IIM間質(zhì)性肺病與感染

1、IIM相關(guān)間質(zhì)性肺病與感染個人信息：劉XX，女，60歲，廣東清遠(yuǎn)人主訴：發(fā)熱伴皮疹2月，氣促3天既往史：無特殊個人史：“青霉素”過敏病史簡介病史簡介2019年7月初外院情況:MCP、PIP出現(xiàn)潰瘍性Gottron疹、眶周紫紅斑、甲周紅斑。發(fā)熱,最高溫度38.6;合并咳嗽、肌痛。抗生素治療無效。2019年7月29日初來我院：全血細(xì)胞計數(shù)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能正常;肌酶高： CK升高(1010U/L)， LDH升高(401U/L)CRP 29mg/L，ESR 51mm/h抗ssa (Ro 52)+，抗mda5 +肌電圖: 肌源性損傷肌肉活檢: 局灶性壞死肌肉伴散發(fā)性CD4+淋巴細(xì)胞浸潤;胸部CT

2、: 間質(zhì)性肺疾病;PET-CT:未見腫瘤痰和血液樣本中的病原體(-)診斷&治療診斷：抗MDA5+皮肌炎合并間質(zhì)性肺病治療MP 0.5g ivdrip qd*3d(09/08/201911/08/2019) MP 40mg qdCsA 75mg bid治療反應(yīng)：無再發(fā)熱、皮疹消退、咳嗽好轉(zhuǎn)。于2019-8-13出院8月22再次出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax 38.7，伴咳嗽，少量白痰，氣促，入院。聽診雙下肺大量濕啰音。HRCT對比：2019-8-32019-8-23抗生素方案復(fù)方磺胺甲惡唑 960mg Po bid 阿昔洛韋 500mg 靜滴 Q8h （28/8-1/9）亞胺培南西司他丁 500mg 靜滴

3、Q8h 卡泊芬凈 50mg 靜滴 Qd （28/8-6/9）免疫治療方案強的松40mg/d停CosAIVIG=20G/3天（28/8-1/9）第一次NGS (2019-8-28肺泡灌洗液)HRCT 09-02進(jìn)展,轉(zhuǎn)ICU2019-8-23調(diào)整抗生素方案復(fù)方磺胺甲惡唑 960mg 鼻飼 QID 阿昔洛韋 500mg 靜滴 Q8h （28/8-1/9）亞胺培南西司他丁 500mg 靜滴 Q8h 卡泊芬凈 50mg 靜滴 Qd （28/8-6/9）卡泊芬凈 70mg 靜滴 Qd （6/9-9/9）萬古霉素 1000mg 靜滴 Q12h （3/9-6/9）萬古霉素 1500mg 靜滴 Q12h （6

4、/9-9/9）8-28-288-309-49-79-9肺部病變進(jìn)展情況（療效不明顯）第二次NGS (2019-9-6血及肺泡灌洗液)血液灌洗液ICU診療經(jīng)過MP 40mg qd抗生素: 泰能, 卡泊芬凈, 更昔洛韋, SMZCo，萬古霉素肺部病變無進(jìn)步10th，Sep. 自動出院該患者是入院就有潛在感染？還是應(yīng)用免疫治療后繼發(fā)感染？在使用免疫抑制劑時是否應(yīng)啟用預(yù)防感染治療？有哪些經(jīng)驗教訓(xùn)？IIM-ILD合并感染文獻(xiàn)分享ILD合并感染的特點（菌種臨床影像）ILD合并感染的危險因素ILD合并感染的預(yù)防感染是IIM患者死亡的主要原因Arthritis Care Res (Hoboken). 2015

5、 May;67(5):673-80.Rheumatology (Oxford). 2010 Dec;49(12):2429-37. 美國IIM患者感染分布 A population-based study of infection-related hospital mortality in patients with dermatomyositis/polymyositis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 May;67(5):673-80. 納入2007年至2011年醫(yī)療項目國家住院PM/DM患者15407例：住院死亡率為4.5%（700例死亡）。在調(diào)整

