基礎(chǔ)策略的核心價值和劑量調(diào)節(jié)

1、（優(yōu)選）基礎(chǔ)策略的核心價值和劑量調(diào)節(jié)第一頁，共五十四頁。基礎(chǔ)胰島素治療策略的核心價值Balance MEM topic 1第二頁，共五十四頁。主要內(nèi)容基礎(chǔ)高血糖的重要性控制基礎(chǔ)血糖改善整體血糖水平基礎(chǔ)胰島素治療策略的核心價值第三頁，共五十四頁?？刂蒲撬?，降低并發(fā)癥風(fēng)險控制HbA1c水平，可有效降低心血管疾病風(fēng)險對UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5項大型臨床研究（共包含33040例患者）的Meta分析顯示：降低HbA1c水平有助于降低心血管疾病風(fēng)險Ray KK, et al. Lancet 2009,373(9677):1765-1772HbA1c下降

2、0.9%非致死性心肌梗死風(fēng)險17%冠心病風(fēng)險15%卒中風(fēng)險7%第四頁，共五十四頁。2型糖尿病患者的血糖主要由三部分構(gòu)成：正?；A(chǔ)血糖、基礎(chǔ)高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基礎(chǔ)高血糖之上的進一步增高整體血糖的組成Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32葡萄糖濃度mmol/L早餐午餐晚餐餐后4h時間（h）餐后4h餐后4h正常基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)高血糖餐后高血糖第五頁，共五十四頁?；A(chǔ)高血糖對整體血糖貢獻更大Peter R, et al. Diabetes Metab. 2013, 39(4):337-342與餐后高血

3、糖相比，基礎(chǔ)高血糖對HbA1c的貢獻更大，其貢獻度可高達82.2%對52例未接受治療的2型糖尿病患者的血糖進行監(jiān)測，并分析基礎(chǔ)高血糖、餐后高血糖對HbA1c的貢獻情況HbA1c9.0%HbA1c7.0%第六頁，共五十四頁。Monnier研究：A1C越高，空腹高血糖對整體血糖/A1C的貢獻越大 290名未使用胰島素和阿卡波糖治療的T2DM,男139/女151,糖尿病病史6個月 給予飲食治療或二甲雙胍(1700mg/日)或格列本脲5-15mg/日或兩藥聯(lián)用，至少治療3個月 檢測8:00AM,11:00AM,2:00PM,5:00PM四點血糖HbA1c806040200空腹高血糖的貢獻率(%)貢獻率

4、(%)餐后高血糖的貢獻率(%)10.2從A1C最低五分位到最高五分位，PPG的相對作用逐漸降低；FPG的影響逐漸增大Monnier L, et al. Diabetes care 2003;26:881-885.第七頁，共五十四頁。Riddle研究：OAD控制不佳的患者空腹高血糖的貢獻超過75%6項治療達標設(shè)計的研究，1699名應(yīng)用飲食控制及OAD治療而血糖控制不佳（A1C7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年。平均A1C 8.69%，F(xiàn)PG 10.7 mmol/L(193 mg/dL)，監(jiān)測7點SMBG情況，以5.6mmol/L作為高血糖標準計算在接受OAD治療控制不佳擬起始胰島素治療的患

5、者中，不論A1C水平如何，空腹高血糖對A1C具有顯著貢獻Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25, 2011第八頁，共五十四頁。HbA1c越高，基礎(chǔ)高血糖對總體血糖貢獻度越大Monnier及Riddle的研究均顯示：基礎(chǔ)高血糖對總體血糖貢獻度隨HbA1c增高而增大，提示大多數(shù)經(jīng)OAD治療而血糖控制不佳的2型糖尿病患者應(yīng)優(yōu)先控制基礎(chǔ)高血糖Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26:881-885Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):25

6、08-2514HbA1c（%）HbA1c（%）Monnier L研究Riddle M研究第九頁，共五十四頁?；A(chǔ)高血糖與HbA1c明顯相關(guān)日本研究：當HbA1c8時，HbA1c與基礎(chǔ)高血糖的相關(guān)性明顯，而與餐后高血糖相關(guān)性減弱 Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3):259-266HbA1c（%）HbA1c（%）餐后高血糖-血糖曲線下面積（mghr/dL）基礎(chǔ)高血糖-血糖曲線下面積（mghr/dL）基礎(chǔ)高血糖與A1C的關(guān)系 餐后高血糖與A1C的關(guān)系 第十頁，共五十四頁?；A(chǔ)高血糖可預(yù)測餐后血糖升幅Carroll MF, et al. D

