聚焦SGLT抑制劑與腎臟長期安全性

1、 聚焦SGLT2抑制劑與腎臟 長久安全性與潛在保護(hù)作用審批號460280.022 ，使用期至4月 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第1頁創(chuàng)新機(jī)制-腎臟在2型糖尿病血糖調(diào)控中作用探索診療新理念：糖尿病腎病迷惑 安全性證據(jù)：達(dá)格列凈臨床研究腎臟早期保護(hù)：達(dá)格列凈可能機(jī)制第2頁世界范圍終末期腎?。‥SRD）患者展現(xiàn)逐年增加趨勢1、Liyanage T, et al. Lancet ; 385: 197582.2、US Renal Data System. USRDS, .美國腎臟替換治療（RRT）患者總數(shù)超出61.5萬Patient counts, by modality腎臟替換治療（RRT） The Unit

2、ed States Renal Data System (USRDS), 第3頁糖尿病腎病是造成腎功效不全首要原因1、J Diaberes 8 ()297-2992、United States Renal Data System. Annual data report. . 美國透析患者主要病因概況圖糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其它10%患者數(shù)預(yù)測95% 可信區(qū)間19841988199219960100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析患者數(shù)（千人） 透析患病人數(shù)逐年上升美國對65歲聯(lián)邦醫(yī)保項目覆蓋人群中有27%人

3、患糖尿病第4頁NHANES III 調(diào)查顯示：CKD存在和嚴(yán)重性與成年T2DM患者全因死亡相關(guān)年紀(jì)標(biāo)準(zhǔn)化死亡率未患CKD患者死亡率低全部些人正常蛋白尿eGFR60二者都有存在腎臟并發(fā)癥患者死亡率大幅增加Afkarian M, et al. J Am Soc Nephrol. Feb;24(2):302-8.第5頁糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康，帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)1、J Diaberes 8 ，297-299. 2、WHO and IDF 死亡 3+ million腎衰 500,000+截肢 1+ million醫(yī)療開支 USD 150+ billion2025糖尿病每年帶來影響流行病學(xué)改變趨勢糖尿病患者

4、中有34%同時患有6種或者更各種疾病，這組患者花費在美國聯(lián)邦醫(yī)保項目標(biāo)全部醫(yī)保費用中占50%，在再次住院醫(yī)保費用中占75%。失明 300,000+全球糖尿病患者（百萬）第6頁Breyer JA et al. Am J Kidney Dis. 1992 Dec;20(6):533-47.洞察糖尿病腎病自然進(jìn)程，探索當(dāng)代診療新理念時間 (年)052030糖尿病開始 蛋白尿開始終末期腎病顯著腎病(Scr,升高、GFR降低)早期腎病(高濾過,微白蛋白尿,高血壓)臨床前腎病功效性改變 GFR 可逆性白蛋白尿 腎體積過程性改變糖和蛋白代謝異常，造成腎臟局部血流動力學(xué)改變：糖尿病早期，Na+和葡萄糖重吸收增

5、加，超濾液中轉(zhuǎn)運到致密斑Na+和葡萄糖降低，使得入球小動脈擴(kuò)張，GFR升高。產(chǎn)生腎臟局部連續(xù)高濾過、高灌注、高壓力，造成腎小球病變，加速腎小球硬化過程。結(jié)構(gòu)性改變 腎小球基底膜厚度 系膜擴(kuò)張 腎小球硬化癥RAS阻滯劑（ACE I/ARB）第7頁選擇性抑制SGLT2延緩腎臟過程性病變成為治療糖尿病腎病全新靶點控制血糖降低胰島素抵抗增強(qiáng)胰島素敏感性降低血壓降低血尿酸減輕腎小球囊內(nèi)壓，改進(jìn)高濾過減輕腎小管糖毒性降低腎臟肥大糖代謝異常，腎血流動力學(xué)，腎小球病變遵照疾病轉(zhuǎn)換規(guī)律第8頁創(chuàng)新機(jī)制-腎臟在2型糖尿病血糖調(diào)控中作用探索診療新理念：糖尿病腎病迷惑 安全性證據(jù)：達(dá)格列凈臨床研究腎臟早期保護(hù)：達(dá)格列凈

