CKDMBD慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的診療現(xiàn)狀

1、 .wd. .wd. .wd.病理生理學綜述慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的診療進展【摘要】慢性腎臟病一礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)是指慢性腎臟病(CKD)患者出現(xiàn)的與CKD相關(guān)的礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂所致的一系列臨床病癥和生化及影像學指標異常。自2006年CKD-MBD的概念首次被提出至今，其越來越引起臨床醫(yī)師的重視。現(xiàn)介紹CKDMBD的流行病學特點、臨床表現(xiàn)、分型、診斷標準及治療的研究進展。 【關(guān)鍵詞】性腎臟病一礦物質(zhì)和骨異常；腎性骨營養(yǎng)不良；甲狀旁腺素；鈣磷代謝。慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)是改善全球腎臟病預后組織KDIGO于2006年在西班牙召開的礦物質(zhì)代謝及

2、骨病會議上提出的概念，較之前的腎性骨營養(yǎng)不良ROD概念相比較，CKD-MBD包含的內(nèi)容更廣泛：除了骨轉(zhuǎn)化異常，骨構(gòu)造異常和骨密度疏松等骨病內(nèi)容外1，還涵蓋了鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常；以及血管或其他軟組織鈣化。隨著血液凈化治療技術(shù)的不斷完善和改進，終末期腎臟病ESRD患者的存在時間明顯延長，因此導致CKD-MBD在ESRD患者中的發(fā)病率幾乎到達100%。為此KDOQI和KDIGO分別于2004年和2009年制訂并發(fā)布了2個指南，為提高全球CKD-MBD診治水平和標準化治療起了重要作用2。和興旺國家相比，我國CKD診治水平相對落后，對CKD-MBD存在認知率低、治療不標準、

3、達標率低的狀況。近幾年，CKD-MBD正逐漸引起臨床醫(yī)師的普遍重視?，F(xiàn)從疾病的流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷、治療新進展以及預后等方面進展綜述。1、CKD-MBD的流行病學調(diào)查隨著醫(yī)學的進步和透析技術(shù)的普及，CKD患者的存在年限被大大延長，但也同時帶來了越來越高的CKD-MBD發(fā)病率。有研究說明，腎小球濾過濾(glomertflar filtration rate，GFR)由60 ml/(min1.73 m2)降至20ml/(min1.73m2)時，高磷血癥的發(fā)病率由1增加到了30，而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的發(fā)病率那么由17增加到了85，即腎損害逐漸加重，CKD-MBD發(fā)病率也漸增高3-5。CKD

4、-MBD導致的血管鈣化與ESRD患者過高的心血管疾病CVD發(fā)病率密切相關(guān)，美國全國腎臟基金會NKF建議把CKD患者看作發(fā)生心血管事件的高危人群。流行病學調(diào)查資料顯示，CKD患者中CVD的患病率和病死率均顯著高于一樣年齡段的普通人群，尤其在ESRD階段6。與非慢性腎臟病患者相比，CKD患者的CVD事件不安全因素增加31-387，其病死率是普通人群的1020倍8。CVD在CKD的早期即已存在，其患病率隨腎功能的進展而升高，至ESRD達最頂峰。國外文獻報道，輕度腎衰竭患者的CVD患病率高于普通人群，血液透析或腹膜透析患者的CVD年病死率達9，是普通人群的30倍9。由此可見，CKD帶來的心血管系統(tǒng)的改

5、變在很大程度上影響著患者的生活質(zhì)量及存在年限。2、CKD-MBD的主要臨床表現(xiàn)及分型CKD-MBD在臨床上主要表現(xiàn)為血鈣偏低，血磷偏高，PTH及維生素D代謝紊亂，異位鈣化，骨痛，骨變形，骨發(fā)育不良，肌病，皮膚瘙癢等。其中骨痛，骨變形，骨發(fā)育不良屬于ROD主要表現(xiàn)。ROD根據(jù)骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)分為三型：高轉(zhuǎn)化型腎性骨病，低轉(zhuǎn)化型腎性骨病，混合型骨病。本篇重點介紹高轉(zhuǎn)化型腎性骨病及低轉(zhuǎn)化型腎性骨病。21高轉(zhuǎn)化型腎性骨病又稱纖維囊性骨炎，是ESRD患者較為常見的ROD類型。成骨細胞和破骨細胞異常活潑，在骨小梁外表形成骨吸收陷窩或囊腔是其主要病理特征。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進SHPT是高轉(zhuǎn)運骨病的主要發(fā)病原因，

