難治性癲癎臨床診治

1、難治性癲癎臨床診治第1頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 定義：定義多 Bwala(1990)僅管使用大劑量AEDs 2-3年仍沒有緩解而持續(xù)發(fā)作的癲癇；Livingston(1991)使用一線AEDs的單藥或者多藥治療2年后仍有不能控制的發(fā)作稱IE。Jual-jensen(1986)發(fā)作持續(xù)數(shù)年，用多藥合理治療（在最大耐受劑量下）后仍有發(fā)作者稱IE。 NIH：使用一切可行方法仍未能有效控制的癲癇。 國內(nèi)暫定：頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且藥物血濃度在有效范圍內(nèi),無嚴(yán)重的藥物副作用，至少觀察2年，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活，無進(jìn)行性中

2、樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。第2頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四名稱多頑固性癲癇refractory epilepsy ,RE慢性癲癇chronic epilepsy治療困難性癲癇difficult to treat epilepsy,DTE持久性癲癇persistent seizure ,PS不能控制性癲癇uncontrolled epilepsy ,UCE嚴(yán)重癲癇severy epilepsy ,SE藥物抵抗性癲癇drug-resistant epilepsy ,DRE難治性癲癇intractable epilepsy,IE第3頁，共57頁，2022年，5月2

3、0日，14點(diǎn)30分，星期四 目前還無統(tǒng)一定義。 IE不包括診斷錯(cuò)誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。 國內(nèi)外目前對(duì)IE的定義存在諸多不足。 某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是IE，如顳葉癲癇、WS、LGS等?！爸辽倜吭?次以上，至少觀察2年”等限定也欠恰當(dāng)。 第4頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 發(fā)病率： 實(shí)際發(fā)病率難定。 難治性癲癇(intractable epilepsy)約占全部癲癇患者的2030。隨著新 AEDs應(yīng)用，IE會(huì)隨之減少，加上手術(shù)和非藥物療法，IE的比例會(huì)更小。 難治性不治之癥 癲癇是可治療疾病 第5頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分

4、，星期四易發(fā)展成難治性癲癇的常見病因 1、醫(yī)源性 用藥方法不當(dāng) 未按發(fā)作類型選用AED,單藥或多種藥物小劑量合用。Benbadis SR (2003，美國)回顧檢查158例特發(fā)性GTCs治療中僅29選藥正確，71用藥不正確，其中大多數(shù)轉(zhuǎn)變成耐藥性癲癇。 第6頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 病人不依從： 藥物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草藥。服藥不規(guī)則，隨意換藥、停藥，增減藥量，漏服，缺乏衛(wèi)生知識(shí)，經(jīng)濟(jì)原因等。 2、發(fā)作類型 復(fù)雜部分性發(fā)作; 發(fā)作頻率高，每日發(fā)作數(shù)次或多次發(fā)生SE; 失神發(fā)作發(fā)展成大發(fā)作; 3、起始治療晚第7頁，共57頁，2022

5、年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 4、與疾病有關(guān) 腦結(jié)構(gòu)損害：皮質(zhì)發(fā)育障礙（DCDs包括神經(jīng)元異位、皮質(zhì)發(fā)育畸形、半側(cè)腦萎縮、腦穿通畸形、巨腦回、微腦回、雙皮質(zhì)、結(jié)節(jié)性硬化等）、海馬硬化、腦瘤、腦血管畸形、感染、變性疾病等。 難治性腦葉癲癇（額葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇等）； 某些癲癇類型：顳葉內(nèi)側(cè)癲癇、嬰兒期嚴(yán)重癲癇性腦病 某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征 腫瘤,AVM,腦外傷,腦炎, 嬰兒痙攣(West Syndrome)、LGS、Rasmussen綜合征等第8頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 5、遺傳異常 染色體異常、基因病變; 6、耐藥 先天性耐藥:從起病之時(shí)就

