質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法

1、大容量注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)剖析與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法一、大容量注射劑的劑型特點(diǎn)和其余無菌制劑對(duì)照,大容量注射劑的特點(diǎn)在于體積大,致使：發(fā)生微生物污染、內(nèi)毒素污染和微粒污染后對(duì)使用者的結(jié)果更嚴(yán)重；(2）降卑微生物、內(nèi)毒素和微粒污染的技術(shù)復(fù)雜性較高；（3）廠房面積大且高，保持廠房干凈度的難度大、成本高；生產(chǎn)設(shè)施體積大且固定,需要在線干凈和消毒滅菌；5)工藝管路和在線干凈消毒管路并存，連結(jié)復(fù)雜，發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)大；6）大規(guī)模地辦理物料和包裝資料，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，發(fā)生微生物污染并在生產(chǎn)過程中生殖的概率增加。GMP的好多基本要求，以及對(duì)無菌制劑的特別要求,對(duì)本劑型而言需要特別關(guān)注并從嚴(yán)掌握.二、生產(chǎn)工藝流程

2、大容量注射劑的生產(chǎn)工藝流程圖（略）(一)原料稱重在D級(jí)區(qū)進(jìn)行。應(yīng)設(shè)計(jì)有足夠大的待稱重原料和己稱重原料的寄存場(chǎng)所。稱量用具的量程應(yīng)合用.同一批產(chǎn)品使用的多種原料應(yīng)集中寄存。應(yīng)由中間控制人員對(duì)稱好的物料及重量進(jìn)行雙重復(fù)核.技術(shù)先進(jìn)的公司已采用計(jì)算機(jī)化的自動(dòng)物料辨別一重量控制系統(tǒng)代替人工復(fù)核。(二）配制1濃配和稀配我國(guó)大部分公司采用濃配一稀配兩步.經(jīng)過加入活性炭粉末于熱的濃溶液中大的雜質(zhì),如細(xì)菌內(nèi)毒素.但該工藝有顯然的弊端：活性炭中的可溶性雜質(zhì)將進(jìn)入藥液而無法除去;簡(jiǎn)單污染干凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)。從風(fēng)險(xiǎn)一利益角度，更合理的配制工藝是一步配制。2一步配制法,以吸附分子量較眼前工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家已寬泛取消了加活

3、性炭濃配一過濾一稀配的傳統(tǒng)工藝,而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法預(yù)防了傳統(tǒng)工藝的風(fēng)險(xiǎn).采用一步配制法的前提是原料生產(chǎn)公司采用可靠的去除細(xì)菌內(nèi)毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭辦理后結(jié)晶，使活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)留在母液中。原料生產(chǎn)公司還應(yīng)采用防備微生物污染的舉措，能牢固可靠地供給微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染受控的原料.配制投料過程中應(yīng)經(jīng)過收集查對(duì)物料標(biāo)簽等舉措進(jìn)行投料復(fù)核,保證原輔料按要求加入.（三）過濾大容量注射劑過去采用孔徑為O22微米的彈筒式終端過濾器，并配合使用合適的預(yù)過濾器，截留溶液中的微粒和微生物。應(yīng)在使用前后對(duì)終端過濾器進(jìn)行完滿性試驗(yàn)，如發(fā)泡點(diǎn)試驗(yàn)，以保證過濾收效。也有采用

4、兩個(gè)串聯(lián)的022微米終端過濾器以進(jìn)一步降低使用過程中過濾器損壞的風(fēng)險(xiǎn)。（四）灌封1洗瓶和洗塞洗瓶過去采用粗洗一精洗工藝。粗洗常用毛洗刷漱或超聲波沖洗，以去除瓶?jī)?nèi)外壁的各種污染物.精洗多采用多道注射用水發(fā)射淋洗,以完整去除污染物。應(yīng)付精洗后的輸液瓶進(jìn)行可見異物檢查。丁基膠塞使用前應(yīng)由洗塞機(jī)進(jìn)行沖洗，必要時(shí)加入必然量的甲基硅油進(jìn)行硅化。硅化的目的是防備膠塞粘連，并有利于膠塞在自動(dòng)壓塞機(jī)軌道上的運(yùn)動(dòng).但硅化后的膠塞可能向藥液釋放微量硅油，并吸附在玻璃瓶壁上造成掛壁現(xiàn)象，誠(chéng)然對(duì)使用者無害,但簡(jiǎn)單惹起輸液瓶未洗干凈的誤解。經(jīng)沖洗的膠塞如不立刻使用應(yīng)滅菌。應(yīng)采用純蒸汽，以過分殺滅程序進(jìn)行滅菌。對(duì)膠塞的滅菌

