高通量篩選技術(shù)答案：是指以分子水平和細(xì)胞

5、水平的實驗方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗過程。20、藥物潛伏化答案：利用藥物代謝動力學(xué)知識，改變化合物的結(jié)構(gòu)，從而改變其理化性質(zhì)，調(diào)節(jié)分子在體內(nèi)的代謝途徑，可能使藥效增強(qiáng)，毒副反應(yīng)降低，生物利用度增加，該過程稱為藥物潛伏化。21、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計答案：通過對一組已知活性化合物的相似性分析，獲得共有的基團(tuán)特征，把握藥物與受體的作用，可以用來解析構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計新的化合物或具有新骨架的活性分子。22、毒性基團(tuán)答案：在一些藥物中，如果藥效基團(tuán)所產(chǎn)生的生物效應(yīng)為毒性反應(yīng)（毒性、致癌性、致突變性），這些基團(tuán)稱為毒性基團(tuán)。23、二態(tài)模型學(xué)說答案：受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(

6、R*)和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。24、全新藥物分子設(shè)計（從頭設(shè)計方法）答案：根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)和性質(zhì)要求，直接借助計算機(jī)自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的全新配體分子。它所構(gòu)建的分子在空間和電性上與受體的三維結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，所以可能屬于一種新的結(jié)構(gòu)類型。25、內(nèi)在活性學(xué)說答案：藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。26、構(gòu)效關(guān)系答案：指從定性的角度討論藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的關(guān)系，即分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的變化與生物活性的有無及強(qiáng)弱之間的關(guān)系來推測藥物的作用方式和機(jī)理。27、分子對接答案：在受體三維結(jié)構(gòu)已知的基礎(chǔ)上，通過受體和藥物分子之間的幾何匹配和能量匹

7、配而相互識別的過程。28、占領(lǐng)學(xué)說答案：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。29、藥效基團(tuán)答案：指一系列生物活性分子所共有的、對藥物活性起決定作用的結(jié)構(gòu)特征。30、碎片連接法答案：是一種從頭藥物設(shè)計方法，它將受點(diǎn)區(qū)域劃分為不同子區(qū)域，將不同的形狀和性質(zhì)分子碎片（如，單一官能團(tuán)）對接上去，再將子區(qū)域的碎片連接起來，就得到一個完整的分子。31、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計答案：用計算機(jī)處理并在屏幕上顯示生物大分子和藥物分子模型，特別是計算機(jī)輔助設(shè)計技術(shù)與合理藥物設(shè)計過程的結(jié)合則稱為計算機(jī)輔助藥物設(shè)計。32、速率學(xué)說答案：藥物與受體相接觸即產(chǎn)生生物效應(yīng)，藥物作用與其占

8、有受體的速率成正比，而與其占有的多少無關(guān)。33、先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化答案：對先導(dǎo)化合物做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，提高活性和特異性，改善藥代動力學(xué)特性，衍生出選擇性高、安全性好。34、原子生長法答案：是一種從頭藥物設(shè)計方法，它是指在受體活性部位根據(jù)靜電性質(zhì)、氫鍵性質(zhì)、疏水性質(zhì)逐個增加原子，以生長出與受體活性部位的形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的新分子。35、模板定位法答案：是一種從頭藥物設(shè)計方法，它是指在受體活性部位使用模板構(gòu)建出一個性質(zhì)互補(bǔ)的骨架，再根據(jù)其他作用性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體分子。二、問答題1、描述常見的藥物受體相互作用類型。答案：1）共價鍵藥物與受體的某些原子共享一對或數(shù)對電子。2）疏水作用：兩個不

9、溶于水的分子或分子的一部分之間的相互作用，能量效應(yīng)和熵效應(yīng)等熱力學(xué)作用，使疏水基團(tuán)趨于集聚在一起。3）氫鍵作用：與電負(fù)性大的原子X（氟、氯、氧、氮等）共價結(jié)合的氫，如與負(fù)電性大的原子Y（與X相同的也可以）接近，在X與Y之間以氫為媒介，生成X-HY形的鍵。這種鍵稱為氫鍵。氫鍵具有飽和性和方向性。4）電荷轉(zhuǎn)移：通過供體分子的電子從最高占有分子軌道轉(zhuǎn)移導(dǎo)受體分子的最低空分子軌道，造成電荷的偏離，使兩者結(jié)合起來，生成電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物。5）范德華力：相鄰的電中性原子之間存在的微弱吸引力，它由瞬間偶極引起，屬于非特異性力，極性分子和非極性分子都存在著這種力。6）靜電作用：離子鍵：兩個具有相反電荷的離子之間的