7、iabetes Care. 2002, 25(7):1247-1248基礎(chǔ)高血糖與餐后血糖密切相關(guān)108位糖尿病患者和110位非糖尿病患者的餐前與餐后 血糖監(jiān)測顯示：基礎(chǔ)高血糖與餐后血糖及其增幅有關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別高達0.9和0.7基礎(chǔ)血糖與餐后血糖的相關(guān)系數(shù)30分鐘1h2h3h4h基礎(chǔ)高血糖與餐后血糖水平的相關(guān)系數(shù)0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)基礎(chǔ)高血糖與餐后血糖增幅的相關(guān)系數(shù) 0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)第十一頁，共五十四頁?；A(chǔ)高血糖成

8、因相對簡單，易于管理2型糖尿病患者FPG升高主要源于基礎(chǔ)肝糖輸出增加Defronzo RA, et al. Diabetes 2009,58(4):773-795空腹血糖 (FPG, mg/dL)對照組2型糖尿病對照組 2型糖尿病基礎(chǔ)肝糖輸出(mg/kg分鐘)基礎(chǔ)肝糖輸出(mg/kg分鐘)P0.001r=0.85,P7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1針谷賴胰島素，研究為期3個月，研究結(jié)束時，午餐后、晚餐后血糖均顯著降低第二十一頁，共五十四頁。積極優(yōu)化劑量實現(xiàn)基礎(chǔ)胰島素最佳療效Balance MEM topic 3第二十二頁，共五十四頁。主要內(nèi)容基礎(chǔ)胰島素治療的血糖控制目標基礎(chǔ)胰島素療效與劑

9、量優(yōu)化密不可分門診患者基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案第二十三頁，共五十四頁。血糖控制目標的設(shè)定需考慮多類因素血糖控制目標的設(shè)定，需綜合考慮多類因素心理社會經(jīng)濟情況積極主動，支持，自我保健能力強、支持系統(tǒng)全面不夠主動，不支持，自我保健能力差、支持系統(tǒng)有限低高低血糖風(fēng)險無其他合并情況年齡（年）40病程（年）中755102015少或輕多或嚴重確定的血管并發(fā)癥無無心血管疾病微血管病變早期微血管病變加劇456055506570HbA1c 6%HbA1c 7%HbA1c 8%嚴格寬松較嚴格Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011, 154(8):554-559第二十四頁

10、，共五十四頁。設(shè)定血糖控制目標的原則Pozzilli P, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010,26(4):239-244AACE. Endocr Pract. 2013，19(2):327-336血糖控制目標設(shè)定“ABCDE”原則: A B C D E Age年齡Body weight 體重-BMIComplications并發(fā)癥Duration of disease糖尿病病程Episodes of hypoglycemia低血糖第二十五頁，共五十四頁。血糖控制目標AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336CDS. 中國2

11、型糖尿病防治指南（征求意見稿） 2013對于大部分T2DM患者，血糖目標為：HbA1c 7%，空腹/餐前血糖6.1mmol/L，并且無低血糖發(fā)生HbA1c：7%FPG：mmol/LPPG： 10.0mmol/L采用基礎(chǔ)胰島素方案治療時，推薦血糖控制目標：HbA1c 7%，F(xiàn)PG6.1mmol/L，PPG10.0mmol/L第二十六頁，共五十四頁。研究顯示，基礎(chǔ)胰島素類似物可以設(shè)定更嚴格的FPG控制目標Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.LAPTOP研究：入組371例口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，隨機分組接受甘精胰島素+OADs和預(yù)混胰島素治療

12、24周，對比療效與安全性 *P 0.05血糖 (mmol/L)46810121416終點空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前03.00*基線甘精胰島素 + OADs預(yù)混胰島素1天2次 時間 每名患者每年發(fā)生低血糖的平均次數(shù)1086420所有低血糖事件p0.00014.079.87預(yù)混胰島素組甘精胰島素+OADs組59%基礎(chǔ)胰島素將FPG控制在6左右，相比預(yù)混胰島素將FPG控制在7左右，低血糖更少第二十七頁，共五十四頁。主要內(nèi)容基礎(chǔ)胰島素治療的血糖控制目標基礎(chǔ)胰島素療效與劑量優(yōu)化密不可分門診患者基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案第二十八頁，共五十四頁。生理性基礎(chǔ)胰島素分泌約占全天胰島素分泌總量的50%中華醫(yī)學(xué)