6、可能機(jī)制第9頁安全性評定：聚焦安達(dá)唐對腎臟影響生殖道感染安全性評定水電解質(zhì)平衡尿路感染血容量不足 腎功效eGFR第10頁撫慰劑(N=110)達(dá)格列凈 10 mg(N=110)總體不良事件，n(%)1AE68 (61.8)64 (58.2)AE造成中止治療1 (0.9)3 (2.7)1SAE2 (1.8)4 (3.6)特殊關(guān)注不良事件，n（%）1次低血糖事件2 (1.5)0 (0)生殖道感染*0 (0)4 (3.6)尿路感染*4 (3.6)4 (3.6)腎功效受損*2 (1.8) 3 (2.7）*基于預(yù)先設(shè)定醫(yī)學(xué)辭典首選術(shù)語AE,不良事件; SAE, 嚴(yán)重不良事件2型糖尿病初始單藥治療研究24周

7、數(shù)據(jù)顯示: 中國人群尿路和生殖道感染低于西方患者，總體不良事件與撫慰劑相同。腎功效受損患者百分比和撫慰劑相同。安達(dá)唐中國人群注冊數(shù)據(jù)：總體安全性及耐受性良好LN Ji, et al. Clin Ther. ;36(1):84-100. 一項中國患者亞組、隨機(jī)、雙盲、24周對照研究，納入HbA1c 7.0-10.5%初始治療326例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為達(dá)格列凈5mg, 10mg組和撫慰劑組降糖療效，評定安達(dá)唐在中國人群中療效與安全性。第11頁安達(dá)唐治療不影響血肌酐水平與撫慰劑相比，安達(dá)唐組血肌酐水平無顯著改變Ji LN等研究是一項隨機(jī)、雙盲、24周對照研究，納入未接收過藥品治療T2DM患者，

8、HbA1c 7.0-10.5%，患者被隨機(jī)分為安達(dá)唐組(5mg/d,n=106及10mg/d,n=110)和撫慰劑組(n=110)，評定安達(dá)唐療效以及對血肌酐等指標(biāo)影響。該研究89%患者來自中國，以上數(shù)據(jù)為中國患者亞組分析。Ferrnnini E等研究是一項24周、雙盲、撫慰劑對照、平行組期臨床研究，納入未接收治療T2DM患者，HbA1c 7.0-10.0%，隨機(jī)分為7組， 接收撫慰劑(n=75)、安達(dá)唐早上服藥2.5/5/10mg/d(n=65、64和70）、安達(dá)唐晚上服藥2.5/5/10mg/d(n=67、68和76）治療。評定療效及對血肌酐等指標(biāo)影響血肌酐自基線改變(mol/l)達(dá)格列凈

9、10mg1. i LN, et al. Clin Ther. Jan 1;36(1):84-100. 2. Ferrannini E,et al. Diabetes Care. Oct;33(10):2217-24.第12頁安達(dá)唐治療不影響尿素氮水平與撫慰劑相比，DAPA組尿素氮水平無顯著改變血尿素氮水平自基線改變(mg/dl)Ferrannini E等2Ji LN等11. i LN, et al. Clin Ther. Jan 1;36(1):84-100. 2. Ferrannini E,et al. Diabetes Care. Oct;33(10):2217-24.達(dá)格列凈10mgJi

10、 LN等研究是一項隨機(jī)、雙盲、24周對照研究，納入未接收過藥品治療T2DM患者，HbA1c 7.0-10.5%，患者被隨機(jī)分為安達(dá)唐組(5mg/d,n=106及10mg/d,n=110)和撫慰劑組(n=110)，評定安達(dá)唐療效以及對尿氮素等指標(biāo)影響。該研究89%患者來自中國，以上數(shù)據(jù)為中國患者亞組分析。Ferrnnini E等研究是一項24周、雙盲、撫慰劑對照、平行組期臨床研究，納入未接收治療T2DM患者，HbA1c 7.0-10.0%，隨機(jī)分為7組， 接收撫慰劑(n=75)、安達(dá)唐早上服藥2.5/5/10mg/d(n=65、64和70）、安達(dá)唐晚上服藥2.5/5/10mg/d(n=67、68