10、靜電引力。靜電引力不受方向的影響。7）螯合作用：具有供電子基團(tuán)的化合物與同一個金屬離子結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物，該過程稱作螯合作用。2、簡述類藥五原則的內(nèi)容。答案：類藥五原則用于篩選類藥分子的基本法則，符合“五原則”的化合物會有更好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。五條基本法則如下：1）分子量小于500；2）氫鍵給體數(shù)目小于5；3）氫鍵受體數(shù)目小于10；4）脂水分配系數(shù)小于5；5）可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。3、描述全新藥物分子設(shè)計（從頭設(shè)計方法）的概念，指出常見的三種全新藥物分子設(shè)計方法，并簡述這三種方法的概念。答案：1）全新藥物分子設(shè)計

11、（從頭設(shè)計方法）：根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)和性質(zhì)要求，直接借助計算機(jī)自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的全新配體分子。它所構(gòu)建的分子在空間和電性上與受體的三維結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，所以可能屬于一種新的結(jié)構(gòu)類型。2）模板定位法：是一種從頭藥物設(shè)計方法，它是指在受體活性部位使用模板構(gòu)建出一個性質(zhì)互補(bǔ)的骨架，再根據(jù)其他作用性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體分子。3）原子生長法：是一種從頭藥物設(shè)計方法，它是指在受體活性部位根據(jù)靜電性質(zhì)、氫鍵性質(zhì)、疏水性質(zhì)逐個增加原子，以生長出與受體活性部位的形狀、性質(zhì)互補(bǔ)的新分子。4）碎片連接法：是一種從頭藥物設(shè)計方法，它將受點(diǎn)區(qū)域劃分為不同子區(qū)域，將不同的形狀和性質(zhì)分子碎片（如，單一官能團(tuán)）對接上去，再

12、將子區(qū)域的碎片連接起來，就得到一個完整的分子。4、簡述前藥設(shè)計的意義。答案：1）改善在體內(nèi)的吸收；2）延長作用時間；3）提高藥物的穩(wěn)定性；4）改善藥物的溶解度；5）消除藥物的苦味；6）提高組織選擇性。5、描述比較分子力場方法和線性自由能相關(guān)關(guān)系兩種方法的內(nèi)容，并簡述兩者之間的關(guān)聯(lián)和異同點(diǎn)。 答案：（1）比較分子場分析CoMFA：采用化合物周圍的靜電場、范德華力場等的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量，通過最小二乘法建立化合物生物活性與化合物周圍各種力場空間分布間關(guān)系的模型。它是目前應(yīng)用最為廣泛的3D-QSAR方法。（2）線性自由能相關(guān)方法：又稱為Hansch藤田分析法，是描述藥物分子與受體相互作用

13、（即藥物活性值C）與藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、疏水性參數(shù)、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)Es參數(shù)的相關(guān)關(guān)系。僅用于描述同源物生物活性與各取代基理化參數(shù)間的依賴關(guān)系。log(1/C)=-k12+k2+k3+k4Es+ksk1k4代表各項因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)，即權(quán)重。（3）比較分子力場與線性自由能相關(guān)關(guān)系兩種方法的關(guān)聯(lián)和異同點(diǎn)。1）兩者出發(fā)點(diǎn)、方法、維數(shù)不同，但有一定的對應(yīng)性和相似性。a)物理化學(xué)性質(zhì)與周圍的各種勢場的分布有內(nèi)在聯(lián)系b)分子勢場包含理化參數(shù)所表示的信息c)理化參數(shù)是分子勢場的具體體現(xiàn)d)比較分子力場方法中的氫離子、水分子、甲基探針分別對應(yīng)于線性自由能相關(guān)關(guān)系中的電子效應(yīng)、疏水常數(shù)、立體參數(shù)。2）比較分

