2022急性缺血性卒中早期和晚期的梗死進(jìn)展(全文)

1、急性缺血性卒中早期和晚期的梗死進(jìn)展（全文）急性大血管閉塞（）約占急性缺血性卒中的，如不及時(shí)治療，個(gè)月內(nèi)可導(dǎo)致的功能喪失和的死亡率。血管內(nèi)治療（）是一種非常有效的治療方法，對的預(yù)后有顯著影響。根據(jù)高級的影像學(xué)研究，最近的和試驗(yàn)將癥狀出現(xiàn)后的血管內(nèi)治療窗口延長至小時(shí)。然而，相當(dāng)多的卒中患者在就診時(shí)由于大面積核心梗死不適合進(jìn)行。此外，約接受的患者盡管成功再通，但并未取得良好的結(jié)果，這主要是由于缺血半暗帶的快速進(jìn)展。還應(yīng)該認(rèn)識到，盡管梗死面積大，一些患者仍能取得良好的結(jié)果，而盡管梗死面積小，一些患者仍會出現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾。在這種模式下，識別與快速和慢速梗死生長相關(guān)的因素，并提供早期個(gè)體化治療來減緩缺血半暗

2、帶進(jìn)展是至關(guān)重要的。因此，創(chuàng)造性的診斷、治療以及理想的治療技術(shù)存在著巨大的潛力。定義：快速與慢速進(jìn)展人們很早就知道，缺血性卒中患者在梗死進(jìn)展和不可逆腦損傷發(fā)展中表現(xiàn)出不同的模式和時(shí)間，因?yàn)榫哂邢嗨崎]塞部位的患者存在顯著可變的核心梗死體積，與上次已知的良好時(shí)間無關(guān)。在此基礎(chǔ)上，提出了的直觀分類：快速進(jìn)展（盡管早期出現(xiàn)再通小時(shí)，但仍有大面積核心梗死的患者，可能是由于側(cè)支循環(huán)衰竭）；：緩慢進(jìn)展（可能由于側(cè)支循環(huán)穩(wěn)健，盡管晚期出現(xiàn)超過小時(shí)至一天，但有核心梗死較小和缺血半暗帶較大的患者）（圖）。圖與急性缺血性卒中梗死進(jìn)展相關(guān)的因素梗死進(jìn)展速度的潛在病理生理學(xué)和決定因素是復(fù)雜和多因素的，但累積的證據(jù)表明，

3、低灌注組織中能量供應(yīng)和能量需求之間的相互作用決定了梗死生長的速度。梗死生長和缺血耐受力的決定因素可以大致分為以下幾類：（）組織相關(guān)因素，包括年齡、基線代謝需求和既往腦組織狀態(tài)，包括白質(zhì)疾病或既往的血管損傷，以及應(yīng)激下的細(xì)胞類型（灰質(zhì)白質(zhì)；神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)組織）；（）血流相關(guān)因素，如側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、影響側(cè)支完整性的既往合并癥如糖尿病或血管狹窄、灌注壓、血氧含量和缺血區(qū)域的腦水腫；（）閉塞相關(guān)因素，如閉塞部位、血管完全或部分閉塞和（）個(gè)體變異，包括個(gè)體間（如與側(cè)支循環(huán)發(fā)展相關(guān)的遺傳因素、年齡和性別等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、病前血管危險(xiǎn)因素和狹窄以及缺血條件）和個(gè)體內(nèi)（如血管閉塞的位置和血壓變化）等可以調(diào)節(jié)梗死

4、生長的速度的異質(zhì)性?？紤]不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)成分（包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、卵形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）的不同缺血耐受性也很重要。這些成分中的每一種都可能受到缺血過程的不同影響，這可能對恢復(fù)和長期功能和認(rèn)知結(jié)果產(chǎn)生影響。腦梗死生長模式既往的研究表明，卒中后早期梗死的增長是可變的。對只經(jīng)股股大腦中動(dòng)脈（）閉塞的成年猴子進(jìn)行彌散和灌注，發(fā)現(xiàn)卒中后早期腦梗死組織的時(shí)空演變符合對數(shù)規(guī)律。然而，隨著梗死體積的增加，梗死生長速率降低，與線性模型相比，認(rèn)為對數(shù)生長函數(shù)是更準(zhǔn)確的梗死生長表示。然而，增長函數(shù)的斜率可能會根據(jù)不同因素的相互作用而有很大差異，例如側(cè)枝循環(huán)的穩(wěn)健性。在一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)中描述了側(cè)支循