6、后的logistic回歸分析中，感染（ OR3.4， 95%CI2.9-4.0）是PM/DM患者住院死亡率的最強預(yù)測因子。由肺炎和菌血癥組成的細(xì)菌感染（OR 3.5，95%可信區(qū)間3.0-4.1）和機會性真菌感染（OR 2.5，95%可信區(qū)間1.5-4.0）與醫(yī)院死亡率獨立相關(guān)中國IIM患者感染分布（中日友好醫(yī)院）在IIM患者中，感染并不少見。779例患者中，215例發(fā)生感染（27.6%）。DM占29.8%，PM為18.5%感染的部位：肺部感染（66.5%）菌血癥（10.2%）上呼吸道感染（8.8%）泌尿道感染（5.6%）軟組織感染（3.7%）胃腸道感染（3.5%）其他（1.7%）MDA5+的

7、患者肺部感染為92.6%Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):254-259.不同部位感染主要致病細(xì)菌不同Rheumatology (Oxford). 2010 Dec;49(12):2429-37. 回顧2010年至2019年診斷為CTD-ILD的患者10年資料，采用標(biāo)準(zhǔn)程序采集支氣管肺泡灌洗液(BAL)，進(jìn)行需氧和厭氧菌、真菌（曲霉和念珠菌種）和分枝桿菌培養(yǎng)。結(jié)果：綠膿桿菌、流感嗜血桿菌和非結(jié)核分支桿菌位居前三。CTD-ILD患者肺內(nèi)(BAL)最新常見定植細(xì)菌The Role of Lung Colonization in Connective Tissue

8、 Disease-Associated Interstitial Lung Disease. Microorganisms 2021, 9, 932.注：*非致病微生物；Y：是的；N:沒有；A/SIP：急性/亞急性間質(zhì)性肺炎；CIP：慢性間質(zhì)性肺炎；MSA：肌炎特異性自身抗體；PJ:肺孢子蟲；GM：半乳甘露聚糖抗原檢測；MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MTB：結(jié)核分枝桿菌常見病原菌：主要是 CMV、 PJ、EBV其它：肺炎克雷伯菌，嗜麥芽窄食單胞菌，鮑曼不動桿菌，曲霉，結(jié)核，MSSADM-ILD肺泡灌洗液病原菌分析Rheumatology. 2021 Dec 24; 61(1):345-

9、354.免疫抑制患者CAP的核心病原體G+細(xì)菌G-細(xì)菌非典型細(xì)菌呼吸道病毒肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌嗜肺軍團菌流感病毒金黃色葡萄球菌（MSSA）卡他莫拉氏菌肺炎衣原體副流感病毒其他鏈球菌腸桿菌科（克雷伯氏菌屬、大腸桿菌）肺炎支原體冠狀病毒貝氏柯克斯菌呼吸道合胞體病毒鼻病毒腺病毒人偏肺病毒Chest. 2020, 158(5):1802-1803.CAP：社區(qū)獲得性肺炎免疫抑制患者CAP的機會感染致病菌細(xì)菌分枝桿菌病毒真菌寄生蟲腸桿菌科（包括ESBL和CRE）結(jié)核分枝桿菌CMV卡氏肺囊蟲（PCP）弓形蟲非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（例如假單胞菌或腺泡桿菌）非結(jié)核分枝桿菌（NTM）單純皰疹曲霉菌類圓線蟲屬MR

10、SA帶狀皰疹毛霉菌目組織胞漿菌屬隱球菌芽生菌球孢子菌屬Chest. 2020, 158(5):1802-1803.PM/DM更容易感染PJP（相對于其他CTD）Clin Rheumatol. 2021 Sep;40(9):3755-3763.PJP在MDA5+患者中發(fā)生率最高Arthritis Res Ther. 2021 Sep 4;23(1):232.MDA5+患者合并PJP明顯高于其他CTD, 居第一位，且多在3個月內(nèi)發(fā)生，死亡率也最高合并感染(n=13)無感染(n=31)p值年齡511152110.412性別（女）8（61.5%）22（71.0%）0.724病程4(2,24)4（2,9