14、子力場是線性自由能相關(guān)關(guān)系的深化和發(fā)展。線性自由能相關(guān)關(guān)系使用的立體參數(shù)只是給出總體積或粗略的立體性質(zhì)，對于描述構(gòu)型、構(gòu)象是無能為力的。3）兩種方法都是以能量的變化為計算依據(jù)的。4）線性自由能相關(guān)關(guān)系只用于同種結(jié)構(gòu)類型的化合物。CoMFA能對結(jié)構(gòu)差異較大的不同種類化合物做分析。6、誘導(dǎo)契合學(xué)說內(nèi)容。答案：酶并不是事先就以一種與底物互補(bǔ)的形狀存在，而是在受到誘導(dǎo)之后才形成互補(bǔ)的形狀。底物一旦結(jié)合上去，就能誘導(dǎo)酶蛋白的構(gòu)像發(fā)生相應(yīng)的變化，從而使酶和底物契合而形成酶-底物絡(luò)合物，并引起底物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束當(dāng)產(chǎn)物從酶上脫落下來后，酶的活性中心又恢復(fù)了原來的構(gòu)象。其過程如下：1）底物向酶靠近；2）酶與

15、底物定向；3）酶與底物相互誘導(dǎo)變形；4）契合形成中間產(chǎn)物；5）產(chǎn)物脫離。7、簡述先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化概念，并描述常見的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法。答案：1）先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化：對先導(dǎo)化合物做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，提高活性和特異性，改善藥代動力學(xué)特性，衍生出選擇性高、安全性好。2）局部修飾：a)同系物變化：同系列分子之間只相差一個亞甲基。又包括單烷基衍生物變化、環(huán)烷基化合物變化、含有雙官能團(tuán)的直鏈化合物變化、末端含有陽離子取代基化合物變化等。b)環(huán)結(jié)構(gòu)變換：例如開環(huán)閉環(huán)變化、擴(kuò)環(huán)縮環(huán)變化、苯并化合物裂解變化、環(huán)體系的重新組合變化、環(huán)裂解。c)構(gòu)象限制d)手性變換3）生物電子等排體。4）功能團(tuán)反轉(zhuǎn)。5

16、）結(jié)構(gòu)簡單化。6）結(jié)構(gòu)拼合。8、簡述藥效團(tuán)模型方法的概念和原理。答案：定義從一組活性化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，確定化合物共同的藥效作用模式，并依此設(shè)計新的化合物。原理：結(jié)合藥效團(tuán)信息，總結(jié)出對活性至關(guān)重要的基團(tuán)及它們之間的空間關(guān)系，反推受體的立體形狀、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，從而推測得到靶點(diǎn)物質(zhì)信息。9、簡述分子力學(xué)與量子化學(xué)的研究內(nèi)容，并比較兩種方法的不同之處以及相關(guān)性。答案：1）量子化學(xué)是應(yīng)用量子力學(xué)的基本原理和方法來研究化學(xué)問題的學(xué)科，它從微觀角度，闡明物質(zhì)的反應(yīng)性以及結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系。a.處理對象為電子b.服從量子力學(xué)規(guī)律c.主要研究反應(yīng)過程d.計算復(fù)雜（與軌道數(shù)有關(guān)）2）分子力學(xué)是基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程的一

17、種計算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法。基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程的一種計算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法。其研究內(nèi)容是根據(jù)適合的力場計算分子各種可能的構(gòu)象的勢能、能量最小化、最穩(wěn)定構(gòu)象。a.處理對象為原子b.服從經(jīng)典力學(xué)規(guī)律c.構(gòu)象分析d.計算簡單（與原子數(shù)有關(guān)）兩者相輔相成，分子力學(xué)計算結(jié)果可提供量子化學(xué)計算所需的分子構(gòu)象坐標(biāo)，而量子化學(xué)計算結(jié)果又給出了分子力學(xué)所不能給出的分子的電子性質(zhì)。10、簡述藥物虛擬篩選的概念以及其一般流程。答案：概念藥物虛擬篩選也稱藥物計算機(jī)篩選，即在進(jìn)行生物活性篩選之前，利用計算機(jī)上的分子對接軟件模擬目標(biāo)靶點(diǎn)與候選藥物之間的相互作用，計算兩者之間的親和力大小，以降低實際篩選化合