6、SHPT的病因復雜，既有遺傳因素，也有低鈣、高磷、骨化三醇缺乏等較多刺激因素，甲狀旁腺增生可以分泌大量PTH，促進腸道鈣、磷大量吸收，同時作用于骨骼使破骨活潑，大量釋放堿性磷酸酶ALP、鈣和磷，使患者表現(xiàn)為高鈣磷乘積和ALP增高，除此之外，長期的高鈣磷乘積還可以引起甲狀旁腺的異常增生，病理上甲狀旁腺增生呈兩種類型：彌漫狀和結(jié)節(jié)狀增生。彌漫狀增生時期的甲狀旁腺細胞是多克隆細胞增生，生長速度慢，積極控制高磷血癥，應用活性維生素D治療有效。結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺已轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺〉目焖偌毎鲋?，而且甲狀旁腺上維生素D受體和鈣敏感受體密度顯著低于彌漫狀增生，這種甲狀旁腺體積常比較大，已經(jīng)不受血鈣濃度和骨化三

7、醇控制，高度自主分泌PTH10。已有研究證實，PTH水平的升高與心血管鈣化呈正相關(guān)。因此，積極控制高轉(zhuǎn)化型腎性骨病患者PTH水平對患者的預后有著重要的作用，對此，改善全球 HYPERLINK :/baike.baidu /view/1401160.htm t _blank 腎臟病預后組織KDOQI和KDIGO分別于2004年和2009年制訂并發(fā)布了2個指南，建議將iPTH控制在150-300 pg/mL11或?qū)嶒炇艺Ｖ瞪舷薜?-9倍12。因此可以看出：高轉(zhuǎn)化型腎性骨病是一種與SHPT密切相關(guān)的骨病，其發(fā)生開展與血PTH濃度正相關(guān)，當我們降低血PTH濃度，糾正SHPT時，高轉(zhuǎn)化型腎性骨病會好轉(zhuǎn)

8、。22低轉(zhuǎn)運型腎性骨病的特點為成骨細胞骨形成率和破骨細胞骨重吸收率兩者皆有不同程度下降伴成骨細胞和破骨細胞數(shù)目減少及活性降低13。具體分為無力性骨病(ABD)和骨軟化(OM)。ABD，其骨形成率(BFR)下降和類骨質(zhì)積聚減少，且成骨細胞和破骨細胞數(shù)量和活性降低，但礦化骨和類骨質(zhì)比例正常，即骨礦化障礙與骨形成障礙平行。OM，其骨礦化障礙高于骨形成，即礦化骨減小和類骨質(zhì)相對增加，骨重吸收率相對增加，導致骨縫增加，骨板樣組織增多，骨骼易于變形。成骨細胞和破骨細胞數(shù)目和活性降低。20世紀90年代以前，高轉(zhuǎn)化型腎性骨病一直占著很高比例，但近期研究發(fā)現(xiàn)隨著高齡化和糖尿病的增多，骨化三醇和含鈣磷結(jié)合劑的廣泛

9、應用等因素影響，低轉(zhuǎn)運骨病發(fā)生率逐漸升高，血液透析中約占1560，腹膜透析中約占4070，而歐洲對腹膜透析調(diào)查那么認為低轉(zhuǎn)運骨病幾乎占10014。相對高轉(zhuǎn)運骨病，低轉(zhuǎn)運骨病由于骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力和處理額外鈣負荷能力下降，因此更容易導致異位鈣化，如動脈鈣化，從而增加死亡率15。低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的發(fā)病與PTH的過度抑制，維生素D受體作用，成骨細胞的抑制和凋亡，糖尿病，高齡等因素有關(guān)。但與高轉(zhuǎn)化型腎性骨病不同的是，血PTH的水平并不能完全的作為診斷標準，近年來許多研究認為血清PTH水平是否能真實反響骨轉(zhuǎn)化狀況主要與其檢測方法有關(guān)16，Silverberg等17報道經(jīng)外科手術(shù)證實的