13、會糖尿病學(xué)分會. 中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范 2011基礎(chǔ)胰島素分泌（約18-32U/24h）餐時胰島素分泌50%50%正常人胰島素生理分泌總量第二十九頁，共五十四頁。胰島素治療時，劑量沒有上限Insulin can, when used in adequate doses, decrease any level of elevated A1C to, or close to, the therapeutic goal. 胰島素，當使用到合適的劑量時，可以將任何水平的糖化血紅蛋白降到或接近治療目標Unlike the other blood glucose-lowering medi

14、cations, there is no maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.與其他降糖療法不同，為達到療效，胰島素的劑量沒有上限2009ADA/EASD共識由于T2DM存在胰島素抵抗等諸多因素，生理劑量不是基礎(chǔ)胰島素的劑量上限Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203第三十頁，共五十四頁。積極劑量調(diào)整，改善FPG水平2273例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，轉(zhuǎn)為甘精胰島素治療，并進行積極的劑量調(diào)整，研究為期24周，結(jié)果顯示：隨劑量的不

15、斷優(yōu)化，患者FPG顯著降低劑量調(diào)整方案FPG控制目標：5.5mmol/L每3天調(diào)整一次，若連續(xù)3天：5.5FPG6.7mmol/L：增加0-2UFPG6.7mmol/L：增加2U0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24504540253530209.48.37.26.15.0時間（周）FPG（mmol/L）胰島素劑量（U）6.045FPG胰島素劑量治療期間FPG與胰島素劑量關(guān)系Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288第三十一頁，共五十四頁。積極劑量調(diào)整，改善HbA1c水平一項隨機、多中心、平行組研究中，12

16、8例OAD控制不佳（HbA1c 7-12%）的T2DM患者，隨機分配至個體組或群體組，起始甘精胰島素治療，研究為期24周，研究結(jié)果顯示：治療后兩組HbA1c均顯著降低劑量調(diào)整方案FPG控制目標：每天監(jiān)測FPG，當連續(xù)三天：FPG5.5mmol/L時，增加2-4UFPG4.0mmol/L，發(fā)生未知原因的癥狀性低血糖時，減少2U治療后HbA1c改善情況研究結(jié)束時甘精胰島素劑量0.64U/(kgd)0.60U/(kgd)Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369第三十二頁，共五十四頁。積極劑量調(diào)整，同時改善FPG和HbA1c將10

17、0例使用口服降糖藥而血糖控制不佳的2型糖尿病患者入組使用甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療，研究為期24周，結(jié)果顯示：隨著基礎(chǔ)胰島素劑量的不斷優(yōu)化調(diào)整，患者的FPG、HbA1c均得到明顯改善Kawamori R, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008, 79(1):97-102FPG控制目標：4.0-5.6mmol/L每3天調(diào)整一次FPG6.1mmol/L，增加2U5.6FPG6.1mmol/L，增加1-2U4.0FPG5.6mmol/L，不調(diào)整3.3FPG4.0mmol/L，減少1UFPG3.3mmol/L，減少2U劑量調(diào)整方案治療期間基礎(chǔ)胰島素劑量與FPG、A1

18、C的相關(guān)性劑量HbA1cFPG胰島素劑量第三十三頁，共五十四頁。血糖達標時基礎(chǔ)胰島素的需要量達到良好血糖控制時，基礎(chǔ)胰島素劑量通常需要調(diào)整至0.4-0.5 U/(kgd)INSIGHTTreat-to-TargetATLAS基線FPG水平（mmol/L）10.611.08.94基線HbA1c水平（%）8.68.618.56終點時基礎(chǔ)胰島素劑量（U/(kg*d)）0.410.4822.7（U/d）終點FPG水平（mmol/L）6.76.55.94終點HbA1c水平（%）7.056.967.22Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006, 23(7):736-742Ri

19、ddle Mc, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086Pan CY, et al. Efficacy and safety of physician- vs. patient-led insulin glargine titration in type 2 diabetic patients in China全球有報道的甘精胰島素的最大使用劑量達到194IU （LANMET研究）中國有報道的最大使用劑量超過90IU （LEAD研究）第三十四頁，共五十四頁。Meta分析顯示基礎(chǔ)胰島素的平均劑量0.48U/kg對以HbA1c7%為血糖控制目標的29

20、項臨床研究（共涉及17588例使用基礎(chǔ)胰島素的2型糖尿病患者）進行Meta分析HbA1c達標的患者比例這些研究結(jié)束時，基礎(chǔ)胰島素平均劑量為：0.48U/kgGiugliano D,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011,92(1):1-10 第三十五頁，共五十四頁。劑量調(diào)整需注意低血糖風(fēng)險ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2014Wild D, et al. Patient Educ Couns. 2007, 68(1):10-15低血糖低血糖是接受胰島素治療的2型糖尿病患者血糖管理的首要限制因素影響血糖控制