5、有兩種形式：在洗塞機(jī)內(nèi)在線滅菌和裝袋后在滅菌釜內(nèi)滅菌.在線滅菌使用具備在線滅菌的洗塞機(jī)時(shí),可采用在線滅菌。該類洗塞機(jī)與純蒸汽連結(jié).膠塞沖洗達(dá)成后，通入純蒸汽的同時(shí)，裝置膠塞的籃筐連續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)，保證膠塞平均受熱。經(jīng)過分殺滅程序后,用經(jīng)0.22微米除菌過濾的空氣將膠塞吹干、冷卻.達(dá)成后在A級(jí)層流下裝入無菌塑料袋中寄存。由于最后包裝染菌的風(fēng)險(xiǎn)較高，膠塞寄存時(shí)間不宜過長(zhǎng)。裝袋后滅菌經(jīng)沖洗的膠塞，在防備微粒污染的舉措下裝入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封,再放入滅菌設(shè)備中滅菌.經(jīng)考證的滅菌程序能可靠地殺滅微生物，因此膠塞可寄存較長(zhǎng)時(shí)間.兩種滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過考證。2灌裝與壓塞灌裝和壓塞在C級(jí)背景下的A級(jí)層流下進(jìn)行

6、。應(yīng)采用自動(dòng)灌裝和壓塞機(jī)達(dá)成灌裝和壓塞過程。應(yīng)付灌封環(huán)境進(jìn)行動(dòng)向監(jiān)控。3軋蓋軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量金屬微粒,對(duì)干凈區(qū)環(huán)境產(chǎn)生影響,故軋蓋間的設(shè)計(jì)應(yīng)保證壓蓋過程不污染對(duì)環(huán)境要求最高的灌裝間及灌裝過程.其余，未軋蓋的產(chǎn)品,膠塞可能松脫，存在產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)，因此經(jīng)灌封的產(chǎn)品應(yīng)趕快軋蓋。在廠房平面設(shè)計(jì)和工藝布局設(shè)計(jì)中必定權(quán)衡兩方面的風(fēng)險(xiǎn)和利益.目前實(shí)質(zhì)工業(yè)生產(chǎn)中軋蓋工序既有設(shè)計(jì)在與灌裝間一墻之隔的D級(jí)區(qū)的，也有設(shè)計(jì)在緊鄰灌裝間的c級(jí)區(qū)內(nèi)的。從盡量降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)且簡(jiǎn)化干凈地區(qū)布局，減少協(xié)助面積的角度，建議將軋蓋工序設(shè)計(jì)在與配制和灌裝同一級(jí)別c級(jí),這樣能夠共用一個(gè)人員換衣通道，但應(yīng)做到以下兩點(diǎn)，以防備微粒對(duì)產(chǎn)品的污

7、染：軋蓋機(jī)和灌裝機(jī)應(yīng)分置于兩個(gè)房間。軋蓋間對(duì)灌裝間為相對(duì)負(fù)壓；或許軋蓋機(jī)安裝在有足夠排風(fēng)的裝置內(nèi),該裝置對(duì)其外面環(huán)境為相對(duì)負(fù)壓。可采用其余防備微粒污染風(fēng)險(xiǎn)的舉措,但應(yīng)經(jīng)過考證證明其有效性。過去鋁蓋生產(chǎn)的最后沖洗和包裝應(yīng)在D級(jí)區(qū)進(jìn)行，鋁蓋的衛(wèi)生干凈是有保證的。考慮到多次清洗會(huì)增加對(duì)鋁蓋表面涂層的傷害，而且鋁蓋在使用過程自己會(huì)產(chǎn)生大量微粒污染，大輸液生產(chǎn)公司在使用前對(duì)鋁蓋進(jìn)行沖洗的意義不大.建議經(jīng)過對(duì)供給商的控制保證鋁蓋的干凈程度而不對(duì)鋁蓋進(jìn)行再次沖洗。軋蓋工序應(yīng)監(jiān)控鋁蓋的扭力矩.在達(dá)成軋蓋進(jìn)行滅菌前，應(yīng)依照需要取樣監(jiān)測(cè)產(chǎn)品滅菌前微生物污染及污染菌的耐熱性。（五)滅菌滅菌區(qū)應(yīng)限制沒關(guān)人員進(jìn)入.產(chǎn)品