6、已存在耐藥，對(duì)所有的AEDs治療均無反應(yīng)，任何AEDs均不能控制發(fā)作，多見于多藥耐藥基因(MDR)過度表達(dá)，或癲癇綜合征。 后天獲得性耐藥：病程初期多對(duì)AEDs治療有良好反應(yīng)，經(jīng)過數(shù)月、幾年甚至十多年后逐漸發(fā)展成耐藥性癲癇，尤其是兒童期發(fā)病的癲癇患者發(fā)展至耐藥性癲癇的時(shí)間會(huì)更長。癲癇發(fā)作和AEDs使用不當(dāng)兩種因素均可誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。形成癲癇耐藥過程中患者病情常有波動(dòng)，耐藥現(xiàn)象忽重忽輕甚或停止，或出現(xiàn)短暫可逆的耐藥現(xiàn)象，或經(jīng)AEDs治療后發(fā)作停止。 第9頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 代謝性耐藥：相同劑量下血藥濃度逐漸降低；藥物生物半衰期縮短；曲線下面積下降；發(fā)作增加

7、副作用減少；增加劑量可再獲療效。 CBZ、BZD 功能性耐藥(MDR異常表達(dá)）PHT:10-15%; PB,PRM, VPA 等 再發(fā)耐藥：運(yùn)用一種或多種AEDs治療后患者癲癇發(fā)作得到控制，但停藥數(shù)月或數(shù)年后癲癇再發(fā)。此中大部分患者通過服用以往有效的AEDs后癲癇發(fā)作又可獲得控制，而少部分患者使用多種AEDs的單藥或聯(lián)合用藥后均不能控制發(fā)作。 GABAA受體亞基結(jié)構(gòu)或表達(dá)改變能引起B(yǎng)ZDs類和其他GABAA受體介導(dǎo)的AEDs的效應(yīng)發(fā)生變化造成耐藥。 第10頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體分為ABCAABCG亞型， P-糖蛋白(Pgp)屬于ABCB1

8、型，多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP17)屬于ABCC1、C2和C5等亞型。 MRP1是一種具有能量依賴的“藥泵”功能，能將一大類細(xì)胞毒性藥物泵出細(xì)胞外或?qū)е滤幬镌诩?xì)胞內(nèi)重新分布，使達(dá)到靶點(diǎn)的藥物濃度降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)該藥物的耐受性。MRP1是一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其轉(zhuǎn)運(yùn)底物為有機(jī)陽離子、及與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯結(jié)合的中性藥物和其他少數(shù)藥物。在腫瘤患者呈高表達(dá)。 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-)在腫瘤組織中通過催化方式降解藥物而減弱化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達(dá)。 第11頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 Tishler 對(duì)19例難治性癲癎

9、患者行手術(shù)時(shí)切取的腦組織作檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其中11例MDR1基因表達(dá)高于正常人的10倍。 重醫(yī)附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表達(dá)增高。 谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶C、-腫瘤壞死因子可通過改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等多種途徑,在并非一定增加MDR表達(dá)的基礎(chǔ)上增加MDR藥物泵出功能 同時(shí)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進(jìn)藥物分解的重要因素,參與難治性癲癎的形成 7、精神性誘因 焦慮、恐懼。第12頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 8、其他 代謝性病因： 葡萄糖載體1型( Glucose transporter type1 GLUT-1) 缺陷引起兒童學(xué)習(xí)困難和IE

10、。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。 編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。用AEDs和生酮飲食治療。第13頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 肖波等（2004）報(bào)告1650例難治性部分性癲癇患者的病因，41.4有病因： 腦外傷 20.9， 發(fā)熱驚厥6.5， 腦膜炎5.4， 腦炎5.0， 圍產(chǎn)期損傷2.9，癲癇家族史0.7。 手術(shù)病理證實(shí)有 瘢痕19.2， 血管畸形17.7， 海馬硬化16.2， 腫瘤15.0， 膠質(zhì)增生12.1， 神經(jīng)元異位7.4， 顱內(nèi)感染4.5， 其他7.9。 有人在7374例腦活檢中發(fā)現(xiàn)DCDs占1.9。第14頁，共57頁，2022年，5