18、物數(shù)目，同時提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率。一般流程：1）確定相關(guān)藥物靶點(diǎn)2）設(shè)計虛擬篩選策略a)初步過濾：排除非類藥b)虛擬篩選：藥效團(tuán)模型、分子對接3）生物活性評價11、什么是前藥？簡述常見的前藥設(shè)計方法。答案：概念：用化學(xué)方法將具有活性的原藥與某種基團(tuán)相連接，轉(zhuǎn)變成無活性的新化合物。常見的前藥設(shè)計方法：（1）提高生物利用度；（2）增強(qiáng)水溶性；（3）延長藥物作用時間；（4）降低藥物毒副作用；（5）提高作用部位特異性；（6）部位指向性藥物輸送；（7）部位特異性藥物釋放。12、簡述分子對接的概念、原理和基本步驟。答案：概念在受體三維結(jié)構(gòu)已知的基礎(chǔ)上，通過受體和藥物分子之間的幾何匹配和能量匹配而相互識別

19、的過程。原理：分子對接是將已知三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標(biāo)分子的活性位點(diǎn)處。通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構(gòu)象、分子內(nèi)部可旋轉(zhuǎn)鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側(cè)鏈和骨架,并預(yù)測其結(jié)合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接近天然構(gòu)象的與受體親和力最佳的配體，從而尋找受體小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象的一種理論模擬分子間作用的方法?；静襟E：（1）確定活性位點(diǎn)；（2）調(diào)整受體或配體的構(gòu)象；（3）計算復(fù)合物的結(jié)合能；（4）最佳受體配體復(fù)合物構(gòu)象。13、簡述線性自由能相關(guān)關(guān)系方法的內(nèi)容。答案：線性自由能相關(guān)關(guān)系又稱為Hansch藤田分析法，是描述藥物分子與受體相互作用（即藥物活性值C）與藥物分子

20、的化學(xué)結(jié)構(gòu)、疏水性參數(shù)、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)Es參數(shù)的相關(guān)關(guān)系。僅用于描述同源物生物活性與各取代基理化參數(shù)間的依賴關(guān)系。log(1/C)=-k12+k2+k3+k4Es+ksk1k4代表各項因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)，即權(quán)重。14、描述蛋白質(zhì)四級結(jié)構(gòu)中各自的主要作用力。答案：1）一級結(jié)構(gòu)：肽鍵(共價鍵)。2）二級結(jié)構(gòu)：氫鍵。3）三級結(jié)構(gòu)：疏水作用、-靜電作用、-范德華力。4）四級結(jié)構(gòu)：疏水作用、-二硫鍵、-離子鍵。15、受體學(xué)說是描述配體與受體相互作用的方式，在其發(fā)展過程中提出了哪些學(xué)說？ 答案：（1）“鎖和鑰匙”學(xué)說。（2）速率學(xué)說。（3）占領(lǐng)學(xué)說。（4）內(nèi)在活性學(xué)說。（5）二態(tài)模型學(xué)說。（6）誘導(dǎo)契

21、合學(xué)說。（7）絞鏈學(xué)說。16、簡述先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑。答案：1）偶然發(fā)現(xiàn)；2）隨機(jī)篩選；3）天然有效成分；4）已有藥物；5）藥物合成中間體；6）組合化學(xué)方法；7）合理藥物設(shè)計。17、描述基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的概念。常見的基于受體結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計方法有哪兩種，并簡述兩種方法的概念、原理。答案：1）基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計是通過受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進(jìn)行藥物設(shè)計的方法。它是基于靶點(diǎn)的“有的放矢”型，能夠很快設(shè)計和優(yōu)化出高效配體。2）常見的基于受體結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計方法有全新藥物分子設(shè)計（從頭設(shè)計方法）和分子對接方法。3）全新藥物分子設(shè)計（從頭設(shè)計方法）：根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)和性質(zhì)要

22、求，直接借助計算機(jī)自動構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的全新配體分子。它所構(gòu)建的分子在空間和電性上與受體的三維結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，所以可能屬于一種新的結(jié)構(gòu)類型。4）分子對接原理：在受體三維結(jié)構(gòu)已知的基礎(chǔ)上，通過受體和藥物分子之間的幾何匹配和能量匹配而相互識別的過程。分子對接是將已知三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標(biāo)分子的活性位點(diǎn)處。通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構(gòu)象、分子內(nèi)部可旋轉(zhuǎn)鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側(cè)鏈和骨架,并預(yù)測其結(jié)合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接近天然構(gòu)象的與受體親和力最佳的配體，從而尋找受體小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象的一種理論模擬分子間作用的方法。 18、簡述誘導(dǎo)契合學(xué)說的內(nèi)容。答