11、）0.785AE-ILD病程7（6,25）15（7,30）0.392既往免疫抑制治療0.461 加強或穩(wěn)定1122 減弱或無29發(fā)熱10（76.9%）13（41.9%）0.034紫紅斑12（92.3%）27（87.1）1.000Gottron征10（76.9%）21（91.3%）0.497技工手2（15.4%）6（19.4%）0.755皮膚血管炎3（14.3%）12（38.7%）0.488關(guān)節(jié)炎8（61.5%）15（48.4%）0.117CADM9（69.2%）18（58.1%）0.488死亡7（53.8%）17（54.8%）0.952DM-AEILD合并感染時的臨床特點-我科數(shù)據(jù)44例DM-

12、AEILD患者中，13例入院時存在確切的肺部感染。與原發(fā)病進(jìn)展相比，感染患者發(fā)熱的發(fā)生率更高，且CT-FIB評分更高；死亡率無差別。合并感染(n=13)無感染(n=31)p值WBC（109/L）7.983.757.992.780.998Neu（109/L）6.653.586.742.260.932Lym（109/L）0.710.370.730.450.867PaO2（mmHg）751775190.856氧合指數(shù)（mmHg）29278246950.151CRP（g/l）21.3（13.9,63.2）11.5（4.2,43.8）0.074ESR（mm/h）38(27,53)45（25,78）0.4

13、19鐵蛋白（ng/ml）757（532,2488）714（254,1655）0.535CK（U/L）46（28,595）77（37,778）0.375LDH（U/L）480（247,608）411（332,525）0.709D-二聚體（ng/ml）910（280,1510）975（545,2163）0.459CT-AVL3.00.72.90.90.846CT-FIB0.4（0.0, 1.0）0（0, 0.2）0.04244例DM-AEILD患者中，13例入院時存在確切的肺部感染。與原發(fā)病進(jìn)展相比，感染患者發(fā)熱的發(fā)生率更高，且CT-FIB評分更高。DM-AEILD合并感染時的臨床特點-我科數(shù)據(jù)G

14、ROUP2特別看到磨砂玻璃和網(wǎng)格混合病灶多，肺部纖維化程度高；但沒有觀察到牽引性支氣管擴張和細(xì)菌定植之間的關(guān)系合并感染時肺部影像學(xué)表現(xiàn)特點The Role of Lung Colonization in Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease.Microorganisms 2021, 9(5): 932.無感染有感染非對稱性、斑片狀分布相對固定肺野中內(nèi)側(cè)帶多見實變多、毛玻璃中少網(wǎng)格暈征多見對稱性、均勻分布有一定的游走性肺野外帶胸膜下多見毛玻璃多、毛玻璃中多網(wǎng)格反暈征多見病毒性肺炎毛玻璃影及滲出新冠病毒肺炎CT

15、影像毛玻璃樣結(jié)節(jié)克雷白肺炎CT影像粟粒樣病變肺TBCT影像特征-實變、暈征、小葉間隔增厚( 曲霉菌肺炎)CT影像片狀滲出，毛玻璃、小葉間隔增厚IIM-ILD合并感染文獻(xiàn)分享ILD合并感染的特點ILD合并感染的危險因素ILD合并感染的預(yù)防多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者并發(fā)感染的危險因素免疫力相關(guān)因素老年淋巴細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞亞群紊亂原發(fā)病相關(guān)吞咽功能障礙呼吸肌受累導(dǎo)致的肺通氣功能障礙彌漫性肺炎皮下鈣沉積癥合并惡性腫瘤低蛋白，腎功能不全Presse Med. 2009; 38: 303316免疫抑制治療激素免疫抑制劑CD20單抗的生物制劑PM/DM合并感染的危險因素Rheumatology (Oxford)