8、應(yīng)在規(guī)準(zhǔn)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行滅菌。產(chǎn)品滅菌主要有蒸汽滅菌和過熱水噴淋或過熱水浴三種。蒸汽滅菌采用干凈蒸汽(工業(yè)蒸汽經(jīng)過濾除去鐵銹等異物)為加熱介質(zhì)。冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒辦理的水。過熱水噴淋采用純化水為直接接觸產(chǎn)品的介質(zhì)。在滅菌腔室中加入必然量的純化水，經(jīng)過循環(huán)泵經(jīng)噴嘴均勻噴灑在產(chǎn)品上。純化水經(jīng)過由工業(yè)蒸汽加熱的熱互換器達(dá)到滅菌需要的溫度。在冷卻階段該純化水又經(jīng)過低溫水冷卻的熱互換器降溫，并使產(chǎn)品降溫.過熱水浴與過熱水噴淋相同的加熱一冷卻原理。差別在于產(chǎn)品完滿淹沒在水中.國(guó)際上寬泛要求擁有防備滅菌后產(chǎn)品二次污染微生物的舉措，主要方法有：蒸汽滅菌采用的冷卻介質(zhì)為經(jīng)消毒辦理的水，消毒方法主若是化學(xué)消毒法，如加入次

9、氯酸使游離氯濃度達(dá)到lOppm以上并最少保持1小時(shí)，能夠殺滅生長(zhǎng)態(tài)的微生物。但該方法無法保證殺滅細(xì)菌芽孢，可靠性較差，已趨于裁汰。過熱水滅菌采用的冷卻介質(zhì)即經(jīng)過腔室加入熱互換器冷卻熱互換器-腔室循環(huán)的純化水。在產(chǎn)品滅菌階段該純化水自己也被滅菌，在關(guān)閉狀態(tài)下冷卻后照常保持無菌,是最可靠的防備產(chǎn)品二次污染的設(shè)計(jì)。若是能對(duì)所有產(chǎn)品進(jìn)行檢漏，保證有密封弊端的產(chǎn)品能被剔除，則可不控制產(chǎn)品冷卻水的微生物污染。(六）燈檢,經(jīng)過燈檢剔除個(gè)別有異物的產(chǎn)品。應(yīng)經(jīng)過生產(chǎn)工藝及其控制保證產(chǎn)品中有異物的概率很低。檢僅為防備有異物產(chǎn)品上市的最后舉措。（七）包裝產(chǎn)品經(jīng)貼標(biāo)簽、裝箱后成為成品。包裝線最重要的是防備混雜.應(yīng)保證

10、標(biāo)簽正確，批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期等信息正確.產(chǎn)品數(shù)、標(biāo)簽耗資數(shù)等應(yīng)合理平衡。為防備混雜，包裝區(qū)應(yīng)防備沒關(guān)人員進(jìn)入.燈三、工藝布局大容量注射劑因加工辦理的物料量大，在布局時(shí)應(yīng)注意生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)有足夠的空間知足人流和物流的合理流動(dòng)。布局圖（略)傳統(tǒng)灌封工藝包括洗瓶，灌裝，加塞三個(gè)步驟。過去洗瓶結(jié)束到密封達(dá)成需要數(shù)秒以致數(shù)十秒的時(shí)間，來自環(huán)境的微粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)采用C級(jí)背景的局部A級(jí)保護(hù)裸露的容器和藥液。輸液瓶經(jīng)最后沖洗后由A級(jí)層流保護(hù)的傳達(dá)帶送入灌裝機(jī).歐盟GMP對(duì)污染風(fēng)險(xiǎn)不高的產(chǎn)品灌裝環(huán)境要求為C級(jí)。所謂污染風(fēng)險(xiǎn)不高指產(chǎn)品不易長(zhǎng)菌、裝速度很快、采用非敞口的容器、容器裸露于空氣數(shù)秒以內(nèi)即密封

