將COX模型嵌入Markov鏈進(jìn)行調(diào)整的生存質(zhì)量分析

1、將COX模型嵌入Markov鏈進(jìn)展調(diào)整的生存質(zhì)量分析【摘要】目的將X模型嵌入arkv鏈進(jìn)展調(diào)整的生存質(zhì)量分析。方法建立理論模型并通過(guò)實(shí)例進(jìn)展分析。結(jié)果按照實(shí)例模型進(jìn)展模擬數(shù)據(jù)，參數(shù)估計(jì)與原模型幾乎一致。結(jié)論本方法通過(guò)對(duì)不同狀態(tài)的生存時(shí)間加權(quán)求和，使不同處理的比擬更合理，也使X模型的應(yīng)用更加靈敏。Keyrds:arkvhain;qualityflife;xdel應(yīng)用生存分析的方法來(lái)分析影響病情及療效的假設(shè)干暴露因素的作用大小和方向，同時(shí)根據(jù)平均生存時(shí)間比擬不同治療方法或藥物的療效，是臨床醫(yī)學(xué)研究中較先進(jìn)的研究手段。對(duì)于一些常見(jiàn)的慢性并腫瘤及艾滋病等，疾病過(guò)程可能分為幾個(gè)不同的階段或狀態(tài)，病人可能

2、以一定的概率在各個(gè)階段或狀態(tài)中轉(zhuǎn)移，直到觀察完畢，個(gè)體在每個(gè)階段停留的時(shí)間是隨機(jī)的，受各種因素的影響，而且在不同的階段生存質(zhì)量可以有差異，這時(shí)需要對(duì)個(gè)體經(jīng)過(guò)不同狀態(tài)的時(shí)間進(jìn)展一定的加權(quán)調(diào)整求和后才能比擬。Gelber1，2提出以生存質(zhì)量分析的觀點(diǎn)將生存時(shí)間進(jìn)展調(diào)整，然后再利用生存分析的方法對(duì)絕經(jīng)后婦女患可施行手術(shù)的乳腺癌進(jìn)展輔助療法的評(píng)價(jià)，有多篇文獻(xiàn)3-9對(duì)應(yīng)用于臨床研究與理論的生存質(zhì)量分析方法進(jìn)展了總結(jié)，討論了生存質(zhì)量指標(biāo)的權(quán)數(shù)確定、生存時(shí)間的調(diào)整以及狀態(tài)轉(zhuǎn)移呈馬爾可夫過(guò)程的復(fù)雜情況，并提出結(jié)合X模型進(jìn)展生存質(zhì)量分析設(shè)想。本文從偏似然函數(shù)構(gòu)造出發(fā)，指出將X模型嵌入arkv鏈的參數(shù)估計(jì)和檢驗(yàn)的

3、方法，從而進(jìn)展調(diào)整的生存質(zhì)量分析，并給出模擬實(shí)例分析。1模型與方法11X模型嵌入有限arkv鏈的參數(shù)估計(jì)方法假定疾病狀態(tài)有N個(gè)，記為1,2,N，病人進(jìn)入觀察時(shí)處于其中某個(gè)狀態(tài)，然后往其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移，可以多向轉(zhuǎn)移，也可以是單向轉(zhuǎn)移，還有不能轉(zhuǎn)移的吸收狀態(tài)如進(jìn)入死亡狀態(tài)，一系列轉(zhuǎn)移狀態(tài)形成非時(shí)齊馬爾可夫鏈，令P=(Pij(t)為轉(zhuǎn)移概率矩陣，pij(t)表示進(jìn)入狀態(tài)i后下一步轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j的概率。病人在轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j之前，在狀態(tài)i生存時(shí)間為T(mén)ij，滿足X模型的條件，即危險(xiǎn)函數(shù)為ij(t)=0ij(t)exp(xijij)，這樣就把X模型嵌入arkv鏈，病人在狀態(tài)i生存的時(shí)間直接影響轉(zhuǎn)移概率，而危險(xiǎn)函數(shù)也