10、原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進患者的血標本用3種盯H檢測，結(jié)果說明，單抗體識別法、化學發(fā)光法和環(huán)化酶測定法診斷正確率分別為55、72和96。有學者報道可以用環(huán)氧化酶活化PTH(CAP)/氧化酶非活化PTH(CIP)的比值來預測透析患者的骨轉(zhuǎn)運情況18，另有報道PTH1-84/iPTH比值要比CAP/CIP比值在判斷腎功能減退患者的骨轉(zhuǎn)運狀況更加優(yōu)越19。但目前仍沒有有力研究結(jié)果證明哪種方法更優(yōu)，且隨著越來越多的全甲狀旁腺切除術(shù)TPTX的開展，通過對TPTX患者術(shù)后的觀察研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后嚴重甲狀旁腺功能減退的患者在臨床上罕有出現(xiàn)嚴重的藥物無法糾正的低血鈣或無法耐受的低轉(zhuǎn)化型腎性骨病20。因此，局部學者對低

11、PTH血癥是否一定導致低轉(zhuǎn)化型腎性骨病提出質(zhì)疑，特別是這種低PTH血癥患者的血管鈣化情況是否較SHPT患者嚴重仍需臨床大樣本實驗觀察研究。3、CKD-MBD的診斷。31實驗室生化指標的異常。研究顯示肌酐去除率低于20-30ml/(min1.73m2)時血磷開場升高，近60的患者在GFR70ng/L， CKD 4期 110ng/L，CKD5期 300ng/L， 需給予活性維生素 D制劑。同時指出，活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積 55 mg2/dl2。有研究說明，我國目前使用骨化三醇主要以口服低劑量持續(xù)療法和高劑量間歇療法為主，而骨化三醇注射劑在治療 SHPT方面比口服制劑更

12、具優(yōu)勢，不僅表達在降低 PTH效果以及降低對紅細胞生成素的低反響性方面，還表達在它能顯著降低骨髓纖維化水平以及高血鈣癥發(fā)生率低，特別適用于血液透析患者。此外，近年越來越多的維生素D類似物，如帕立骨化醇 paricalcitol、 度骨化醇 doxercalciferol以及22-奧沙骨化醇 22-oxacalcitriol開場逐步在我國上市，較骨化三醇比較，這些類似物可選擇性作用于甲狀旁腺抑制PTH分泌， 同時不增加腸道鈣吸收。且由于作用的組織選擇性與甲狀旁腺親和力較高，能夠更好的抑制ESRD患者PTH合成和分泌，同時更少發(fā)生高血鈣癥等不良反響。臨床研究已證實，較之骨化三醇，靜脈應用帕立骨化醇

13、較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣和高血磷，抑制PTH更快更持久33。除骨化三醇及其衍生物外，鈣受體沖動劑是另一大類治療SHPT的藥物，鈣受體沖動劑可模擬鈣的效應，直接激活位于甲狀旁腺細胞的與 G 蛋白耦聯(lián)的鈣敏感受體，從而降低血 PTH 水平，降低鈣磷乘積水平。由于其無升高血鈣的作用，故可以與維生素D制劑合用， 但當血鈣低于2.1mmol/L8.4 mg/dl時禁用。歐洲EVOLVE研究來自法國的結(jié)果顯示，入選的485例SHPT透析患者在原有治療根基上加用西那卡塞特12個月后，血PTH、 血鈣、血磷和鈣磷乘積的達標率分別由 2.5%、46.8%、40.0%和54.8%上升至28.8%、50.1%、49.9