11、等情況。近來幾年國(guó)際國(guó)內(nèi)越來越多地采用吹-灌-封系統(tǒng).該系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上使得容器從高溫塑料顆粒制備后即刻達(dá)成灌裝和密封，與外界幾乎沒有空氣溝通。歐盟GMP贊同在D級(jí)區(qū)安裝該系統(tǒng)，用于最后滅菌的大容量注射液的生產(chǎn)。灌四、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)剖析與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法大容量注射劑質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制。其余,防備混雜和交叉污染也需要特別關(guān)注。生產(chǎn)人員的技術(shù)、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的重點(diǎn)因素。生產(chǎn)必定嚴(yán)格依照以風(fēng)險(xiǎn)剖析和控制為基礎(chǔ)精心設(shè)計(jì)并經(jīng)考證的方法和規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品無菌或其余質(zhì)量特點(diǎn)絕不能夠只依靠于任何形式的最后辦理或成品查驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)管理的理念應(yīng)貫串于生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程

12、。無菌保證的風(fēng)險(xiǎn)主要來自以下四個(gè)重要方面，即：產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平滅菌工藝的可靠性,保證能實(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)容器密封完滿性無菌保證管理系統(tǒng)每個(gè)方面都包括有多個(gè)常有的風(fēng)險(xiǎn)峻素.詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)峻素,不相同的公司和生產(chǎn)線各不相同，需要詳細(xì)問題詳細(xì)剖析。以下分別闡述常有的風(fēng)險(xiǎn)峻素及其控制方法。（一)無菌保證風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)1產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)品滅菌前往常都存在必然程度的微生物污染，污染的程度用一瓶產(chǎn)品或單位體積藥液中的微生物個(gè)數(shù)表示.微生物污染數(shù)大概受五類因素影響，分別為:(1）原資料和包裝資料中的微生物存在于原資料和包裝資料中的微生物可能進(jìn)入產(chǎn)品.而固體原料中的微生物散布可能是不平均的，致

13、使樣品查驗(yàn)結(jié)果不用然能代表該批原料的整體情況。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:制定原輔料采買標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定微生物限度。過去應(yīng)不高出lOOcfug，其實(shí)不得檢出致病菌。進(jìn)行供給商確實(shí)認(rèn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供給商的生產(chǎn)過程對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制舉措.對(duì)供給商及其供給的原料進(jìn)行年度質(zhì)量回首剖析，以評(píng)估其質(zhì)量情況。對(duì)有質(zhì)量不良趨勢(shì)的供給商應(yīng)采用針對(duì)性的舉措，如增加現(xiàn)場(chǎng)檢查的頻次,更嚴(yán)格的抽樣方案。嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件，保證原料貯備過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。包裝資料如玻璃瓶應(yīng)定點(diǎn)采買，其包裝應(yīng)能防備昆蟲進(jìn)入，貯備過程防備受潮長(zhǎng)霉。（2）生產(chǎn)環(huán)境大容量注射劑的生產(chǎn)從原料稱量開始直至達(dá)成密

14、封，都分別在相應(yīng)的衛(wèi)生干凈區(qū)中進(jìn)行。上述生產(chǎn)步驟中都存在藥物直接裸露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。為控制上述風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)際上較寬泛地采用A、B、C、D四個(gè)等級(jí)的干凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)應(yīng)注射劑的各生產(chǎn)工序。其中與大容量注射劑有關(guān)的主要為A、C、D三級(jí)。若是能證明在動(dòng)向下生產(chǎn)區(qū)的干凈度能吻合上述標(biāo)準(zhǔn)，則來自環(huán)境的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)是較低的。但是,眼前國(guó)內(nèi)多半公司還沒有有計(jì)劃、有標(biāo)準(zhǔn)地張開對(duì)干凈區(qū)的動(dòng)向監(jiān)控，或許監(jiān)控計(jì)劃不夠完滿。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法：干凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計(jì)優(yōu)秀并經(jīng)過考證、如期再考證且優(yōu)秀保護(hù)的空調(diào)凈化系統(tǒng).干凈區(qū)新風(fēng)和人員數(shù)量的關(guān)系，應(yīng)最少達(dá)到GB504572008醫(yī)藥工業(yè)干凈廠