11、月20日，14點(diǎn)30分，星期四 應(yīng)除外以下情況非癲癇性發(fā)作疾?。簳炟省IA、偏頭痛假性發(fā)作：AEDs加重癲癇發(fā)作：某些特定病因： 顱內(nèi)感染 代謝性疾病：血糖異常、酸中毒、高血氨等 Vit B6缺乏（嬰幼兒頻繁發(fā)作）第15頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 AEDs加重癲癎發(fā)作 AEDs 發(fā)作加重PB 失神發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作BZD 強(qiáng)直( i.v. 應(yīng)用，LGS和嬰兒痙攣)CBZ、PHT 失神發(fā)作、 肌陣攣發(fā)作、失張力 發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作GBP 肌陣攣發(fā)作LTG 嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癎中的多種發(fā)作 類型 (SMEI)第16頁，共57頁，2022

12、年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 Schmidt提出兒童六級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： 0級(jí)：一種非一線藥物，與劑量無關(guān)； 1級(jí)：一線藥物，低于推薦劑量； 2級(jí)：一線藥物，劑量在推薦范圍； 3級(jí)：一線藥物，血藥濃度在治療范圍； 4級(jí)：一種以上一線藥物，最大耐受劑量； 5級(jí)：二種以上一線藥物，最大耐受劑量，達(dá)有效血藥濃度。 3-5級(jí)可劃為IE，但真正可稱為耐藥性IE者只有第5條，其中部分病人經(jīng)添加新AEDs或其他輔助治療還可康復(fù)。第17頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 難治性癲癇診治中存在的問題 一、診斷擴(kuò)大化 主要包括醫(yī)源性因素造成的繼續(xù)發(fā)作;假性發(fā)作， 二、誤診 分類錯(cuò)誤、某些特殊

13、類型癲癇和癲癇綜合征，一些引起IE的特殊病因未采用相應(yīng)的檢查予以明確。 三、誤治 選藥錯(cuò)誤(藥物與發(fā)作類型不符),、劑量不足、換藥過頻、漏服、停藥過早過快；聯(lián)合用藥未按藥理學(xué)機(jī)制 四、手術(shù) 手術(shù)前評(píng)估粗糙、定位不準(zhǔn)、手術(shù)方式欠妥、手術(shù)擴(kuò)大化。第18頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四難治性癲癇的臨床診治一、病因診斷二、治療 1、藥物 2、手術(shù)第19頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 一、病因診斷 1、確定是癲癇 病史、EEG，與非癲癇的主要發(fā)作性疾病鑒別 2、確定是難治性癲癇 病程和藥物治療史 3、病因是什么?病變部位？ 第20頁，共57頁，202

14、2年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 癲癇與假性發(fā)作的鑒別 臨床特點(diǎn) 癲癇 假性發(fā)作 年齡 任何年齡 任何年齡，老年少 眼位 眼球上竄或轉(zhuǎn)一側(cè) 眼瞼緊閉,眼球亂動(dòng) 面色 發(fā)紺 蒼白或潮紅 促發(fā)因素 不常見 情緒紊亂 發(fā)作時(shí)程 短 可很長 運(yùn)動(dòng)活動(dòng) 刻板性運(yùn)動(dòng),哭叫 強(qiáng)直、角弓反張、多變 同步性,無對(duì)抗運(yùn)動(dòng) 頭從一側(cè)運(yùn)動(dòng)到另一側(cè). 自動(dòng)癥 有對(duì)抗運(yùn)動(dòng) 瞳孔 瞳孔散大瞳孔 對(duì)光反應(yīng)好 光反應(yīng)消失 發(fā)作時(shí)間 晝、夜 白天，從不夜間發(fā)作 尿失禁 有 罕見 身體受傷 可發(fā)生 罕見 暗示治療 無效 有效而迅速 EEG 多異常 正常第21頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 暈厥與癲