11、和76）治療。評定療效及對尿氮素等指標(biāo)影響第13頁安達(dá)唐安全性觀察(2年): eGFR與對照組無差異Kohan DE, et al. J Nephrol. Jun;29(3):391-400. 在頭幾周，安達(dá)唐平均eGFR 相比基線略有下降，到第24周靠近或高于基線值，到第102周保持穩(wěn)定。早期觀察到eGFR輕微下降是一過性，這和RAS阻滯劑使用早期情況相同；能夠看作是利尿、降壓、腎臟灌注受到影響后一過性下降，對腎功效無不良影響，24周后即可恢復(fù)或高于基線值。在102周，達(dá)格列凈組和撫慰劑組eGFR和腎臟不良事件相同。24周102周安達(dá)唐10mg撫慰劑時間（周）eGFR自基線改變(ml/min

12、/1.73m2)一項研究納入6個為期102周研究數(shù)據(jù)，納入腎功效正?；蜉p度受損(eGFR：60-90ml/min/1.73m2)T2DM患者3036例，其中患者分為達(dá)格列凈2.5mg、5mg、10mg或撫慰劑組，評定達(dá)格列凈腎臟安全性第14頁長久（4年）使用安達(dá)唐eGFR保持穩(wěn)定 與格列吡嗪+MET相比，安達(dá)唐+MET治療208周，患者eGFR保持穩(wěn)定Del Prato S, et al. DiabetesObes Metab. Jun;17(6):581-90.安達(dá)唐10mg+MET一項多中心、隨機(jī)、雙盲208周對照研究，納入起始二甲雙胍治療血糖控制不佳T2DM患者，隨機(jī)分為兩組，分別添達(dá)格

13、列凈10mg和格列吡嗪20mg治療，比較達(dá)格列凈和格列吡嗪長久治療對腎功效影響第15頁家族性腎性糖尿啟示良性尿糖升高，長久隨訪未見腎功效異常Scholl-Brgi S, et al. Nephrol Dial Transplant.;19(9):2394-6.年紀(jì)(歲）尿糖血糖尿肌酐mmol/L血肌酐mol/LCinml/min/1.73m2Ccreaml/min/1.73m2C*creaml/min/1.73m2Cglcml/min/1.73m2g/lmmol/Lmg/dlmmol/L15.377.2429754.25.139153,148218171160,11118.155.430986

14、4.83.836未測23120614031.038.7215774.33.557未測155138127Cin: 菊粉去除率，可代表腎小球濾過率；Ccrea: 內(nèi)生肌酐去除率； C*crea: Schwartz內(nèi)生肌酐去除率；Cglc:內(nèi)生葡萄糖去除率即使是最嚴(yán)重O型腎性糖尿患者，在長達(dá)連續(xù)多尿情況下，也未出現(xiàn)高濾過或微量白蛋白尿征象唯一功效相關(guān)改變就是多尿腎性糖尿患者不會預(yù)期出現(xiàn)慢性腎臟并發(fā)癥第16頁17安達(dá)唐增加尿量作用為劑量依賴性，10mg使二十四小時尿量增加375ml，不影響正常生活List JF,et al. Diabetes Care. Apr;32(4):650-7. 二十四小時尿

15、量改變(ml)一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照平行研究，納入389例未接收藥品治療T2DM患者，18-79歲， 7%HbA1c10%，隨機(jī)接收安達(dá)唐(2.5、5、10、20或50mg)或二甲雙胍(750mg起始，2周后加至1500mg/d)治療，12周后評定療效和安全性。撫慰劑達(dá)格列凈正常人尿量（二十四小時）為1000-2000毫升，平均1500毫升。多尿定義為24h尿量大于2500ml；少尿定義為24h尿量小于600ml。.第17頁安全性觀察(24周)：低血壓、血容量、脫水發(fā)生率低血壓/血容量/脫水(容量改變)總體發(fā)生率低，安達(dá)唐治療組和對照組無顯著差異，低血壓有輕微增加 (無劑量相關(guān)性）