16、. 2010 Dec;49(12):2429-37. PM/DM合并感染的危險因素Semin Arthritis Rheum. 2011 Aug;41(1):48-60.PM/DM合并感染的危險因素（PJP感染）回顧性隊列研究（n=21587），糖皮質(zhì)激素劑量15mg/qd的CTD患者容易罹患PJP，尤其是IIMMMFPredBioligicalCTXCosAIIM-ILD合并感染文獻(xiàn)分享ILD合并感染的特點ILD合并感染的危險因素ILD合并感染的預(yù)防識別ILD合并感染的高風(fēng)險人群MDA5+的DM患者年齡大于45歲淋巴細(xì)胞絕對數(shù)低激素的劑量1015mg/d(核心菌群),2030mg/d(機會菌

17、群)在應(yīng)用免疫抑制劑（MMF等）合并有多臟器（心腎）功能不全提前篩查病原學(xué)：抗病毒的證據(jù)抗PJP的證據(jù)抗核心病原菌的證據(jù)抗MDA5抗體陽性患者更容易合并感染 Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):254-259. 免疫低下ILD患者CMV是主要病毒感染源J Med Microbiol. 2021;70(11):001449. 生存分析：高齡（60歲）、呼吸衰竭、持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少、有創(chuàng)機械通氣和非流感病毒感染與30天死亡率增加顯著相關(guān)。提倡預(yù)防CMV感染IIM合并肺部感染病原分析及預(yù)防治療最常見的微生物：肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、肺炎支原體，其次是大腸桿菌、金

18、黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。機會菌：結(jié)核分枝桿菌感染6例；CMV感染23例，13例CMV和EBV雙感染，6例EBV感染，單純皰疹病毒(HSV)感染5例。另外真菌感染是其他主要的機會性感：。侵襲性曲霉感染5例，念珠菌15例，28例耶氏肺孢子蟲肺炎(PJP)伴或不伴其他真菌感染。IIM合并PJP28例中，DM合并糖尿病有27例（96.4例），要提高警惕；PM僅1例。24例（85.7%）患者采用BAL液診斷，22例（78.6%）患者在發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生PCP?？筸da5抗體在DM和PJP患者中出現(xiàn)的頻率高于非PJP患者(40.7%vs.17.5%，p=0.008)。Clin Exp Rheumatol

19、. 2022 Feb;40(2):254-259.不同免疫抑制與特定呼吸道病原體感染免疫缺陷類型與特定呼吸道病原體關(guān)聯(lián)粒細(xì)胞缺乏銅綠假單胞菌、嗜麥?zhǔn)人嵝允人嵝詥伟⒛c桿菌科、鼠鏈球菌、金黃色葡萄球菌、諾卡菌屬、曲霉菌和其他透明霉菌（Scedosporium、鐮刀菌）、酵母樣真菌（毛滴蟲屬）、毛霉菌屬、二態(tài)性真菌艾滋病耶氏肺孢子蟲、肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌-細(xì)胞內(nèi)復(fù)合體和其他非結(jié)核分枝桿菌、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌、巴爾通體、紅球菌、剛地弓形蟲、新變形隱球菌、隱孢子蟲、諾卡菌、馬內(nèi)菲塔拉羅霉菌、副球菌，伯克霍爾德菌病， 巨細(xì)胞病毒，類圓線蟲T 細(xì)胞耗竭（抗胸腺細(xì)胞球蛋白、阿侖珠單抗