15、癇的鑒別臨床特點(diǎn) 暈厥 癲癇發(fā)作時(shí)體位 多直立 任何體位發(fā)作時(shí)間 白天 晝、夜面色 蒼白 正?；蜃辖C先兆 頭暈lightheadeness 可有特殊幻覺 視力模糊或喪失起病形式 逐漸地，偶突然發(fā)生 短暫幻覺后突然發(fā)生植物神經(jīng)癥狀 明顯 不明顯發(fā)作時(shí)程 短 短或長 自傷 少 常見尿失禁 少 常見EEG 正常、或發(fā)作時(shí) 多異常 低幅慢波 間歇期可正常第22頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 癲癇與偏頭痛的鑒別 癲癇 偏頭痛頭痛發(fā)生時(shí)間 發(fā)作后 首發(fā)癥狀程度 較輕 劇烈(進(jìn)行性加重)部位 全頭性 偏側(cè)或全頭性惡心嘔吐 多無 常有 意識(shí)障礙 突然發(fā)生程度重 少有，基底動(dòng)脈型 很

16、快終止 意識(shí)障礙發(fā)生緩慢 幻視 復(fù)雜視幻覺 簡單(閃光、黑朦)EEG 陣發(fā)性棘波棘慢波 局灶性慢波 第23頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 癲癇與TIA的鑒別 TIA 部分性發(fā)作年齡 40 任何年齡 系統(tǒng)性疾病 心臟或頸動(dòng)脈疾病 多無 意識(shí)喪失 常有 無癥狀發(fā)展 緩慢局灶性功能喪失 快，肢體運(yùn)動(dòng)， 感覺缺失、肢體癱瘓 陽性感覺癥狀持續(xù)時(shí)間 長（數(shù)分鐘-數(shù)小時(shí)） 短（數(shù)秒-數(shù)十秒）發(fā)作頻率 少 頻繁EEG 非特異性慢波 局灶性癇樣放電第24頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 輔助檢查的選擇 MRI,SPECT,PET,DSA和MEG等影像檢查 M

17、RI DWI、PWI、FLAIR等成像序列可清楚顯示癲癇病灶。適用于檢出各種皮質(zhì)發(fā)育障礙如腦室周圍和皮質(zhì)下結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位、雙皮質(zhì)畸形、胼胝體發(fā)育不良、微小動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、炎性病灶、變性、脫髓鞘病灶和各種腦腫瘤、瘢痕等。 MRS 臨床作用有限，主要用于研究。對(duì)顳葉癲癇診斷有價(jià)值。 fMRI 對(duì)外科手術(shù)定位和手術(shù)方式有價(jià)值。 CT 對(duì)腦腫瘤、膿腫、寄生蟲、炎癥、梗死和血腫等有診斷價(jià)值。第25頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 對(duì)僅有腦功能或代謝異常而無腦結(jié)構(gòu)改變的癲癇灶SPECT 和 PET有明顯優(yōu)勢(shì)。SPECT 發(fā)作間期SPECT的診斷準(zhǔn)確率達(dá)70。如發(fā)作期的高灌注

18、區(qū) 與發(fā)作間歇期的低灌注區(qū)相同則癇灶的定位更準(zhǔn)確。PET 分辨率高，在確定癲癇灶方面優(yōu)于SPECT,對(duì)發(fā)作間期PET的 診斷準(zhǔn)確率達(dá)90。DSA 對(duì)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形特別有用。第26頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 癲癇影像學(xué)的進(jìn)展包括 1、 MRI結(jié)構(gòu)影像技術(shù)使癲癇灶的定位顯著提高； 2、 監(jiān)測(cè)癲癇灶特別是顳葉硬化的發(fā)生和進(jìn)展 ；3、 活體研究癲癇的結(jié)構(gòu)和功能紊亂特別是部分性癲癇病理生理機(jī)制。 近年來的主要影像學(xué)進(jìn)展是對(duì)皮質(zhì)發(fā)育障礙、海馬硬化及微小病灶的檢出等方面。 第27頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disorders

