慢性乙型肝炎防治指南治療部分

1、慢性乙型肝炎防治指南治療部分2慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世21992IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir

2、) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivud

3、ine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.23慢乙肝防治指南不斷更新32001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范9美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中國指南8中國指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2.

4、 Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489;

5、8.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50

6、:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-163最大限度地長期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間首要目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)5治療的總體目標(biāo)2005年中國慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除 HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防

7、止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。2010年中國慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。51.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16“消除HBV”提法的刪除，說明HBV感染是持續(xù)的，目前抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治療需要一個(gè)長期的過程。

8、510版指南較05版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加“ALT40歲）和組織學(xué)進(jìn)展情況乙肝肝硬化治療指證放寬66抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1) HBV DNA105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；(3) 如ALT ULN - -年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù) 有 抗病毒 肝活檢 肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療9抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加“纖維化S2”92005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)C

9、HB患者HBV DNA 105copy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/mLALT2ULN或ALT2ULN，肝組織學(xué)Knodell HAI 4或G2炎癥壞死ALT2ULN或ALT40歲 ALT持續(xù)正常但年齡較大者（40歲） 密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢 如Knodell HAI 4, 或炎癥壞死G2, 或纖維化S2 積極給予抗病毒治療 動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療2005中國指南1監(jiān)測(cè)病情變化如持續(xù)HBV DNA陽性+ALT異?？紤]抗病毒治

10、療11年齡40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病毒治療112005中國指南12010中國指南2慢性HBV攜帶者動(dòng)員肝組織學(xué)檢查，Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者需進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)每36個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查一旦出現(xiàn)ALT 2ULN同時(shí)陽性, 可用干擾素或核苷酸類似物治療慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療每36個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查年齡40歲，男性/ 有HCC家族史者即使ALT正常或輕度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(

11、2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-1611HBeAg持續(xù)陽性40歲者預(yù)后差Chen Y. Hepatology 2010; 51:43513口服抗病毒藥物的療程延長2005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者基礎(chǔ)療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常且發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換后經(jīng)監(jiān)測(cè)2次（每次至少間隔6個(gè)月），仍保持不變者可以停藥HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-)CHB患者基礎(chǔ)療程年 HBV DN

12、A轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常后當(dāng)監(jiān)測(cè)3次（每次至少間隔6個(gè)月）HBV DNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-163. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:8

13、86-89313長期治療可以獲得更多生化學(xué)、病毒學(xué)及組織學(xué)益處3,414HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證放寬142005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化HBeAg+: HBV DNA 105copy/mLHBeAg-: HBV DNA 104copy/mLALT正?；蛏逪BeAg+: HBV DNA 104copy/mLHBeAg- : HBV DNA 103copy/mLALT正?；蛏呤Т鷥斊诟斡不疕BV DNA陽性，ALT正?；蛏咧灰軝z出HBV DNA不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療對(duì)于代償期肝硬化患者，持續(xù)抗病毒治療

14、可以延緩或降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率;對(duì)于失代償期肝硬化患者可以改善或穩(wěn)定肝功能，延緩或減少肝移植的需求，延長生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-163.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-21415乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療152005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化無固定療程，需長期應(yīng)用。長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，停藥標(biāo)準(zhǔn)尚

15、不明確。失代償期肝硬化對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，不可隨意停藥。需要長期治療，選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥。1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-163. Liaw, Y.F., Liver Int, 2011. 31 Suppl 1: p. 117-21. 持續(xù)抗病毒治療可以改善乙肝肝硬化患者的預(yù)后315代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA 1

16、04拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低

17、的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物雙重機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機(jī)制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韋聚乙二醇干擾素-

18、 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- USFDASFDA替諾福韋目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。抗病毒治療推薦意見HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長 (II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；

19、如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN- 2a 180 g聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。抗病毒治療推薦意見HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。84Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.2243648

20、60728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN 治療后取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換對(duì)臨床結(jié)局的影響歐洲研究02040608037%100EOT60%治療結(jié)束后 (5年)HBeAg 轉(zhuǎn)換率 (%)亞洲研究01040304050HBeAg 轉(zhuǎn)換率 (%)(6個(gè)月77/26629%EOT24%63/26653/172*31%(3年)治療結(jié)束后Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2008Wong et al

21、. Hepatology 2010PEG干擾素治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA 2108 拷貝ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；(8) 無HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治療12周或24周時(shí)，血清HBV DNA不能檢出。 (11) 在PegIFN 2a 治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或 HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。干擾素治療的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥

22、)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/L血小板 計(jì)數(shù) 8 月020406080100024681012隨訪月累計(jì)復(fù)發(fā)率%Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.對(duì)82例接受LAM治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受平均16個(gè)月的LAM治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBV DNA檢測(cè)不到, ALT正常)平均隨訪44月延長LAM鞏固治療時(shí)間可減少

23、復(fù)發(fā)31706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療12個(gè)月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) 12個(gè)月 12個(gè)月6111761117348123491433212Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后鞏固治療時(shí)間大于12月者SVR明顯高小于12月者一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)嚴(yán)

24、格掌握治療適應(yīng)證 1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時(shí) 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