20、）耶氏肺孢子蟲、肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌-細(xì)胞內(nèi)復(fù)合體和其他非結(jié)核分枝桿菌、曲霉菌和其他透明霉菌、毛霉菌屬、水痘-帶狀皰疹、單純皰疹、巨細(xì)胞病毒、莢膜組織胞漿菌、球蟲、巴爾通體、剛地弓形蟲、新變形隱球菌、諾卡菌、軍團菌，類圓線蟲低丙種球蛋白血癥（常見變異型免疫缺陷、多發(fā)性骨髓瘤、靶向CD19/20的治療，如利妥昔單抗）呼吸道病毒（流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒、腸道病毒）、包膜細(xì)菌（肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡波細(xì)胞噬菌、多殺性巴氏桿菌）、巨細(xì)胞病毒、肺孢子蟲鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素和他克莫司）軍團菌，諾卡菌，曲霉菌和其他透明霉菌，

21、毛霉菌屬，巨細(xì)胞病毒，地方性真菌抗代謝物（霉酚酸酯、硫唑嘌呤、6-MP、氟達(dá)拉濱）巨細(xì)胞病毒、水痘、呼吸道病毒（如果 B 細(xì)胞受損）、軍團菌、諾卡菌、曲霉菌和其他透明霉菌、毛霉菌屬、特有真菌（氟達(dá)拉濱后的肺孢子蟲）)雷帕霉素抑制劑的哺乳動物靶標(biāo)（西羅莫司、依維莫司）隱球菌，肺孢子蟲腫瘤壞死因子抑制劑地方性真菌，曲霉菌，分枝桿菌（結(jié)核性和非結(jié)核性），水痘 - 帶狀皰疹，諾卡菌，肺孢子蟲Janus激酶信號傳導(dǎo)抑制劑（如ibrutinib，dasatinib）肺孢子蟲、霉菌、巨細(xì)胞病毒皮質(zhì)類固醇細(xì)菌：特別是銅綠假單胞菌，耶氏肺孢子蟲、金黃色葡萄球菌、分枝桿菌、曲霉菌和其他透明霉菌、毛霉菌屬、巨細(xì)胞病

22、毒、水痘-帶狀皰疹、單純皰疹、莢膜組織胞漿菌、球孢子蟲、新forma隱球菌、諾卡菌、軍團菌、類圓線蟲其他那他珠單抗（隱球菌），維多珠單抗（結(jié)核分枝桿菌），托珠單抗（未知），烏斯卡單抗（理論巨細(xì)胞病毒），塞庫珠單抗（理論霉菌），依庫珠單抗（假單胞菌，霉菌），硼替佐米（水痘帶狀皰疹）Chest. 2020,158(5):1896-1911激素免疫抑制劑治療時長與病原體的關(guān)系在接受糖皮質(zhì)激素治療時發(fā)生肺炎的患者，細(xì)菌、曲霉菌感染多在第一個月發(fā)生，而CMV或PJP機會性感染的發(fā)生率在26個月更高，死亡率都很高。在確定該患者群體的治療策略時，應(yīng)考慮這些發(fā)現(xiàn)BMJ Open. 2020 Oct 27;10

23、(10):e037419. 激素治療早期出現(xiàn)CMV、PCP、多重耐藥菌感染 69.7%的巨細(xì)胞病毒（CMV）肺炎患者和79.0%的吉羅夫肺孢子蟲肺炎（PCP）是在糖皮質(zhì)激素治療開始后6個月內(nèi)診斷出。在持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少癥和大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者中，肺孢子蟲病、巨細(xì)胞病毒和多藥耐藥細(xì)菌的檢出率更高(在入院前30天內(nèi)服用30毫克/天的強的松龍或等效物）。Cox回歸分析表明,感染性休克、呼吸衰竭、持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少、間質(zhì)性肺病和大劑量糖皮質(zhì)激素使用是該患者群體死亡率的幾個獨立風(fēng)險因子。BMJ Open. 2020 Oct 27;10(10):e037419. 激素劑量與免疫缺陷相關(guān)肺炎的關(guān)系1級：強的松劑量每天10mg qd，累積劑量小于600mg不會增加CAP的風(fēng)險2級：強的松劑量在10-20mg