19、of cortical development,DCDs)又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(cortical dysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形(malformation of cortical development MCD）,灰質(zhì)異位癥,神經(jīng)元移位癥(neuronal migration disorders,NMD),在近幾年癲癇的病因診斷中DCDs迅速占領(lǐng)了中心位置。 7374例腦活檢中占1.9。難治性癲癇病因中DCDs約占40；兒童癲癇中DCDs占60；而MRI檢出的兒童DCDs中75有癲癇發(fā)作；成人難治性癲癇的MRI檢查中DCDs占12，而實(shí)際發(fā)病率還要高。 法國Chassoux F(2003)報(bào)

20、告高分辨率MRI+ stereo-EEG對(duì)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的手術(shù)定位有用。第28頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 主要進(jìn)展是對(duì)皮質(zhì)發(fā)育障礙的檢出。 無腦回伴 腦室周圍結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位皮質(zhì)下灰質(zhì)異位 伴右側(cè)額葉和胼胝體發(fā)育不良第29頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四皮質(zhì)發(fā)育不良左頂葉巨腦回，腦室周圍和皮質(zhì)下灰質(zhì)異位第30頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四第31頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四第32頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。第33頁，共57

21、頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果? 海馬神經(jīng)元喪失和/或海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果已爭(zhēng)論一個(gè)多世紀(jì)。 難治性顳葉癲癇中海馬硬化占6070。Mathern（2002）, Kawamura 等（2002）發(fā)現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)伴海馬硬化的29例顳葉癲癇手術(shù)標(biāo)本中60有淀粉體（Corpora amylacea，CoA）沉積，9例見室管膜下和海馬回輕中度沉積、另9例中重度CoA沉積，以錐體細(xì)胞層最明顯。FLAIR成像顯示更清楚。大多數(shù)神經(jīng)元喪失部位伴有淀粉體沉積。作者認(rèn)為CoA沉積是癲癇發(fā)作的結(jié)果而非癲癇的病因。Bernasconi（2002）等研究發(fā)現(xiàn)

22、兒童熱性驚厥是造成顳葉早期損害的原因，但GTCs也可引起顳葉特別是海馬的進(jìn)行性損害?，F(xiàn)在基本肯定海馬硬化是TLE的結(jié)果而非病因。 第34頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四難治性癲癇的處理一、藥物治療1.單藥治療2.聯(lián)合治療3.抗耐藥機(jī)制治療4.合并焦慮、抑郁癥的治療5.合并智力障礙患者的治療 6.難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療7.老年難治性癲癇的治療二、手術(shù)治療第35頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 一、藥物治療藥物治療主要原則選藥原則：發(fā)作類型、癲癇綜合征、特殊病因劑量選擇：緩慢滴定法配伍選擇：作用機(jī)制不同、作用相加而毒副作 用不相加第36頁，共5

23、7頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 單藥治療 添加劑量或換用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴噴丁(GBP)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦等單藥治療。 聯(lián)合治療 新的AED加老AED、新加新AED。波蘭Luszczki（2004）報(bào)告對(duì)IE采用TPM,FBM,OXC和LTG聯(lián)合用藥，其抗癲癇效果以TPM+FBM 和 TPM+OXC最好。 第37頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)） 1失神發(fā)作 一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸 二線用藥：LTG拉莫三嗪 2青少年肌陣攣癲癇 一線用藥：VPA 二線用藥：LT

24、G、TPM托吡酯、妥泰 3特發(fā)性全面性發(fā)作 一線用藥：VPA 二線用藥：LTG、TPM 還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究第38頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作 （單藥治療總結(jié)） 1一線用藥：CBZ卡馬西平 2二線用藥：LTG、OXC奧卡西平、PHT苯妥英、TPM或VPA。 在一些病人LTG、OXC、PHT、TPM或VPA可作首選，部分病人CBZ無效時(shí)可作替代治療藥物。 偶爾，也可酌情合理選用其他類型的抗癲癇藥物。第39頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 癲癇性腦病和癲癇綜合癥 （添加治療總結(jié)） 1West綜合癥 一