15、房設(shè)計(jì)規(guī)范規(guī)定的室內(nèi)每人新3鮮空襟懷應(yīng)不小于40mh的標(biāo)準(zhǔn).空調(diào)凈化系統(tǒng)停機(jī)高出規(guī)準(zhǔn)時(shí)間后,應(yīng)從頭進(jìn)行干凈區(qū)的考證。應(yīng)精心設(shè)計(jì)、推行動(dòng)向環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)能反應(yīng)干凈區(qū)的實(shí)質(zhì)情況.每年對(duì)環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)剖析。依照環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果制定、校正環(huán)境監(jiān)控警備標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn)境惡化的趨勢(shì)。養(yǎng)成優(yōu)秀的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣和意識(shí),即環(huán)境監(jiān)控取樣時(shí)段與非取樣時(shí)段的行為一致制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差后相應(yīng)的舉措(3)生產(chǎn)設(shè)施大容量注射劑過去采用固定的設(shè)施，安裝了生產(chǎn)及在線沖洗、消毒等多種工藝管道.因此設(shè)施存在殘留微生物的可能，對(duì)產(chǎn)品有潛藏風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法設(shè)施在

16、線干凈和在線滅菌的方法應(yīng)足夠詳確，應(yīng)包括所有影響干凈收效的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時(shí)間、閥門的開閉序次和時(shí)間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以保證干凈收效的重現(xiàn)性。設(shè)施干凈與滅菌方法，包括干凈、滅菌后最長(zhǎng)寄存時(shí)間應(yīng)經(jīng)過考證。認(rèn)真履行、記錄干凈和滅菌過程,發(fā)生偏差應(yīng)實(shí)時(shí)檢查、糾正。應(yīng)制定、履行可靠的設(shè)施狀態(tài)管理舉措，保證設(shè)施的狀態(tài)受控。最好采用經(jīng)考證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),自動(dòng)履行、記錄干凈和滅菌程序，設(shè)施狀態(tài)管原因計(jì)算機(jī)達(dá)成。(4)人員與生產(chǎn)操作人員及其活動(dòng)被視為最大的污染源。一方面經(jīng)過人員對(duì)環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量,另一方面，某些生產(chǎn)操作，人員與物料或藥液有可能相互接觸，進(jìn)而直接污染產(chǎn)品。

17、生產(chǎn)設(shè)施的情況、特別是對(duì)降低藥液帶菌量有顯然作用的過濾器、沖洗輸液瓶和膠塞的設(shè)施、滅菌設(shè)施等的狀態(tài)和性能，都對(duì)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生物的基本知識(shí),養(yǎng)成優(yōu)秀的衛(wèi)生習(xí)慣.設(shè)施設(shè)計(jì)、工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作致使污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)裝備質(zhì)地優(yōu)秀的個(gè)人防備服飾。采用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用合適的預(yù)過濾器，以截留藥液中的微生物過濾器使用后必定經(jīng)完滿性測(cè)試,使用周期經(jīng)過考證.滅菌前各工序的最長(zhǎng)時(shí)限應(yīng)經(jīng)過考證。生產(chǎn)設(shè)施或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應(yīng)分批,并增補(bǔ)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品價(jià)供給依照。.終端,為質(zhì)量評(píng)包裝資料的沖洗設(shè)施,如洗瓶機(jī)應(yīng)

18、經(jīng)沖洗收效和微生物殘留考證。應(yīng)設(shè)置設(shè)施重點(diǎn)參數(shù)監(jiān)控和報(bào)警裝置。(5)微生物在產(chǎn)品中的增殖活微生物在合適的條件下能快速生殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。充分的水分是必要條件。不相同的微生物合適的生殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì),如有無抑菌性、pH等也能顯然影響微生物的生殖速度。過去可將原料和水混雜作為生產(chǎn)的開頭時(shí)間。一般分為配制時(shí)間,從配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時(shí)間,從灌裝開始到最后一瓶產(chǎn)品開始滅菌的時(shí)間等。在配制罐或灌裝前的儲(chǔ)罐中的藥液的微生物和內(nèi)毒素污染可視為平均的，但經(jīng)過灌裝后，就有可能存在污染不平均的情況。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法依照經(jīng)驗(yàn)和考證制定各步驟的時(shí)限。對(duì)每一種產(chǎn)品都應(yīng)進(jìn)行微生物生殖考證.經(jīng)過在產(chǎn)品中接