4、可以包含轉(zhuǎn)移概率的信息，于是，根本生存函數(shù)S0ij(t)=exp(0t0ij(u)du),生存函數(shù)Sij(t)=S0ij(t)exp(xijij)，假設(shè)不考慮將來(lái)轉(zhuǎn)移情況，病人在狀態(tài)i的無(wú)條件生存函數(shù)那么為Si(t)=jiSij(t)設(shè)容量n的樣本，第i個(gè)病人的觀察數(shù)據(jù)是由經(jīng)過(guò)的狀態(tài)、停留時(shí)間及相應(yīng)的協(xié)變量向量組成鏈狀數(shù)據(jù)，1，t12，x12，2，t23，x23，nl，tnl，xnl，d，其中最后一步d為截尾指示變量，d=1表示完全數(shù)據(jù)，d=0表示截尾，l=1,2,n。對(duì)第l個(gè)樣品，由于在狀態(tài)l的生存時(shí)間為tll+1，然后轉(zhuǎn)移到狀態(tài)l+1，其對(duì)樣本似然函數(shù)中的奉獻(xiàn)為L(zhǎng)l=nl1l=10ll+1

5、(tll+1)exp(xll+1ll+1)Sll+1(tll+1)S(tnl)=nl1l=10ll+1(tll+1)exp(xll+1ll+1)Sll+1(tll+1)knlSnll,k(tnl)于是樣本似然函數(shù)為L(zhǎng)=nl=1Ll，將所有在狀態(tài)i生存下一步轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j的生存時(shí)間按大小順序編秩，按照X模型偏似然函數(shù)的建模思想，把這些時(shí)間在樣本似然函數(shù)L局部組合到一起簡(jiǎn)寫(xiě)為k0ij(tij,k)exp(xij,kij)Sij(tij,k)dSij(tij,k)1d，從而構(gòu)造估計(jì)ij的偏似然函數(shù)，即可以把樣本中起始與轉(zhuǎn)移一樣狀態(tài)的生存時(shí)間放到一起構(gòu)成子樣本，利用X模型分別估計(jì)各狀態(tài)的協(xié)變量系數(shù)，從而

6、估計(jì)各狀態(tài)的生存函數(shù)和平均生存時(shí)間等。假如i狀態(tài)為吸收狀態(tài)，那么該狀態(tài)觀察的截尾時(shí)間ti只計(jì)一次，假如可以轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)，那么ti需要在所有可能的偏似然函數(shù)里重復(fù)使用。12調(diào)整的生存質(zhì)量分析假如不同狀態(tài)病癥和毒性程度不同，即生存質(zhì)量不同，那么設(shè)病人進(jìn)入狀態(tài)i后下一步轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j，其間生存時(shí)間Tij對(duì)應(yīng)的生存質(zhì)量效應(yīng)系數(shù)為0qij1，qij的大小表示相對(duì)于無(wú)病癥和毒性生存時(shí)間的比例，每個(gè)個(gè)體的觀察過(guò)程，從狀態(tài)i轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j可能會(huì)反復(fù)出現(xiàn)屢次，假設(shè)總體平均出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移次數(shù)為ij，那么其沒(méi)有病癥和毒性的折合生存時(shí)間為Q(Tij,qij,ij)=ijqijTij，于是總體平均折合時(shí)間為EQ(Tij,qi

