達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑

1、NOACs逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展 REVERSE AD研究結(jié)果解讀1/351.0口服抗凝藥引入標(biāo)志著抗凝治療第一階段開(kāi)端 VKA=維生素K逆轉(zhuǎn)劑；PK=藥代動(dòng)力學(xué)；PD=藥效學(xué)Turpie AG. Eur Heart J ; 2. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 1.0抗凝治療VKA1.0第一代口服抗凝藥VKA為血栓栓塞事件提供了必要保護(hù)然而，VKA含有較多不足：治療窗狹窄不穩(wěn)定、不可預(yù)測(cè) PK/PD眾多與食物、藥品相互作用需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整起效和失效遲緩免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 2/35NOAC

2、使血栓性疾病治療發(fā)生了變革 VKA=維生素K逆轉(zhuǎn)劑；NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥；SE=全身性栓塞；VTE=靜脈血栓栓塞癥1. Connolly SJ et al. N Engl J Med ; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med ; 3. Patel MR et al. N Engl J Med ;4. Granger CB et al. N Engl J Med ; 5. Giugliano RP et al. N Engl J Med ; 6. Ruff CT et al. Lancet ;7. van Es N et al. Blood 1.0

3、VKA1.0抗凝治療NOAC2.02.050年后NOAC處理傳統(tǒng)治療藥品很多問(wèn)題NOAC在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較華法林更佳療效和安全性特征15在房顫患者卒中預(yù)防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)6在VTE急性期治療方面： NOAC與華法林療效相同，并降低大出血風(fēng)險(xiǎn)7免責(zé)申明： Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 3/35新變革： NOAC特異性逆轉(zhuǎn)劑成功研發(fā)標(biāo)志著抗凝治療新階段1.0VKA1.0抗凝治療NOAC2.03.0有逆轉(zhuǎn)劑NOAC伴隨Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)在美國(guó)和歐盟獲批，達(dá)比加群成為第一個(gè)擁有特異性逆轉(zhuǎn)劑N

4、OAC3.0變革特異性逆轉(zhuǎn)劑標(biāo)志著抗凝治療新階段免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 4/35抗凝治療3.0時(shí)代： 關(guān)鍵問(wèn)題NOACs逆轉(zhuǎn)劑研究現(xiàn)實(shí)狀況1REVERSE AD 研究解讀2NOACs逆轉(zhuǎn)劑在臨床中使用3免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 5/35NOACs逆轉(zhuǎn)劑必要性6/35兩種劑量達(dá)比加群安全性相較華法林都有獲益7RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint ev

5、aluation) study Connolly SJ et al. N Engl J Med ; Connolly SJ et al. N Engl J Med ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 20% 相同 70% 59% 達(dá)比加群 150 mg BID達(dá)比加群 110 mg BID33% 大出血顱內(nèi)出血威脅生命出血20% RE-LY 結(jié)果 vs 華法林7/35達(dá)比加群相比其它藥品良好安全性已在臨床實(shí)踐中得到一致證實(shí)所選分析結(jié)果。*顱內(nèi)出血，大出血和胃腸道出血。參考文件見(jiàn)幻燈備注越來(lái)越多真實(shí)世界研究證實(shí)達(dá)比加群與阿哌沙班含有相同安全性612達(dá)比加群 vs

6、阿哌沙班vs達(dá)比加群出血風(fēng)險(xiǎn)*6,13-15和死亡6,13,15發(fā)生率更低達(dá)比加群 vs 利伐沙班vs達(dá)比加群大出血發(fā)生率與華法林相同或更低17達(dá)比加群 vs 華法林vs9免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 8/35在一些緊急情況下，NOAC治療患者可能需要逆轉(zhuǎn)抗凝作用交通意外跌倒骨折房顫患者開(kāi)始OAC治療緊急手術(shù)時(shí)間 (年)急診心臟手術(shù)!緊急情況下，時(shí)間就是生命，優(yōu)化NOAC患者處理流程就顯得非常主要9/35在特定緊急情況下，可能需要快速逆轉(zhuǎn)NOAC抗凝作用急診手術(shù)或操作無(wú)法控制出血特異性逆轉(zhuǎn)劑在這些情況下能消除患者體內(nèi)NOAC作用當(dāng)特

7、異性逆轉(zhuǎn)劑消除抗凝作用后，可能還需要其它伎倆（如手術(shù)、補(bǔ)液）來(lái)糾正潛在出血原因及其后續(xù)癥狀。11NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 10/35NOAC特異性逆轉(zhuǎn)劑可能促進(jìn)房顫患者接收卒中預(yù)防治療1. Sarich et al. Am Heart J (Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank co-sponsored by the Cardiac Safety Research Consortium and the FDA