21、和患者健康結(jié)局，有19.2%的患者為了避免低血糖放棄血糖達標進行劑量調(diào)整時需注意低血糖風(fēng)險第三十六頁，共五十四頁。長效胰島素類似物符合理想基礎(chǔ)胰島素要求長效胰島素類似物符合理想基礎(chǔ)胰島素的要求中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范 2011藥代動力學(xué)曲線相對平緩無峰、變異性低作用時間長保證一天一次注射藥物吸收穩(wěn)定，無明顯的血藥峰值出現(xiàn)作用時間長達24h 一天一次注射理想基礎(chǔ)胰島素長效胰島素類似物長效胰島素類似物可很好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素的分泌，且低血糖（特別是夜間低血糖）的發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)的中、長效胰島素第三十七頁，共五十四頁。2013AACE指南推薦使用長效胰島素類

22、似物AACE. Endocr Pract. 2013，19(2):327-336長效胰島素類似物優(yōu)于中效胰島素（NPH），因為長效胰島素類似物24小時內(nèi)作用平穩(wěn)，對不同個體和同一個體均具有更好的再現(xiàn)性和穩(wěn)定型，可顯著降低低血糖發(fā)生風(fēng)險第三十八頁，共五十四頁。使用長效胰島素類似物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險低于預(yù)混胰島素及NPH長效胰島素類似物減少低血糖發(fā)生風(fēng)險LAPTOP研究低血糖發(fā)生情況DURABLE研究Treat-to-Target研究中國研究發(fā)生率（次/人年）發(fā)生率（次/人年）發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）57.1%51.8%71.7%46.8%Janka HU. et al. Diabetes

23、 Care 2005,28(2):254-259Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086呂朝暉,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2009,26(6):617-621P0.0001P0.01P8%時，起始劑量可以考慮0.20.3U/(kgd)2012 ADA/EASD建議：嚴重高血糖患者可以考慮較大起始劑量，如0.30.4U/(kgd)，當患者的BMI較高時，可選擇更高的起始劑量，如0.250.35U/kg第四十四頁，共五十四頁。指南推

24、薦患者自我調(diào)整劑量Most patients can be taught to uptitrate their own insulin dose based on several algorithms, each essentially involving the addition of a small dose increase if hyperglycemia persists. 可以教育大部分病人根據(jù)幾種方案調(diào)整其自身的胰島素劑量，一旦高血糖存在即少量增加胰島素劑量2012年ADA/EASD共識第四十五頁，共五十四頁。自我調(diào)整劑量，F(xiàn)PG改善更明顯自我調(diào)整劑量的患者經(jīng)基礎(chǔ)胰島素治療后的F

25、PG下降更多Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288患者自我調(diào)整醫(yī)生調(diào)整P0.001第四十六頁，共五十四頁。自我調(diào)整劑量，HbA1c下降更多AT.LANTUS研究中，血糖控制不佳的2型糖尿病患者轉(zhuǎn)為甘精胰島素治療，分別由患者自已、醫(yī)生進行胰島素劑量調(diào)整，治療24周，結(jié)果顯示：患者自我調(diào)整胰島素劑量組的HbA1c降低更明顯Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288P0.001HbA1c降幅（%）比較第四十七頁，共五十四頁。自我調(diào)整劑量，不增加低血糖風(fēng)險與醫(yī)生調(diào)整胰島素劑量的方

26、案相比，自我調(diào)整的患者嚴重低血糖、夜間低血糖發(fā)生率無明顯增加Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288各組低血糖發(fā)生情況（%）P=NSP=NS第四十八頁，共五十四頁。3-2-1方案，簡單易行的劑量調(diào)整策略推薦患者在醫(yī)生的授權(quán)和指導(dǎo)下，采用3-2-1方案進行劑量調(diào)整，同時進行自我血糖監(jiān)測3-2-1方案每3天調(diào)整基礎(chǔ)胰島素2 U，直至FPG6.1mmol/L3：連續(xù)3天監(jiān)測早餐前血糖（FPG）2：如果3天的FPG均未達標，增加基礎(chǔ)胰島素2U1：重復(fù)以上步驟直至FPG達標（FPG6.1mmol/L）Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288第四十九頁，共五十四頁。3-2-1方案，實現(xiàn)自我調(diào)整劑量3-2-1方案便于患者進行自我調(diào)整，改善HbA1c水平的效果與醫(yī)生調(diào)整的相當Pan CY, et al. Efficacy and safety of physician- vs. patient-led insulin