7、j,ij)=ijqijETij=ijqij0S(tij)dtij，因此，對(duì)不同治療方法或分組治療的效果比擬，可以通過(guò)比擬相應(yīng)的折合生存時(shí)間EQ(Tij,qij,ij)來(lái)決定，折合生存時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。生存質(zhì)量效應(yīng)系數(shù)qij可以通過(guò)專(zhuān)家或經(jīng)歷數(shù)據(jù)確定，也可以通過(guò)閥值確定。2模擬實(shí)例假定病人確診某疾病后，在治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)三種狀態(tài)：S1有病痛，S2無(wú)病痛，D死亡，病人在S1與S2兩種狀態(tài)可以屢次互相轉(zhuǎn)移，S1到D、S2到D只能單向轉(zhuǎn)移。各狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移概率Pij(t)和轉(zhuǎn)移前狀態(tài)生存危險(xiǎn)函數(shù)ij(t)表示見(jiàn)圖1。實(shí)際觀察可以從任何一個(gè)狀態(tài)開(kāi)場(chǎng)。圖1疾病狀態(tài)、轉(zhuǎn)移概率及轉(zhuǎn)移前危險(xiǎn)函數(shù)略Fig.1

8、Illnesstates，transitinprbilitiesandhazardfuntinsbefretransitin考慮某腫瘤疾病病人在18周126d內(nèi)的治療情況，為簡(jiǎn)單起見(jiàn)，只研究一個(gè)危險(xiǎn)因素即治療方法，用trt表示，trt=1表示化療，trt=0表示緩減治療。按照文獻(xiàn)10中實(shí)例處理結(jié)果模擬740個(gè)病例，隨機(jī)分為兩組從不同狀態(tài)開(kāi)場(chǎng)觀察，一組病人采用化療方法，另一組采用一般的緩減治療。病人有從狀態(tài)S1開(kāi)場(chǎng)觀察，也有從狀態(tài)S2開(kāi)場(chǎng)觀察，有些病人在治療過(guò)程中在S1與S2之間屢次轉(zhuǎn)移，有些病人直接從S1或S2轉(zhuǎn)移到死亡D，病人在每個(gè)狀態(tài)重復(fù)次數(shù)在分析時(shí)按獨(dú)立觀察計(jì)算，病人在每個(gè)狀態(tài)逗留時(shí)間服

9、從指數(shù)分布，轉(zhuǎn)移概率可為常數(shù)，病人在各狀態(tài)的生存質(zhì)量系數(shù)事先給定，每個(gè)病人在各狀態(tài)間平均轉(zhuǎn)移次數(shù)按模擬結(jié)果頻率估計(jì)，模擬結(jié)果見(jiàn)表1?，F(xiàn)通過(guò)把X模型嵌入arkv鏈進(jìn)展調(diào)整的存質(zhì)量分析，采用SAS軟件模擬數(shù)據(jù)和X分析，參數(shù)估計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2，估計(jì)值與實(shí)際值非常接近。由于病人可能會(huì)屢次重復(fù)同一個(gè)轉(zhuǎn)移，因此，每個(gè)參數(shù)只能解釋病人在轉(zhuǎn)移前所處狀態(tài)生存過(guò)程中治療方法的作用大小和方向，而不能解釋病人在其他狀態(tài)的生存情況，比方，從S1S2轉(zhuǎn)移，參數(shù)0.4756為正數(shù)，危險(xiǎn)比為1.61，表示采用化療的危險(xiǎn)率是緩減治療的1.61倍，化療相對(duì)于緩減治療會(huì)使病人在S1逗留的時(shí)間縮短；從S1D轉(zhuǎn)移，參數(shù)-1.2468為負(fù)數(shù)，危險(xiǎn)比為0.29，表示采用化療的危險(xiǎn)率是緩減治療的0.29倍，化療相對(duì)于緩減治療會(huì)使病人在S1逗留的時(shí)間延長(zhǎng)，即延長(zhǎng)存活時(shí)間。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.表1疾病轉(zhuǎn)移狀態(tài)、轉(zhuǎn)移次數(shù)、各狀態(tài)逗留時(shí)間分布及參數(shù)略Tab.1Illnessstatetransitins,transitinfrequenies,distributinsandthEirparaetersfrtiespentineverystates表2各狀態(tài)生存時(shí)間參數(shù)估計(jì)略Tab.2Paraeterestiatesfrsurvivaltiedistributininevery