19、入有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時(shí)間的關(guān)系曲線。在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格履行各步驟時(shí)限。發(fā)生偏差后應(yīng)分批、取樣。對(duì)以上各風(fēng)險(xiǎn)峻素細(xì)風(fēng)險(xiǎn)控制方法收效的談?wù)?，可?jīng)過對(duì)必然周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)剖析而進(jìn)行。若是高出95的樣品為低污染水平，即不高出l0CFUIOOml藥液,則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風(fēng)險(xiǎn)控制舉措是有效的.(6）微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知，產(chǎn)品無菌保證水平不只與滅菌前產(chǎn)品中的污染菌數(shù)量有關(guān)，也與污染菌的耐熱參數(shù)有關(guān)。耐熱參數(shù)(D值）的測(cè)定是特別繁瑣且費(fèi)時(shí)的工作，僅在滅菌工藝考證的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中進(jìn)行，不能能用于平時(shí)質(zhì)量控制。由于在平

20、時(shí)生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多是不耐熱的,因此能夠經(jīng)過簡(jiǎn)易可行的耐熱性檢查作為平時(shí)監(jiān)控手段。耐熱性檢查的步驟以下(應(yīng)依照無菌操作的要求)：將l00ml滅菌前的產(chǎn)品經(jīng)045微米濾膜過濾。濾膜淹沒于起初裝有產(chǎn)品的試管中，將試管置于開水浴中，保持15分鐘，快速冷卻.在試管中加入必然量的液體培養(yǎng)基,于300C35。C培養(yǎng)7天。如無生長(zhǎng)，則經(jīng)過。如有生長(zhǎng)，則說明可能存在耐熱菌，需作進(jìn)一步確認(rèn)，如測(cè)定考證用生物指示劑作耐熱性比較，以確定產(chǎn)品可否達(dá)到無菌保證水平。2滅菌工藝的可靠性D值或與滅菌工藝的目的是使擁有必然微生物污染水平的產(chǎn)品，經(jīng)滅菌后達(dá)到剩余微生物概率不高出百萬分之一的水平.滅菌工藝的可靠性經(jīng)過以

21、下四個(gè)環(huán)節(jié)保證,分別為：（1）滅菌設(shè)施的合用性滅菌設(shè)施的合用性是指滅菌設(shè)施履行滅菌工藝的能力，即滅菌設(shè)施對(duì)滅菌工藝各參數(shù)的控制準(zhǔn)確度和精準(zhǔn)度可否使隨意地點(diǎn)的產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)F0值吻合滅菌工藝規(guī)定的F0值范圍。好似:某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為1211，F(xiàn)0值為1220分鐘,經(jīng)過履行特定的滅菌程序,滅菌設(shè)施如能保證必然的裝載方式下腔室內(nèi)隨意地點(diǎn)的產(chǎn)品實(shí)質(zhì)達(dá)到的F0值在1220分鐘內(nèi)，就說明該設(shè)施的合用性優(yōu)秀。顯然，滅菌工藝贊同的F0值范圍越窄,對(duì)滅菌設(shè)施的控制精準(zhǔn)度、熱散布均勻度的要求越高。現(xiàn)代化的滅菌設(shè)施為計(jì)算機(jī)控制.計(jì)算機(jī)經(jīng)過接收多個(gè)溫度、壓力傳感器的信號(hào),按預(yù)定的程序調(diào)治加熱、冷卻