5、環(huán)狀態(tài)對梗死生長動(dòng)態(tài)的影響，作者證明梗死生長函數(shù)在側(cè)支級別較高時(shí)呈現(xiàn)線性形狀，而在側(cè)枝級別較低時(shí)呈現(xiàn)對數(shù)形狀。最后，成功的血運(yùn)重建可以在任何時(shí)間點(diǎn)改變方程。在例閉塞后，癥狀出現(xiàn)的小時(shí)內(nèi)血管內(nèi)再通成功的患者隊(duì)列中，根據(jù)發(fā)病到顯像時(shí)間將患者分為超急性期（小時(shí)）和急性期（小時(shí)）。小時(shí)與基線成像的平均卒中計(jì)劃早期評分（）差異在超急性和急性患者之間為（）。作者得出結(jié)論，相對恒定的成像到再灌注時(shí)間與卒中后早期更大的梗死增長相關(guān)，表明在超急性期有更大的病變增長動(dòng)態(tài)，支持在超急性缺血期的非線性梗死增長模式。流行病學(xué)：快速與緩慢進(jìn)展者的發(fā)病率和患病率雖然在符合治療的患者中經(jīng)?？紤]到梗死進(jìn)展速度，但其發(fā)生率及其特

6、征尚不明確。在血管內(nèi)標(biāo)志性試驗(yàn)中，約的卒中后小時(shí)內(nèi)再灌注成功的患者沒有獲得良好的預(yù)后。這些患者是進(jìn)展最快的患者，受益于盡可能早的血運(yùn)重建。緩慢進(jìn)展的發(fā)生率也不確定，隨機(jī)試驗(yàn)中前循環(huán)患者的發(fā)生率為到。然而，這些估計(jì)僅基于較早時(shí)間窗選擇的患者的數(shù)據(jù)。此外，研究梗死生長進(jìn)展的臨床研究的一個(gè)重要局限性是缺乏區(qū)分卒中實(shí)際發(fā)作和已知的最后一次發(fā)病時(shí)間。大多數(shù)之前的研究都是基于最后已知正常的時(shí)間，這可能不是類卒中進(jìn)展的實(shí)際缺血發(fā)作的真正替代。在等人的一項(xiàng)研究中，作者使用以下標(biāo)準(zhǔn)來定義在綜合卒中中心就診的急性卒中患者的緩慢和快速進(jìn)展：快速進(jìn)展：卒中發(fā)病后小時(shí)早期缺血核心；緩慢進(jìn)展：卒中發(fā)作后延遲期（小時(shí)）缺血

7、核心的患者。作者使用自動(dòng)化軟件通過灌注測量缺血核心體積。在這項(xiàng)研究中，的患者早期缺血核心（快速進(jìn)展），而的患者在延遲階段缺血核心（緩慢進(jìn)展）。有趣的是，快速進(jìn)展者是最常見的組（在小時(shí)窗口），而在延遲時(shí)期的小時(shí)間隔內(nèi)，緩慢進(jìn)展者的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。得出的結(jié)論是，快速進(jìn)展者代表早期名患者中的名，的病例發(fā)生在至小時(shí)之間。病理生理學(xué)：梗死進(jìn)展的潛在機(jī)制缺血閾值已從缺血性卒中模型中確定。缺血組織中神經(jīng)損害的速度與血流有關(guān)，閾值會導(dǎo)致神經(jīng)元損害。后快速和緩慢進(jìn)展的潛在機(jī)制尚不清楚。眾所周知，期間的梗死生長速度是側(cè)支循環(huán)穩(wěn)健性和多種因素之間相互作用的函數(shù)，包括生理參數(shù)，如遺傳背景、年齡、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、獲得

