腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

1、一. 腎素血管緊張素系統(tǒng)的構成 Renin-angiotensin system, RAS第一節(jié) 概述細胞型血漿型血管緊張素原 Angiotensinogen血管緊張素I Angiotensin I血管緊張素II Angiotensin II醛固酮 Aldosterone血容量 腎素 Renin血管緊張素轉化酶 ACEAT1-RAT2-R二. Ang的主要作用： AT1受體1. 血管、血壓 增加外周血管阻力，升高血壓， 促進血管平滑肌細胞肥大和增生 血管重構（remodeling ）。2. 心臟 正性肌力作用和正性頻率作用， 心肌肥厚與重構中起關鍵作用。 3. 腎臟 腎小動脈收縮（入球、出球）

2、 近曲小管對Na的重吸收， 4. 促進醛固酮的釋放 對高血壓、心血管重構、動脈粥樣硬化及心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展起重要作用。血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）血管緊張素II受體拮抗藥腎素抑制藥三. 作用于RAAS的藥物（-）（-）（-）腎素抑制藥血管緊張素原腎素Ang Ang AT1受體ACEAT1受體阻斷藥血管收縮促交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放促醛固酮釋放腎臟作用（抑制排鈉利尿）細胞增殖等緩激肽降解產(chǎn)物ACE抑制藥糜酶（心、肺、血管）Angiotensin-converting enzyme inhibiters (ACEI)第二節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制藥 一. 構效關系 Zn2+是ACE的活性結構，ACE

3、I與此部位結合，使ACE活性消失。分三類： 含巰基：卡托普利（captopril）， 含羧基：依那普利（enalapril）， 雷米普利（ramipril）， 結合牢固作用更持久。 含磷酸基：福辛普利（fosinopril）等。1971年巴西毒蛇研究發(fā)現(xiàn)抑制ACE物質(zhì)，1977年合成captoril，1981年用于臨床。 緩激肽(+)激肽B2受體PLCNO合酶NOPLA2PGI2舒張血管、BP，抗血小板聚集、抗心血管增生重構二. 藥理作用1. 阻止Ang的生成：取消Ang的作用。 擴張動、靜脈，抑制醛固酮釋放，抑制心血管肥大增生。2. 減少緩激肽的降解，保存活性3. 保護內(nèi)皮細胞及抗動脈粥樣硬

4、化4. 抗心肌缺血與心肌保護 抗自由基損傷，減輕缺血再灌注損傷。5. 對胰島素敏感性的影響 增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。6. 抑制和逆轉心血管病理性重構 Ang可促進生長因子表達和蛋白合成。ACEI抑制心血管肌細胞重構，改善心血管功能。1.治療各期高血壓 輕、中度高血壓單用，加用利尿藥增效，對高腎素性高血壓特別有效。對伴有心衰、糖尿病、腎病的高血壓，首選。2.用于充血性心力衰竭與心肌梗死 降低死亡率，改善預后，延長壽命，首選。3.治療糖尿病性腎病 阻止糖尿病引起的腎功能的損傷?？ㄍ衅绽荈DA唯一批準的糖尿病性腎病治療藥物。三. 臨床應用降壓特點： 1. 不伴有心率、水鈉潴留（醛固

5、酮）; 2. 阻止或逆轉心血管病理性重構，保護心、腦、腎臟; 3. 增加對胰島素的敏感性; 4. 不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝紊亂。 5. 不易產(chǎn)生耐受性 。四. 不良反應1. 首劑低血壓：多發(fā)生于首次用藥。2. 刺激性干咳：是病人停藥的主要原因。 與緩激肽、P物質(zhì)及PG在肺內(nèi)蓄積有關。3. 高血鉀： 醛固酮減少 血鉀升高。4. 低血糖： ACEI能增強胰島素的敏感性。5. 血管神經(jīng)性水腫，應立即停藥。五. 常用ACEI的特點： 17種卡托普利（captoril） 1、起效快，口服30分鐘降壓，1小時達峰； 2、含有巰基，有自由基清除作用?！九R床應用】1、高血壓2、充血性心衰 最安全有效，能降