22、介質(zhì)的流量，以實(shí)現(xiàn)預(yù)定的滅菌工藝，計(jì)算機(jī)同時(shí)自動(dòng)記錄整個(gè)滅菌過程數(shù)據(jù)。影響滅菌設(shè)施合用性的因素主要為滅菌設(shè)施的設(shè)計(jì)制造、安裝、傳感器的正確性和精準(zhǔn)度、計(jì)算機(jī)程序、設(shè)施的保護(hù)保養(yǎng)等。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法經(jīng)過滅菌設(shè)施的設(shè)計(jì)確認(rèn),使滅菌設(shè)施以預(yù)定的滅菌工藝為設(shè)計(jì)目標(biāo)。經(jīng)過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝考證，證明設(shè)施性能達(dá)到設(shè)計(jì)要求，合用于預(yù)期滅菌工藝。最少每半年校驗(yàn)一次重點(diǎn)參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，最少每年進(jìn)行一次滅菌設(shè)施再確認(rèn)。(2）滅菌工藝的考證見無菌保證原理與最后滅菌工藝的有關(guān)部分。3)滅菌工藝的履行應(yīng)保證滅菌設(shè)施履行了滅菌程序，達(dá)成了滅菌工藝。主要風(fēng)險(xiǎn)在于：滅菌設(shè)施中的溫度傳感器正確度發(fā)

23、生漂移,使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與傳神值不吻合致使的偏差。不測(cè)事件如停電等致使的滅菌中止和數(shù)據(jù)丟掉。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法最少每6個(gè)月進(jìn)行一次溫度傳感器的校驗(yàn)，每年對(duì)滅菌設(shè)施進(jìn)行一次再考證,再考證試驗(yàn)應(yīng)最少重復(fù)運(yùn)行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。啟動(dòng)滅菌程序以前，操作人員必定確認(rèn)滅菌設(shè)施、滅菌工藝、測(cè)溫探優(yōu)等均在考證或校驗(yàn)的有效期內(nèi).滅菌全過程應(yīng)經(jīng)過兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)控制和記錄，并應(yīng)在操作人員的監(jiān)察之下。(4）防備二次微生物污染產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)中存在的微生物穿過密封屏障進(jìn)入產(chǎn)品差別。二次污染的主要原因是高溫滅菌達(dá)成后用.高溫狀態(tài)時(shí)產(chǎn)品的密封可能和平時(shí)存在質(zhì)量風(fēng)

24、險(xiǎn)控制方法滅菌設(shè)施設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮二次微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。盡量采用過熱水噴淋或過熱水浴的滅菌方式。如期監(jiān)控冷卻水的微生物質(zhì)量。如期保護(hù)滅菌設(shè)施，保證不發(fā)生冷卻水發(fā)生微生物污染。3藥品容器密封完滿性大容量注射劑容器應(yīng)能在整個(gè)藥品有效期內(nèi)有圓滿的密封性，防備微生物的侵入.最理想、直接的方法是逐瓶測(cè)試容器的密封完滿性。限于成本，眼前對(duì)大容量注射劑的逐瓶完滿性測(cè)試設(shè)施應(yīng)用得尚不寬泛，國(guó)際上寬泛接受鑒于容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)一密封組件生產(chǎn)一密封達(dá)成一密封完滿性驗(yàn)證的質(zhì)量保證過程，以證明成品的密封特點(diǎn).造成密封完滿性失控的潛藏風(fēng)險(xiǎn)峻素主要有以下四個(gè)方面：(1）密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)弊端,(2）容器或密封組件存在質(zhì)量偏差，(3

25、）密封工藝過程偏差，4)密封完滿性考證方法不謹(jǐn)慎。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法密封系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計(jì)謹(jǐn)慎。應(yīng)盡量采用吻合國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)的密封構(gòu)件，防備為節(jié)儉成本而減小瓶口一膠塞的尺寸，進(jìn)而增加泄露風(fēng)險(xiǎn)的行為。密封組件，如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供給商經(jīng)過如期審計(jì)，保證其質(zhì)量牢固可靠.應(yīng)制定鋁蓋扭力矩標(biāo)準(zhǔn)，并擬訂抽樣監(jiān)測(cè)計(jì)劃.密封系統(tǒng)的密封圓滿性應(yīng)經(jīng)過考證?；痉椒ń榻B以下：a受試樣品制備:按待考證產(chǎn)品規(guī)格灌裝合適的培養(yǎng)基，并在生產(chǎn)線上正常壓塞和軋蓋.每個(gè)規(guī)格的容器最少灌裝300瓶。產(chǎn)品采用過分殺滅法滅菌。b經(jīng)滅菌后的樣品倒轉(zhuǎn)接觸密封系統(tǒng)，并在30。C35。C下倒豎培養(yǎng)14天.在培養(yǎng)期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)任何瓶?jī)?nèi)培養(yǎng)基有微生物生長(zhǎng),