8、性共病、血壓變異性、頭部位置、溫度和血糖，與軟腦膜側(cè)枝血流有關(guān)。側(cè)支循環(huán)的穩(wěn)健性受年齡、血壓變異性和其他生理參數(shù)等因素的影響。目前還發(fā)現(xiàn)血糖與梗塞生長和側(cè)支血流有關(guān)。側(cè)枝循環(huán)的特點(diǎn)側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)由顱外到顱內(nèi)的連接、環(huán)的循環(huán)以及軟腦膜和軟腦膜側(cè)支組成。在期間，側(cè)支網(wǎng)絡(luò)將包括供血?jiǎng)用}，例如大腦前動(dòng)脈或大腦后動(dòng)脈的分支，為缺血的區(qū)域提供逆行血流。遺傳因素組織對血流減少的抵抗力存在變異性，這可能部分受到遺傳背景的影響。等人報(bào)道了由于遺傳因素導(dǎo)致的小鼠軟腦膜側(cè)支數(shù)量和大小的變異性。在另一項(xiàng)閉塞小鼠研究中，小鼠（良好的軟腦膜側(cè)支）的梗死體積小于小鼠（不良的軟腦膜側(cè)支）。據(jù)報(bào)道，基因的單核苷酸多態(tài)性與小鼠軟腦

9、膜側(cè)支特征的近的變異性有關(guān)，正在人類研究中進(jìn)行研究以確認(rèn)。卒中側(cè)支狀態(tài)的多中心遺傳決定因素（）研究正在評估這一假設(shè)。壓力梯度和血管反應(yīng)性理論上，過程中逆行軟腦膜血流的功能和能力取決于兩個(gè)主要因素：壓力梯度和軟腦膜小動(dòng)脈（側(cè)支血管阻力），以及過程中大腦區(qū)域自動(dòng)調(diào)節(jié)的完整性。吻合小動(dòng)脈的固有擴(kuò)張性是允許血流重新分配到缺血區(qū)域的一個(gè)重要因素。在閉塞的動(dòng)物模型中，即使是軟腦膜血管直徑的細(xì)微增加也會成倍增加側(cè)支流量。臨床上這與既往的研究結(jié)果一致，即血壓升高與卒中的側(cè)支循環(huán)不良之間存在關(guān)聯(lián)。，這可以解釋慢性高血壓會導(dǎo)致側(cè)支血管張力升高。未來的研究將需要確定影響動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)反應(yīng)性的因素。另一個(gè)影響側(cè)枝穩(wěn)健性

10、的因素是腦血管動(dòng)脈狹窄的存在。一般來說，煙霧病綜合征或閉塞等逐漸閉塞允許代償性側(cè)支循環(huán)和更好的側(cè)支循環(huán)。同樣，根據(jù)灌注成像，有明顯的個(gè)體有增強(qiáng)的側(cè)支供應(yīng)。另一方面，已經(jīng)證明輕度至中度顱內(nèi)狹窄與腦膜旁支的程度呈反比關(guān)系。水腫腦水腫是早期側(cè)支循環(huán)供應(yīng)損害的另一病理生理學(xué)解釋。既往的動(dòng)物研究報(bào)告了閉塞后小時(shí)缺血組織水腫和含水量增加。很久以前，等報(bào)道缺血組織中水分含量的增加是梗死區(qū)域擴(kuò)大的原因。因此，繼發(fā)于腦水腫的間質(zhì)壓力升高和側(cè)支血管網(wǎng)絡(luò)阻力增加是使缺血半暗帶組織低灌注持續(xù)存在的另一個(gè)病理生理機(jī)制。這可能代表一個(gè)缺血促進(jìn)水腫和早期腦水腫導(dǎo)致灌注減少和水腫惡化的循環(huán)。未來創(chuàng)造性的治療方法可以在癥狀出現(xiàn)

11、后的早期環(huán)境中減少早期水腫。診斷：評估側(cè)支循環(huán)的成像工具側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)是預(yù)測卒中后梗死體積和臨床結(jié)局的唯一可用生物標(biāo)志物。用于估計(jì)側(cè)支狀態(tài)的可靠方法是多相血管造影（）。既往的研究已經(jīng)使用基于最大強(qiáng)度投影圖像的單相評分驗(yàn)證了各種側(cè)支循環(huán)量表，其中較高的評分與最終較低的核心體積和更好的臨床結(jié)局相關(guān)（圖）。然而，側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的功效只能通過灌注研究（和灌注）來檢查，這代表了側(cè)支循環(huán)的有效性。通常定義缺血核心為腦血容量或腦血流量嚴(yán)重減少的區(qū)域。在沒有灌注研究的情況下，側(cè)支血流的穩(wěn)健性可以通過實(shí)質(zhì)成像和臨床癥狀的差異來估計(jì)（如美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表得分很高，但梗死面積很?。?。已經(jīng)開發(fā)使用了多種缺血核心