6、低死亡率。3、心肌梗死 早期應用可降低病死率和改善心功能。4、糖尿病性腎病。 注意：腎動脈狹窄者禁用。 降低灌注壓，GFR。依那普利（enalapril）1、長效、高效 ACEI。2、前藥：生成依那普利酸有活性， 作用比卡托普利強10倍。2、起效慢，4-6小時達峰，維持24小時。3、用于高血壓和慢性心功能不全。4、逆轉心肌肥厚，改善血管順應性。貝那普利（benazepril）1、前藥：在肝臟中轉變成貝那普利酸；2、起效快，約4小時達峰，持續(xù)時間長， t1/2 24h；3、用于高血壓、心力衰竭；4、用于糖尿病性腎病、腎炎等 多種腎病。5、慢性腎衰治療。ACEI agents藥物基團顯效時間hr血

7、t1/2hr持續(xù)時間hr卡托普利captopril巰基0.52812依那普利enalapril羧基244111224福辛普利fosinopril磷?；?1224結構常用藥前體藥含巰基(-SH)或含硫基(-SR)卡托普利 captopril不是阿拉普利 alacepril是含羧基(-COOH)依那普利 enalapril是賴諾普利 lisinopril不是培哚普利 perindopril是含磷?；?-POOR)福辛普利 fosinopril是常用ACEI鹽酸貝那普利片福辛普利治療慢性心衰前后比較心率(/min)心胸比收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)治療前1280.7213085治療后840.

8、5910876正常值平均750.330.57140 901981-1999年心血管創(chuàng)新藥物研究 第三節(jié) AT1受體拮抗藥氯沙坦 （losartan）纈沙坦 （valsartan）伊貝沙坦 （erbesartan）坎替沙坦 （candesartan）依普沙坦 （eprosartan）替米沙坦 （telmisartan）1. 受體水平阻斷AngII的作用2. 對AT1受體有高度選擇性，作用專一， 親和力高，作用持久。3. 提高Ang對AT2的作用： 激活AT2受體，激活緩激肽-NO途徑，擴血管，降血壓，抑制心血管重構。一. 藥理作用：二. AT1受體拮抗藥的特點：1. 與ACEI的抗高血壓、治療心

9、衰療效相似。2. 影響緩激肽降解作用小， 不良反應少，不出現(xiàn)干咳、血管神經(jīng)水腫等。3. 可拮抗經(jīng)糜酶旁路產(chǎn)生的Ang，較ACEI的抑制作用 更完全。（-）（-）（-）腎素抑制藥血管緊張素原腎素Ang Ang AT1受體ACEAT1受體阻斷藥血管收縮促交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放促醛固酮釋放腎臟作用（抑制排鈉利尿）細胞增殖等緩激肽降解產(chǎn)物ACE抑制藥糜酶（心、肺、血管）4. Ang激活AT2受體作用加強， 緩激肽-NO途徑：NO的心血管保護作用。5. 與ACEI合用時，對抑制心臟重構，降壓，降低血漿醛固酮有良好的相加作用。氯沙坦 (losartan) 三. 常用AT1受體阻斷藥1. 競爭性拮抗Ang 的血管

10、收縮、心血管重構;2. 代謝物EXP3174：作用比原型強10-40倍；3. 促進尿酸排泄，降低血漿尿酸水平， 氯沙坦特有作用。3. 長期應用抑制左室心肌肥厚和血管壁肥厚。4. 主要用于高血壓病。纈沙坦 （valsartan）1、非競爭性拮抗，對AT1親和力強；2、口服80mg后，4-6hr達最大療效，降壓作用持續(xù)24小時；3、長期給藥可逆轉左室肥厚和血管壁增厚；4、用于高血壓的治療。5、不良反應少。肝、腎功能障礙者，長期應用，可出現(xiàn)低血壓。伊貝沙坦 （erbesartan）1、強效、長效AT1受體阻斷，與AT1受體親和力比氯沙坦強10倍；2、口服150mg后，3-4hr達最大療效，持續(xù)24小時；3、逆轉左室肥厚；擴張腎血管，但不降低腎小球濾過率；4、用于高血壓，高血壓合并糖尿病性腎病。 坎替沙坦：長效、強效、選