8、 on 22 April )“NOAC特異性逆轉(zhuǎn)劑假如能夠成功研發(fā)，將增強(qiáng)臨床醫(yī)生和患者對(duì)這類(lèi)新藥信心，并提升非瓣膜病房顫患者接收卒中預(yù)防治療百分比”1多達(dá)二分之一房顫患者仍未接收抗凝藥品治療110NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 另外,逆轉(zhuǎn)劑對(duì)在極少數(shù)情況下需要緊急手術(shù)或操作，治療威脅生命出血患者有益處11/35理想逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)該具備什么特點(diǎn)？易于使用無(wú)促凝作用連續(xù)有效效果可預(yù)測(cè)完全逆轉(zhuǎn)快速起效特異性靶向作用于NOAC廣泛易得12NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責(zé)申明：Idarucizumab(依

9、達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 12/35Schiele F et al. Blood ; Lu G et al. Nat Med ;Ansell J et al. N Engl J Med 當(dāng)前在研NOAC逆轉(zhuǎn)劑NOAC 逆轉(zhuǎn)劑作用靶點(diǎn)作用機(jī)制Andexanet alfa(PRT064445, Portola)Xa因子抑制劑(直接 &間接)修飾重組活化X因子: 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合直接X(jué)a因子抑制劑依達(dá)賽珠單抗Idarucizumab(Boehringer Ingelheim)達(dá)比加群人源化 Fab: 特異性結(jié)合達(dá)比加群，親和力高13/35Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）

10、是當(dāng)前唯一被多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意NOAC逆轉(zhuǎn)劑1. Greinacher A et al. Thromb Haemost ; 2. Pollack C et al. N Engl J Med ; 3. Pollack C et al. Thromb Haemost ; 4. Boehringer Ingelheim， data on file; 5. US FDA press release， 16 October ; 6.European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use ; 7. Clinical

11、T Identifier： NCT02329327; 8. Portola Pharmaceuticals press release， 18 Dec ; 9. Portola Pharmaceuticals press release， 17August ; 10. Portola Pharmaceuticals press release， 19 August ; 11. Ansell JE et al. N Engl J Med ; 12.Ansell JE et al. Thromb Res 依據(jù)當(dāng)局同意，廣泛可得10月取得FDA同意511月取得EMA同意等62/3月

12、向EMA/FDA和其它機(jī)構(gòu)申報(bào)10月完成在需要緊急手術(shù)/大出血患者中研究24健康志愿者中研究Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗) 1針對(duì)達(dá)比加群沒(méi)有取得加速同意108月FDA 推遲同意98月EMA接收復(fù)審1012月向FDA申報(bào)8大出血患者中研究；1月開(kāi)始7健康志愿者中研究Andexanet alfa1 針對(duì)因子a抑制劑健康志愿者中研究11,12Ciraparantag (PER977)1 通用13NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 14/35Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）主要特點(diǎn)及三期臨床

13、研究15/35Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)是達(dá)比加群特異性拮抗劑Boehringer Ingelheim. Data on file; Schiele et al. Blood ; van Ryn J. AHA Idarucizumab 與達(dá)比加群結(jié)合形成難以解離復(fù)合物Idarucizumab達(dá)比加群凝血酶人源化Fab片段對(duì)達(dá)比加群親和力比達(dá)比加群對(duì)凝血酶親和力高350倍無(wú)內(nèi)在促凝和抗凝活性靜脈用藥，立刻起效半衰期短 免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 16/35在志愿者中， Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）能馬上、徹

14、底、連續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝活性dTT， 稀釋凝血酶時(shí)間Glund S et al. Clin Pharmacokinet 基線均值正常上限9085807570656055504540353025-200.511.524812162024注射給藥結(jié)束后時(shí)間(小時(shí))抗凝活性 (dTT, s)4564 歲， 達(dá)比加群 220 mg BID+ Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗） 5 gIdarucizumab（依達(dá)賽珠單抗） 或撫慰劑i在腎功效受損志愿者中，Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗 ）一樣能馬上、徹底、連續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝活性6580 歲， 達(dá)比加群酯 220 mg BID +

15、Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗） 5 g 16免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 17/35不一樣受試人群對(duì)Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）耐受性良好在超出200名志愿者全部些人群中，未出現(xiàn)藥品相關(guān)不良事件沒(méi)有提醒免疫反應(yīng)不良事件發(fā)生治療組和撫慰劑組不良事件與局部耐受性相同無(wú)促凝作用全部安全性評(píng)定參數(shù)都未改變Glund S et al. Lancet ; Glund S et al. Thromb Haemost ; Glund S et al. Clin Pharmacokinet ; Eikelboom J et al