12、和缺血半暗帶閾值，這些閾值既沒有標(biāo)準(zhǔn)化也沒有經(jīng)過驗(yàn)證。例如，在使用相同源數(shù)據(jù)的衍生核心測量中，軟件引起的差異高達(dá)。還表明，圖的當(dāng)前閾值可能會高估缺血核心，即“幽靈核心”概念，導(dǎo)致某些患者被排除在再灌注治療之外。由于組織對缺血的耐受性受到許多因素的影響，包括患者和組織異質(zhì)性，如上所述，個(gè)體獨(dú)特的灌注核心梗死閾值測量可能不準(zhǔn)確。未來的研究有必要更好地表征可逆與不可逆缺血性損傷的最佳生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物針對每個(gè)患者從癥狀發(fā)作到治療的影像學(xué)和臨床表型量身定制。圖腦卒中進(jìn)展灌注成像治療：時(shí)代的缺血半暗帶保護(hù)血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)引入了可靠的再通新方法，增加了挽救缺血半暗帶的可能性。我們的想法是在再通之前使用

13、策略來爭取時(shí)間，盡量減少核心體積的增長，從而改善再通后的結(jié)果或使更多的患者有資格接受再灌注治療。在取栓前或取栓期間的缺血半暗帶保護(hù)機(jī)制是基于減少組織的能量需求或通過增強(qiáng)側(cè)枝和血流來增強(qiáng)對缺血組織的能量輸送。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，人們提出了各種藥理學(xué)和非藥理學(xué)的干預(yù)措施。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，人們提出了各種藥理學(xué)和非藥理學(xué)的干預(yù)措施。大多數(shù)非藥物干預(yù)是無創(chuàng)的，簡單方便易用（表）。挽救缺血半暗帶和延緩梗死進(jìn)展的潛在干預(yù)措施藥理學(xué)方法非藥物方法減少梗死周圍去極化內(nèi)在神經(jīng)保護(hù)抑制氯胺酮增加側(cè)支血流量誘發(fā)性高血壓蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理肢體周期性血壓袖帶充氣加壓部分主動(dòng)脈球囊閉塞增加側(cè)支血流量一氧化氮供體，

14、例如增加氧供常壓、高壓供氧全氟化碳減少早期腦水腫格列本脲減少組織氧耗治療性低溫感覺刺激改善缺血半暗帶區(qū)域的氧供在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出高壓氧治療的療效，但轉(zhuǎn)化臨床研究大多為陰性。另一種更現(xiàn)實(shí)可行的替代策略包括使用含或不含全氟碳化合物的常壓高氧治療。全氟碳化合物是含氧能力強(qiáng)大的化學(xué)物質(zhì)，可通過靜脈注射，可增強(qiáng)吸入性氧氣的作用。之前的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了常壓高氧的可行性和安全性，但未能顯示臨床獲益。然而，目前還沒有研究導(dǎo)管開通前階段臨床效益的新方法。優(yōu)化側(cè)枝循環(huán)優(yōu)化增加后超急性期的側(cè)枝循環(huán)有個(gè)方面。首先，越來越多的證據(jù)表明，良好的側(cè)支循環(huán)可以顯著增加靜脈或動(dòng)脈溶栓成功再通的可能性。其次，側(cè)支優(yōu)化可