25、線用藥：激素治療，VPA，VGB氨已烯酸二線用藥：BZDs、LTG、TPM、ZNS唑尼沙胺、維生素B6 2Lennox-Gastaut綜合癥 一線用藥：FBM非氨酯、LTG、TPM 二線用藥：BZDs、PB、VGB、VPA、ZNS尚需更多的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、長期研究。第40頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 新抗癲癇藥 藥 名 t 適應(yīng)類型LTG 拉莫三嗪（利必通） 25-30 GTCS/Abs/PSTPM 托吡酯 （妥泰） 20-30 SPS/CPS/GTCS/LGSOXC 奧卡西平 1-2(10-15) 同CBZGBP 加巴噴丁 6-7 IE SPS/CPS/sG

26、TCSGVG 氨己烯酸（喜保寧） 5-7 IE SPS/sGTCS ZNS 唑尼沙胺 51/21 SPS/GTCS/Abs/McsTGB 噻加賓 5-8 IE CPS/AbsFBM 非氨酯 15-23 PS/sGTCS/WS/LGSSTP 司替戊醇 PS/AbsLVT 左乙拉西坦 6-8 PS/GTCS第41頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 重要新型AEDs的主要分子位點(diǎn) FBM GBP LTG TPM TGB VGB ZNS抑制電壓門控鈉通道 抑制非NMDA受體中介的Na+ 抑制NMDA受體中介的Ca+ 抑制低閾值T型鈣通道 加強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的Cl- 抑制突觸

27、前GABA再攝取 抑制GABA轉(zhuǎn)運(yùn)酶增加GABA 增加GABA（機(jī)理不清） 抑制碳酸酐酶活性 未知的新機(jī)制 第42頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 AEDs的特殊藥動(dòng)學(xué) 對(duì)其他藥物的作用 受其他藥物的作用PHT 誘導(dǎo)劑 吸收和與蛋白結(jié)合率改變、能被抑制和誘導(dǎo)CBZ 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)、活性代謝PB 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)PRM 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)VPA 抑制劑、競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn) 能被抑制/誘導(dǎo)、能被擠出結(jié)合位點(diǎn)GBP - -LTG - -TPM 抑制CYP2C19,降低口服濃度 能被誘導(dǎo)TGB 高蛋白結(jié)合 能被誘導(dǎo)、能被擠出結(jié)合位點(diǎn)ZNS 高蛋白結(jié)合 能被誘導(dǎo)

28、/抑制OCBZ 輕誘導(dǎo)劑、抑制CYP2C19,降 低能被誘導(dǎo)、藥前代謝（MHD) 口服濃度 FBM 特殊抑制、誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)LVT ？ 能被抑制From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.8):s36第43頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 MDRs抑制劑第一代：胺碘酮、尼卡地平、西比靈等，選擇性低和 有效性差，便開發(fā)了高效、無毒的第二、三代Pgp抑制劑；第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等。第三代：OC144-093、LY335979、XR9576

29、等，目前多數(shù)處在臨床試驗(yàn)階段。迄今為止,OC144-093被認(rèn)為是P-gp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。 第44頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 MRP拮抗劑： 丙磺舒、MK571和LY402913等。RLIP76是Ral核酸磷酸酶,其配體POB1（REPS2）被證實(shí)是人類RLIP76的結(jié)合蛋白，它包含一個(gè)螺旋狀可以和RLIP76結(jié)合的C端，最近研究表明POB1在前列腺癌細(xì)胞中過度表達(dá)。Sushma 17等用純化的POB1和突變體POB11512驗(yàn)證對(duì)RLIP76的作用。POB1以濃度依耐性方式抑制DNP-SG（dinitrophenyl-S-glutathion