16、。14項2期和3期短期雙盲撫慰劑對照臨床數(shù)據(jù)匯總：*% 患者百分比撫慰劑(N=1393)達(dá)格列凈 10 mg(N=1193)總不良反應(yīng)0.40.8低血壓0.10.4暈厥0.10.2脫水020 mmHg 或舒張壓下降10 mmHg. Ptaszynska, et al. ADA renal safety abstract #1098-P.第18頁安達(dá)唐臨床研究匯總：電解質(zhì)無顯著改變Ptaszynska, et al. ADA renal safety abstract #1098-P.14項2期和3期短期雙盲撫慰劑對照臨床數(shù)據(jù)匯總：*較基線改變差值 標(biāo)準(zhǔn)誤24周102周撫慰劑(N=1393)達(dá)格

17、列凈10 mg(N=1193)撫慰劑(N=785)達(dá)格列凈 10 mg(N=859)血清鈉離子 （mEq/L）0.4 0.090.8 0.100.2 0.230.7 0.19血清鉀離子（mEq/L）-0.010.013-0.03 0.015-0.06 0.041-0.08 0.033血清氯離子（mEq/L）0.4 0.090.8 0.100.4 0.250.6 0.23血清碳酸根（mEq/L）0.0 0.09-0.20.100.0 0.22-0.30.18第19頁總?cè)巳悍治觯哼_(dá)格列凈組平均血鉀水平改變與撫慰劑相同總?cè)巳悍治鲲@示，血鉀自基線改變不含有臨床意義：達(dá)格列凈10mg組血鉀平均下降0.0

18、5mmol/l，撫慰劑平均下降0.02mmol/l血鉀改變平均值(mmol/l)達(dá)格列凈10mg；基線均值=4.45mmol/l撫慰劑；基線均值=4.45mmol/l匯總分析14項隨機(jī)、撫慰劑對照、雙盲研究，其中13項24周研究(達(dá)格列凈10mg,n=2360；撫慰劑，n=2295)Yavin Y, et al. Diabetes Ther()7:125-137 達(dá)格列凈對T2DM患者血鉀水平影響：匯總分析周第20頁達(dá)格列凈腎臟安全性小結(jié)輕微增加尿路感染和生殖道感染腎功效穩(wěn)定不影響血清肌酐和尿素氮長久使用達(dá)格列凈eGFR保持穩(wěn)定 24h尿量輕度增加，不影響正常生活低血壓/血容量/脫水總體發(fā)生率

19、低，和撫慰劑組無顯著差異電解質(zhì)水平無顯著改變第21頁創(chuàng)新機(jī)制-腎臟在2型糖尿病血糖調(diào)控中作用探索診療新理念：糖尿病腎病迷惑 安全性證據(jù)：達(dá)格列凈臨床研究腎臟早期保護(hù)：達(dá)格列凈可能機(jī)制第22頁Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol ;1:2218 反之，當(dāng)腎血流量和腎小球濾過率降低時流經(jīng)致密斑小管液流量降低致密斑又將信息反饋至腎小球使入球小動脈擴(kuò)張腎血流量和GFR增加至正常水平抵達(dá)遠(yuǎn)曲小管致密斑小管液流量增加，致密斑部位NaCl含量升高刺激顆粒細(xì)胞釋放腎素，造成局部生成血管擔(dān)心素II腎血流量、GFR降低至正常水平腎血流量增加或GFR增加入球小動脈收縮腎臟局