23、案：酶并不是事先就以一種與底物互補(bǔ)的形狀存在，而是在受到誘導(dǎo)之后才形成互補(bǔ)的形狀。底物一旦結(jié)合上去，就能誘導(dǎo)酶蛋白的構(gòu)像發(fā)生相應(yīng)的變化，從而使酶和底物契合而形成酶-底物絡(luò)合物，并引起底物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束當(dāng)產(chǎn)物從酶上脫落下來后，酶的活性中心又恢復(fù)了原來的構(gòu)象。其過程如下：a)底物想酶靠近；b)酶與底物定向；c)酶與底物相互誘導(dǎo)變形；d)契合形成中間產(chǎn)物；e)產(chǎn)物脫離。19、簡述同源建模一般步驟。答案：a)氨基酸序列獲?。籦)模板蛋白的篩選：數(shù)據(jù)庫搜索，模板的確定；c)與模板序列的比對；d)模型的初步構(gòu)建；e)模型的優(yōu)化；f)模型評價。20、簡述CADD在藥物研發(fā)中應(yīng)用方向和領(lǐng)域。答案：1）靶蛋

24、白的識別；2）高通量虛擬篩選；3）化合物優(yōu)化；4）機(jī)理研究；5）理化性質(zhì)參數(shù)預(yù)測；6）數(shù)據(jù)庫構(gòu)建。21、描述絞鏈學(xué)說的內(nèi)容。答案：絞鏈學(xué)說認(rèn)為與藥物結(jié)合的受體有兩個部分，特異結(jié)合部分和非特異結(jié)合部分。1）特異部分：即可以與激動劑結(jié)合，也可以與拮抗劑結(jié)合。特異部位的結(jié)合主要是通過非鍵結(jié)合，其結(jié)合過程是可逆。當(dāng)生物效應(yīng)發(fā)生后，配體即與受體解離。受體可恢復(fù)到原來的狀態(tài)，并再次被利用，而配體則常被立即滅活。2）非特異部分：僅僅是拮抗劑的結(jié)合部位。結(jié)合此位點(diǎn)，導(dǎo)致受體功能下降；結(jié)合力較強(qiáng)；非競爭性，不可以通過提高激動劑的濃度，可以競爭拮抗劑的結(jié)合。解釋了加入過量激動劑也不能將拮抗劑除去的現(xiàn)象。結(jié)合在非特

25、異部位的拮抗劑稱為非競爭性拮抗劑。22、簡述蛋白質(zhì)晶體學(xué)如何幫助發(fā)現(xiàn)藥物？答案：1）分子水平上闡明藥物的作用機(jī)制；2）構(gòu)效關(guān)系的分析；3）結(jié)構(gòu)輔助的先導(dǎo)化合物優(yōu)化；4）以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計；5）用X-射線晶體學(xué)來篩選。23、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法是藥物研發(fā)中重要的手段之一，列舉出任一種計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法，并簡述其原理和基本步驟。答案：分子對接是將已知三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標(biāo)分子的活性位點(diǎn)處。通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構(gòu)象、分子內(nèi)部可旋轉(zhuǎn)鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側(cè)鏈和骨架,并預(yù)測其結(jié)合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接近天然構(gòu)象的與受體親和力最佳的配體，從而尋找受體小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象的一種理論模擬分子間作用的方法。基本步驟：a)確定活性位點(diǎn)；b)調(diào)整受體或配體的構(gòu)象；c)計算復(fù)合物的結(jié)合能；d)最佳受體配體復(fù)合物構(gòu)象。24、原子生長法和碎片連接法都屬于從頭藥物設(shè)計方法，簡單描述這兩種方法的概念，以及兩者之間的異同之處。答案：1）原子生長法是一種從頭藥物設(shè)計方法，它是指在受體活性部位根據(jù)靜電性質(zhì)、氫鍵性質(zhì)、疏水性質(zhì)逐個增加原子，以生長出與受體活性部位