30、e）和阿霉素被轉(zhuǎn)運(yùn)，而缺乏RLIP76結(jié)合點(diǎn)的POB11512沒有這一作用。細(xì)胞內(nèi)POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細(xì)胞內(nèi)DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示POB1可以調(diào)節(jié)RLIP76的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前POB1僅限于實(shí)驗(yàn)報(bào)告。第45頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 現(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計(jì)了通過載體進(jìn)入細(xì)胞以后表達(dá)小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA,后者在細(xì)胞內(nèi)與MDR表達(dá)的mR2NA可以特異性的結(jié)合并在細(xì)胞內(nèi)本身所具有的酶的作用下將其切斷,使其不能被翻譯成多藥耐藥蛋白。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默的方法叫做基因干擾(RNAi)技術(shù)。這種新技術(shù)已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的

31、熱點(diǎn)。 對(duì)于藥物靶點(diǎn)敏感性下降的問題，可尋找合適的逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)功能或直接作用于發(fā)生改變的受體的藥物，但目前這部分研究較少。第46頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 左乙拉西坦（LVT） 自1999年具有S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦左乙拉西坦用于臨床以來，先用于治療部分性發(fā)作，其后用于特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsies，IGE)。其優(yōu)點(diǎn)包括快速吸收、線性藥代動(dòng)力學(xué)和少見的藥物相互干擾、成人和兒童的耐受性均極好等。此藥安全性佳，偶有行為異常特別是學(xué)習(xí)能力障礙等。第47頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 LVT與大腦特

32、殊位點(diǎn)結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門控電流。在癲癇動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中證實(shí)其有治療部分性發(fā)作和IGE 作用。IGEs 對(duì)VPA反應(yīng)極佳，然而部分患者仍不適合，如體重增加和脫發(fā)、致畸作用等。因此現(xiàn)在很多臨床醫(yī)師更喜歡選用LVT。 在GTCS和肌陣攣發(fā)作中效果明顯，一些典型失神發(fā)作患者獲得明顯改善。 對(duì)難治性IGEs LVT聯(lián)合應(yīng)用VPA、LTG和PB 等可獲較好效果。 LVT不干擾口服避孕藥。對(duì)育齡期婦女的安全性有待長期觀察。第48頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 難治性癲癇狀態(tài)的治療 持續(xù)發(fā)作連續(xù)1h以上，對(duì)安定、苯巴比妥、苯妥英等一線A

33、EDs治療無效。同SE的治療。 異戊巴比妥 0.250.5g/次 咪達(dá)唑侖 首劑0.150.2mg/kg；0.060.6 mg/kg/h靜脈滴注 普魯泊福 首劑12mg/kg靜注，繼后以2 10mg/kg/h靜脈維持 利多卡因 首劑13mg/kg，發(fā)作停止后仍需靜 脈給藥 第49頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 有報(bào)告對(duì)難治性額葉癲癇用利多卡因皮貼劑加皮下輸注利多卡因有效。丙戊酸鈉(德巴金) 首劑400mg800mg,靜脈，其后用1mg/kg/h維持，連續(xù)應(yīng)用(不能超過3天！) 氯硝安定 一般劑量為14mg,緩慢靜推。硫苯妥鈉氯氨酮第50頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 合并焦慮、抑郁癥的治療 可選用卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、阿普唑侖等，慎用或禁用巴比妥類、拉莫三嗪、氨己烯酸、噻加賓。 合并智力障礙患者的治療 選用鈣拮抗劑如西比靈，維生素E、B族維生素、吡拉西坦、LVT、喜德鎮(zhèn)等； 禁用乙酰膽堿酯酶抑制劑如安理申、哈伯因、艾斯侖等。第51頁，共57頁，2022年，5月20日，14點(diǎn)30分，星期四 外傷性難治性癲癇的治療 苯巴比妥、德巴金）等有效。 老年難治性癲癇的治療 病因多為血管性、腫瘤或術(shù)后、變性