26、則拋棄所有的容器，從頭制備受試樣品。C確認(rèn)培養(yǎng)基的促菌生長(zhǎng)收效。隨機(jī)取20個(gè)容器，每個(gè)容器內(nèi)接種0。1ml（0.1ml含10100CFU）的挑戰(zhàn)試驗(yàn)微生物一銅綠假單胞菌(PseudomonasaeruginosaATCC9027）。在3035下培養(yǎng)7天或培養(yǎng)至所有容器內(nèi)培養(yǎng)基出現(xiàn)微生物生長(zhǎng)。如有不生長(zhǎng)的情況，則拋棄所有樣品，重新制各種品，重復(fù)試驗(yàn)。d制備挑戰(zhàn)試驗(yàn)微生物菌懸液.過去采用銅綠假單胞菌為挑戰(zhàn)菌.挑戰(zhàn)用菌懸液的活細(xì)胞數(shù)必須達(dá)到lxl06CFUml。e微生物侵入試驗(yàn).取50瓶試驗(yàn)樣品,使其倒置于菌懸液中。連續(xù)時(shí)間約4小時(shí)。也可采用在密封設(shè)施中抽真空、加壓等更有利于微生物侵入的舉措以增加挑

27、戰(zhàn)性.6g用化學(xué)消毒劑消毒樣品。在30。C。35。C下培養(yǎng)7天。h若所有樣品都無生長(zhǎng)，并再次經(jīng)過培養(yǎng)基促菌生長(zhǎng)收效確認(rèn)，則經(jīng)過本考證。i如發(fā)現(xiàn)有樣品生長(zhǎng)，應(yīng)小心去除鋁蓋，認(rèn)真檢查有無瓶口、瓶身損壞現(xiàn)象。如無損壞跡象,則該密封系統(tǒng)未經(jīng)過考證.j應(yīng)將節(jié)余未經(jīng)過挑戰(zhàn)試驗(yàn)的容器于室溫下避光保留。在合適的時(shí)間間隔(如12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月等)取出相同數(shù)量的容器，重復(fù)挑戰(zhàn)試驗(yàn)。以涵蓋產(chǎn)品的有效期。在密封系統(tǒng)的零件發(fā)生更正時(shí)，必定評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)圓滿性的影響圓滿性考證。4無菌保證管理系統(tǒng),必要時(shí)從頭進(jìn)行密封無菌保證管理系統(tǒng)波及GMP關(guān)注的各個(gè)方面的管理，對(duì)大容量注射劑而言需要特別重申的有以下兩個(gè)方面。

28、生產(chǎn)管理應(yīng)采用必要的舉措防備發(fā)生未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品的混雜。主要的舉措可包括但不限于以下各項(xiàng)，應(yīng)依照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果組合采用某些舉措：滅菌工序所在地區(qū)應(yīng)與其余工序隔斷并上鎖，防備沒關(guān)人員隨意進(jìn)入.采用能防備未滅菌產(chǎn)品不受控走開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔斷。在每輛滅菌車上放置滅菌指示膠帶.滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。不立刻包裝的產(chǎn)品應(yīng)上鎖并有封簽,封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)并記錄。應(yīng)有嚴(yán)格的物料平衡，待滅菌產(chǎn)品和己滅菌產(chǎn)品、滅菌損壞產(chǎn)品的數(shù)量應(yīng)能完滿吻合。(2）質(zhì)量管理對(duì)生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品應(yīng)推行嚴(yán)格的微生物學(xué)監(jiān)控.而可能致使監(jiān)控失敗的主要風(fēng)險(xiǎn)峻素是樣品缺乏代表性和查驗(yàn)方法出弊端。以采用剩余概率滅菌工藝的產(chǎn)品為例,需要特別重申的舉措主要有：在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束階段取樣進(jìn)行滅菌前微生物污染水平的檢查和污染菌的耐熱試驗(yàn).所有原輔料的含菌量查驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平的檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過科學(xué)的考證。質(zhì)量談?wù)搼?yīng)能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和質(zhì)量控制試驗(yàn)中出現(xiàn)的偏差并正確地判斷和辦理。相應(yīng)的管理舉措包括：a嚴(yán)格的質(zhì)量談?wù)摮绦颍号a(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量查驗(yàn)記錄必定經(jīng)相