14、%和 77.7%34。甚至有些學者認為， 鈣受體沖動劑對難治性SHPT的治療效果幾乎能與甲狀旁腺切除術(shù)相媲美， 稱其為“藥物性甲狀旁腺切除術(shù)。目前針對該藥物的研究多集中在CKD5期透析患者，而其是否適用于CKD3-4期患者尚存爭議35-36。局部治療方面，包括經(jīng)皮局部乙醇注射療法因該法復發(fā)率高，故本文不予介紹和手術(shù)療法，手術(shù)方式主要分為：甲狀旁腺全切術(shù)TPTX，甲狀旁腺次全切除術(shù)SPTX和甲狀旁腺全切除+頸前胸鎖乳突肌或前臂移植PTX+AT。SPTX的標準方法為：常規(guī)兩側(cè)頸區(qū)探查，選擇最小的甲狀旁腺組織，保存30-60mg，切除其余增大的所有甲狀旁腺組織，為防止遺漏額外的甲狀旁腺、常規(guī)切除雙側(cè)

15、胸腺舌部。SPTX的優(yōu)點為手術(shù)時間短、損傷小，術(shù)后低鈣發(fā)生率低。SPTX的缺點是術(shù)中很難做到準確保存適宜重量的腺體、也無法準確判斷欲保存局部的甲狀旁腺組織有無結(jié)節(jié)增生；復發(fā)時會因局部粘連增加再手術(shù)難度，損傷神經(jīng)、局部腫壓迫等不安全因素增大。TPTX+AT的標準方法是：常規(guī)切除全部甲狀旁腺組織及周圍脂肪組織、切除兩側(cè)胸腺舌部；術(shù)中選取最小的、外觀相對正常的甲狀旁腺腺體或快速冰凍病理證實為彌漫性增生的組織，將其切成1mm1mm1mm的小片約30片，種植在患者非透析瘺管側(cè)的前臂肌肉或胸鎖乳突肌，用不可吸收手術(shù)線縫合作為再次手術(shù)的標記。TPTX+AT與SPTX相比最大的優(yōu)點在于既能防止術(shù)后頑固性低血鈣

16、及低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的不安全因素，又能減少復發(fā)再手術(shù)的不安全因素。TPTX指將術(shù)中發(fā)現(xiàn)的所有甲狀旁腺組織和可疑甲狀旁腺組織全部切除，不行自體移植。1967年OggCS首先報道了TPTX在SHPT患者中的應用；因為擔憂發(fā)生嚴重的低鈣血癥和/或低轉(zhuǎn)化型腎性骨病，在數(shù)十年的時間里一直未在臨床廣泛應用。然而，一些小樣本觀察性研究發(fā)現(xiàn)，TPTX術(shù)后的復發(fā)率明顯低于TPTX+AT或SPTX，雖然術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率高、且需口服更大劑量的鈣和維生素D但臨床上嚴重的藥物無法糾正的低血鈣或無法耐受的低轉(zhuǎn)運性骨病罕見37。從目前越來越多的小樣本觀察結(jié)果可知。與全甲狀旁腺切除術(shù)+自體移植術(shù)相比，全甲狀旁腺切除術(shù)治療慢性腎臟患者甲狀旁腺功能亢進有著較低的復發(fā)率、復發(fā)或發(fā)生持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生率以及再手術(shù)率；雖然低甲狀旁腺激素水平發(fā)生率高較高，但兩種術(shù)式均未導致嚴重的無法耐受的低鈣血癥或低轉(zhuǎn)化型腎性骨病。僅從以上方面考慮，全甲狀旁腺切除術(shù)是治療慢性腎臟患者甲狀旁腺功能亢進的更好的選擇。但目前仍缺乏臨床上比較關(guān)注的全因死亡、心血管事件等終點事件的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，無法評價相關(guān)方面的長期預后。43低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的治療。低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的治療主要集中在減少鈣劑和維生素D負荷，防止對PTH的過度抑制，保存PTH活性。具體措施包括使用低鈣透析，減少含鈣磷結(jié)合劑口服，適