16、. Circulation ; Praxbind： EU SPC， 17免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 18/3519aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time; TT, thrombin time; Pollack C et al. N Eng J Med ; Pollack C et al. Thromb Haemost 次要終點(diǎn)12 h24 h30 d90 d隨防Haemost

17、asis within 24 hours (non-ICH)Haemostasis during procedure/surgeryDetermined locally入院Group A: 無(wú)法控制出血Group B: 急診手術(shù)或操作兩瓶給藥間隔5 g idarucizumab (22.5 g 靜注)015 分鐘 血栓事件抗凝治療重啟死亡率 aPTT / TT 藥品水平 免疫原性39個(gè)國(guó)家173個(gè)中心入組503 名達(dá)比加群經(jīng)治患者2 h4 h1 h 20 min4小時(shí)內(nèi)達(dá)比加群 抗凝效應(yīng)逆轉(zhuǎn) (基于dTT 或ECT)主要終點(diǎn)采血時(shí)間點(diǎn)RE-VERSE AD 是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂III期

18、臨床試驗(yàn)第一瓶給藥前19/35RE-VERSE AD: 503例患者最終止果7月發(fā)表于 New England Journal of Medicine Pollack et al. N Engl J Med Group A: 無(wú)法控制出血N=301 (60%)Group B: 緊急手術(shù)或操作N=202 (40%)45.5% 胃腸道出血32.6% 顱內(nèi)出血In 25.9% 創(chuàng)傷所致出血主要病因?yàn)榧备拱Y、骨折和心血管系統(tǒng)疾病ii24免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 20/35RE-VERSE AD A組受試者(n=301)： 因大出血入組患

19、者21*出血病例可能發(fā)生在多處; Pollack C et al. N Engl J Med 出血類(lèi)型*N (%)顱內(nèi)98 (32.6) 大腦內(nèi)39 硬膜下26 蛛網(wǎng)膜下53胃腸道137 (45.5) 上部47 下部52 未知42肌間9 (3.0)腹膜后10 (3.3)心包7 (2.3)關(guān)節(jié)腔5 (1.7)眼1 (0.3)其它52 (17.3)未歸類(lèi)4 (1.3)校正后 ISTH 出血嚴(yán)重程度:88% 大出血和危及生命出血其它特點(diǎn)38% 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定20% 需要外科手術(shù)26%與創(chuàng)傷相關(guān)21/35RE-VERSE AD B組 (n=202):因各種原因需緊急手術(shù)/操作患者2224%20%18

20、%8%7%7%5%4%3%1.5%0.5%0.5%22/35RE-VERSE ADA組和B組患者基于dTT評(píng)定逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝活性作用aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin timePollack et al. N Engl J Med 10th/90th percentilesMedian and 25th/75th percentilesAssay upper limit of normalIdarucizumab依達(dá)賽珠單抗) 給藥后時(shí)間Group A:無(wú)法控制出血 (n=293)Group B

21、:急診手術(shù)或操作 (n=195)dTT (s)1107060504030100908024 h0BaselineIdarucizumab (依達(dá)賽珠單抗) 5 g1030min1 h2 h12 h4 h120dTT (s)300BaselineIdarucizumab依達(dá)賽珠單抗) 給藥后時(shí)間1030min1 h2 h12 h4 h24 hIdarucizumab (依達(dá)賽珠單抗) 5 g11070605040100908012025免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 23/35Group A: 顱外出血止中位時(shí)間2.5小時(shí)*Serial

22、 CT scans were not mandated by the protocol; Cessation confirmed within 24 hours in 134/198 bleeding stopped before treatment in two patients and could not be determined in 67 patients; Local investigator-determined time to bleeding cessation. Pollack et al. N Engl J Med ; Pollack et al. Presented a

23、t ISTH 301例患者出血分類(lèi)可評(píng)定非顱內(nèi)出血(n=198)198例可評(píng)定非顱內(nèi)出血出血停頓中位時(shí)間 不可評(píng)定非顱內(nèi)出血(n=5)顱內(nèi)出血 (非可評(píng)定)* (n=98)2.5 小時(shí)27胃腸道 (n=120)非胃腸道 (n-78)免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 24/35Group B:顯示大部分患者術(shù)中止血正常Pollack et al. N Engl J Med 202例患者中有197例 (97.5%)進(jìn)行了外科手術(shù)，圍手術(shù)期止血情況從首次給藥到手術(shù)總體時(shí)間（中位數(shù)）281.6 小時(shí)正常 (93%)中度異常(1%)輕度異常(5%