20、部血液動力學(xué)GFR=腎小球濾過率什么是“管-球反饋”？管-球反饋是腎血流量本身調(diào)整、穩(wěn)定GFR一個主要生理機(jī)制機(jī)制一：改進(jìn)高濾過第23頁SGLT2抑制劑經(jīng)過修復(fù)管球反饋，阻止腎病起始階段進(jìn)展正常TGFTGF受損TGF修復(fù)Na+/葡萄糖重吸收GFR正常致密斑A.正常生理適當(dāng)入球小動脈張力入球小動脈血管擴(kuò)張B.糖尿病腎病早期C.SGLT2抑制劑修復(fù)TGFNa+/葡萄糖重吸收增加SGLT2抑制劑位于近端小管糖尿轉(zhuǎn)運到致密斑Na+降低轉(zhuǎn)運到致密斑Na+增加GFR升高GFR正常入球小動脈血管收縮TGF：管-球反饋GFR：腎小球濾過率SGLT2抑制劑作用于近端小管，降低Na+和葡萄糖重吸收，致使轉(zhuǎn)運到致密

21、斑Na+和葡萄糖增多；致密斑發(fā)出信號，激活顆粒細(xì)胞釋放腎素-血管擔(dān)心素II，使入球小動脈收縮，降低腎臟局部“三高” （高濾過、高壓力、高灌注）改變；恢復(fù)GFR，修復(fù)管-球反饋（TGF）；延緩腎小球硬化過程機(jī)制一：改進(jìn)高濾過Cherney D, et al. Circulation ;129:58797.第24頁根皮苷抑制腎小管鈉重吸收，使近曲小管遠(yuǎn)段和遠(yuǎn)端小管近段尿鈉濃度增高，從而恢復(fù)管球反饋，抑制糖尿病早期腎單位高濾過Pollock CA et al. Am. J. Physiol. 260: F946-F952SGLT2抑制劑經(jīng)過調(diào)整管球反饋，緩解糖尿病腎臟高濾過狀態(tài)近曲小管遠(yuǎn)段遠(yuǎn)端小管近

22、段檸檬酸鹽對照組嚴(yán)重糖尿病組糖尿病進(jìn)行根皮苷治療檸檬酸鹽對照組嚴(yán)重糖尿病組糖尿病進(jìn)行根皮苷治療單個腎單位GFR nl/min單個腎小球濾過率小管液尿鈉濃度尿鈉濃度mmol/l+*+*+與檸檬酸鹽對照組相比，含有顯著差異*與嚴(yán)重糖尿病組有顯著差異機(jī)制一：改進(jìn)高濾過研究在Sprague-Dawley大鼠鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病超濾期間，將大鼠分為三組，嚴(yán)重糖尿病血糖水平（BSL）18-25 mmol / l，中度糖尿?。˙SL 13-18 mmol / l）和對照組（BSL小于10 mmol / l）使用微穿刺技術(shù)評定腎小管Na改變和腎小球反饋（TGF）活性第25頁降低近曲小管重吸收葡萄糖可限制糖毒性

23、體外試驗證實近曲小管細(xì)胞葡萄糖升高可造成細(xì)胞因子增加、炎癥和纖維變性；糖尿病腎病最早結(jié)構(gòu)改變之一就是皮質(zhì)腎小管肥大和增生，伴隨腎臟增大而高糖血癥相關(guān)腎小管葡萄糖重吸收增加，是腎臟皮質(zhì)增生主要原因SGLT2抑制劑抑制葡萄糖進(jìn)入近端腎小管細(xì)胞，抑制炎癥標(biāo)志物和纖維化標(biāo)志物表示。近曲小管細(xì)胞參加糖尿病腎病初步發(fā)展過程：- 細(xì)胞因子應(yīng)答- 增生- 肥大 Thomas MC. Ther Adv Endocrinol Metab ;5:5361機(jī)制二：減輕腎小管糖毒性，減輕腎臟肥大第26頁SGLT-2抑制劑減輕腎臟質(zhì)量，抑制腎小球肥大Vallon V, et al. Am J Physiol Renal