24、)嚴(yán)重異常(0%)免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 25/35NOACs逆轉(zhuǎn)劑在臨床中使用26/35可能需要使用逆轉(zhuǎn)劑情況Levy et al. J Thromb Haemost 威脅生命大出血 (如 顱內(nèi)出血)主要器官出血 (如眼內(nèi)出血) 或封閉空間出血(如后腹膜、心包出血) 連續(xù)出血 (盡管使用了控制出血辦法，出血仍連續(xù))發(fā)生大出血患者:患者需要緊急/急診手術(shù)時(shí)比如.急癥心臟外科或神經(jīng)外科手術(shù)、急腹癥27/35依達(dá)賽珠單抗易于使用且無(wú)禁忌癥Praxbind: EU SPC, 無(wú)需依據(jù)臨床情況進(jìn)行調(diào)整固定劑量 5 g可靜脈輸注或注射保

25、質(zhì)期: 30個(gè)月28C冷藏儲(chǔ)存可在二十四小時(shí)后重新使用達(dá)比加群可在任意時(shí)間開(kāi)始使用肝素重啟抗凝治療28/35 Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）和其它抗凝藥逆轉(zhuǎn)劑有什么不一樣?aPCC=活化凝血酶原復(fù)合物； FFP=新鮮冰凍血漿； PCC=凝血酶原復(fù)合物; rFVIIa=重組活化因子VIINOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥;OAC=口服抗凝藥品1. Pollack CV et al. N Engl J Med ; 2. Diaz MQ et al. Haematolgica ; 3. Goldstein JN et al. Lancet ; 4.Sarode R et al. Circ

26、ulation ; 5. NovoSeven： EU SPC， ; 6. KCENTRA： US PI， ; 7. Hanley JP. J Clin Pathol 僅用于使用維生素K逆轉(zhuǎn)劑治療患者遲緩恢復(fù)生理性凝血因子合成，且患者之間存在顯著個(gè)體差異7維生素 K經(jīng)過(guò)補(bǔ)充血液中凝血因子發(fā)揮作用對(duì)于使用NOAC治療患者，不作為急診手術(shù)/緊急操作前標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于使用達(dá)比加群患者，凝血試驗(yàn)結(jié)果中，PCC無(wú)作用尚無(wú)在使用NOAC患者中臨床試驗(yàn)，僅有個(gè)案匯報(bào)2(a)PCC和rFVIIa存在促凝血風(fēng)險(xiǎn)263因子和4因子 PCC， aPCC， FFP， rFVIIa 特異逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝作用馬上逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗

27、凝作用1無(wú)促凝血作用Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)18免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 29/35對(duì)于需要緊急手術(shù)或出現(xiàn)威脅生命出血患者，推薦使用idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝作用* idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗) 是逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群首選藥品aPCC=活化凝血酶原復(fù)合物； PCC=凝血酶原復(fù)合物； RBC=血紅細(xì)胞。Anticoagulation Education Task Force White Paper： Ageno W et al. Thromb Haemost 抗凝患者出血或需要手術(shù)

28、一旦止血成功且患者穩(wěn)定，馬上繼續(xù)抗凝治療推遲或暫停下一劑評(píng)定合并用藥檢驗(yàn)?zāi)I功效考慮全部可能潛在出血原因安撫患者確保繼續(xù)抗凝治療需要時(shí)進(jìn)行手術(shù)-如有可能，等候如時(shí)間允許，檢驗(yàn)抗凝情況交叉配血；袋裝RBC備用PCC (4因子) 備用考慮：PCC (4 因子)50 U/kg + 25 U/kgaPCC 50 U/kg， 至 200 U/kg源頭控制：物理按壓內(nèi)窺鏡，手術(shù)止血介入放射學(xué)止血法支持治療：補(bǔ)液輸血支持維持利尿輕度出血中度至重度出血威脅生命出血緊急手術(shù)使用達(dá)比加群： idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗) 5 g*使用達(dá)比加群： idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗) 5 g*+45免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅用于科學(xué)交流 30/35抗凝3.0時(shí)代： 達(dá)比加群和Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)代表著抗凝治療最新變革1.0抗凝治療VKANOAC2.03.0達(dá)比加群和Idarucizumab伴隨Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)在美國(guó)和歐盟獲批，達(dá)比加群成為第一個(gè)擁有特異性逆轉(zhuǎn)劑NOAC免責(zé)申明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)還未在中國(guó)取得同意，該信息僅