24、Physiol. Jan;306(2):F194-204.恩格列凈300mg/kg食物，給予Akita T1DM小鼠或野生型小鼠，用藥15周，觀察小鼠腎小球改變，以及小鼠腎臟重量與血糖水平關(guān)系 腎臟重量 (mg)腎小球大小(相對于野生型小鼠)血糖 (mg/dl)血糖 (mg/dl)恩格列凈空白對照野生型小鼠Akita/+小鼠Akita/+小鼠Akita/+小鼠野生型小鼠野生型小鼠*P0.05 vs.空白對照（相同基因型）； #P0.05 vs.野生型腎小球大小機(jī)制二：減輕腎小管糖毒性，減輕腎臟肥大第27頁尿酸造成腎臟疾病可能機(jī)制腎小球前動脈病腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化腎小管間質(zhì)炎癥尿酸細(xì)胞

25、外基質(zhì)產(chǎn)物腎臟纖維化腎小球壓本身調(diào)整失效腎小球高血壓腎小管周圍循環(huán)損傷腎臟缺血RAS激活血管平滑肌細(xì)胞增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制伴衰老局部COX-2&RAS激活誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)NO產(chǎn)生降低誘導(dǎo)氧化應(yīng)激Mende C. Adv Ther. Dec;32(12):1177-91.機(jī)制三：降低血尿酸第28頁SGLT2抑制劑降低血尿酸可能機(jī)制增加尿糖濃度間接影響GLUT9蛋白亞型2, 降低尿酸水平GLUT9亞型2(尿糖尿酸轉(zhuǎn)運共同通路)BChino Y, et al. Biopharm Drug Dispos. Oct;35(7):391-404. 加速尿酸排泄尿酸排泄率與尿糖濃度正相關(guān)增加尿糖濃度影響GL

26、UT9亞型2近端小管，高糖濃度反向激活GLUT9向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運糖，造成尿酸從細(xì)胞內(nèi)排出增加在遠(yuǎn)端集合管，高糖濃度順向抑制了尿酸重吸收，造成尿酸重吸收降低SGLT2 抑制劑機(jī)制三：降低血尿酸第29頁達(dá)格列凈可降低血尿酸水平 Ferrannini E et al., Diabetes Care. ;33:2217-2224. 機(jī)制三：降低血尿酸Ferrnnini E等研究是一項24周、雙盲、撫慰劑對照、平行組期臨床研究，納入未接收治療T2DM患者，HbA1c 7.0-10.0%，隨機(jī)分為7組， 接收撫慰劑(n=75)、安達(dá)唐早上服藥2.5/5/10mg/d(n=65、64和70）、安達(dá)唐晚上服藥2.

27、5/5/10mg/d(n=67、68和76）治療，評定達(dá)格列凈療效以及對血尿酸等指標(biāo)影響。血清尿酸自基線改變(mol/L)第30頁Petrykiv S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. Mar 16. pii: CJN.10180916. doi: 10.2215/CJN.10180916. 達(dá)格列凈降低基線UACR30mg/g T2DM患者UACR數(shù)據(jù)來自11項3期臨床研究(24周短期治療)匯總分析，共4404例接收達(dá)格列凈(N=2226)或撫慰劑(N=2178)治療T2DM患者，依據(jù)不一樣基線eGFR水平(eGFR45-60，60-90和90mL/min/1.7

28、3cm2)，評定患者基線UACR30mg/g患者UACR。UACR= 尿白蛋白肌酐比值 在基線UACR30mg/g人群中，達(dá)格列凈降低尿蛋白/肌酐比值作用在45eGFR60ml/min/1.73m2組更加好N=110撫慰劑N=97達(dá)格列凈N=316撫慰劑N=322達(dá)格列凈N=186撫慰劑N=179達(dá)格列凈24z周時達(dá)格列凈與撫慰劑UACR差異(%)誤差線為95%CI第31頁Fioretto P, et al. Diabetologia. Sep;59(9):2036-9. 大約4周時安達(dá)唐治療組UACR較基線有顯著下降，且效果連續(xù)到第104周。入組糖尿病患者腎臟基線特征： CKD3期尿白蛋白增加（3.4mg/mmol）UACR=尿蛋白/肌酐比率; PBO=撫慰劑; CI=置信區(qū)間.UACR平均改變(%)一項事后分析納入166例2行糖尿病合并CKD 3期患者，患者分為達(dá)格列凈10 mg組（n=56）