15、以在再通之前減少梗死的進(jìn)展。側(cè)支對血管再通成功的臨床作用在小時(shí)窗口內(nèi)的名患者中，溶栓治療的療效與側(cè)支循環(huán)的穩(wěn)健性密切相關(guān)。在另一項(xiàng)使用的研究中，側(cè)支循環(huán)的穩(wěn)健性與再通成功率顯著相關(guān)。此外，在缺乏良好側(cè)支的情況下，成功的再通與干預(yù)后更大的梗死體積增長相關(guān)。上文回顧了與側(cè)支血管的功效和募集相關(guān)的內(nèi)在和外在因素。在過去的幾十年中，人們探索了幾種干預(yù)措施，例如增強(qiáng)腦血流量，但結(jié)果不一致。不一致的原因可能是缺乏針對患者資料量身定制的此類治療的個(gè)性化。鑒于相對可靠的再通的潛在可用性，認(rèn)識到已經(jīng)成為一種新的疾病治療方法是很重要的。這代表了一個(gè)新的機(jī)會，重新探索廢棄的治療方式，以及更新的神經(jīng)保護(hù)療法，以在缺血

16、發(fā)作時(shí)減緩組織梗死進(jìn)展。增加腦血流腦血流量（）增加與有助于補(bǔ)充容量或誘發(fā)高血壓的治療方法早在幾十年前就已經(jīng)研究過。認(rèn)為這個(gè)過程是在神經(jīng)元、腦結(jié)締組織和血管等不同水平上介導(dǎo)的。假設(shè)，具有血管擴(kuò)張作用的藥物可能潛在地增加經(jīng)側(cè)支流向缺血組織的血流。除了血管擴(kuò)張外，甲基黃嘌呤衍生物如己酮可可堿也與抑制血小板聚集有關(guān)。先前研究這些藥物的研究已經(jīng)過時(shí)和療效不足，并且沒有評估梗死生長速率與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)。動(dòng)物模型已經(jīng)證明誘導(dǎo)性低血壓會導(dǎo)致神經(jīng)缺損惡化，并可隨著血壓升高而逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)針對急性卒中重癥監(jiān)護(hù)室住院成人的觀察性研究表明，持續(xù)使用尼卡地平與較差的臨床結(jié)果相關(guān)。因此，盡管有關(guān)誘發(fā)性高血壓的數(shù)據(jù)有限，但它代表

17、了一種治療干預(yù)，有時(shí)用于，并具有生理學(xué)基礎(chǔ)。因此，這仍然是一個(gè)不確定的領(lǐng)域，因?yàn)檠獕旱淖饔煤脱獕赫{(diào)節(jié)的性質(zhì)（血管活性藥物血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)）可能在缺血的不同時(shí)間點(diǎn)是不同的。遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理這是減少梗死發(fā)展的另一種策略，傳統(tǒng)上應(yīng)用于肢體缺血。有益的作用歸因于側(cè)支循環(huán)信號分子的釋放，可能增強(qiáng)側(cè)枝循環(huán)，從而顯著改善和減少梗死面積。既往的臨床試驗(yàn)尚未得出結(jié)論，正在進(jìn)行的期試驗(yàn)?zāi)壳罢谘芯拷邮軇?dòng)脈內(nèi)或溶栓的患者存在發(fā)作小時(shí)內(nèi)下肢遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的作用。降主動(dòng)脈臨時(shí)球囊閉塞已經(jīng)證明降主動(dòng)脈臨時(shí)球囊閉塞可增加顱內(nèi)循環(huán)灌注壓力，并可改善缺血狀態(tài)下的缺血半暗帶的灌注。另一種方法包括心電圖門控體外反搏，包括在下肢使用高壓

18、充氣的壓力袖套，以誘導(dǎo)腹主動(dòng)脈逆行血流。由于缺乏充分的臨床和臨床前數(shù)據(jù)以及技術(shù)發(fā)展不足，這些療法的廣泛實(shí)施受到了限制腦血流的神經(jīng)源調(diào)節(jié)蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激（）激活腦血管的副交感神經(jīng)支配，進(jìn)而導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血流量增加。這需要放置一個(gè)小電極通過口腔和翼腭管進(jìn)入蝶腭神經(jīng)節(jié)附近。在初步的可行性和安全性研究摘要發(fā)表后，（植入物增強(qiáng)腦血流試驗(yàn)）啟動(dòng)，旨在顯示在卒中后小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)治療非腔隙性前循環(huán)中風(fēng)的有效性和安全性。試驗(yàn)在大約一半的預(yù)期人群登記后停止，試驗(yàn)分析顯示沒有安全問題，也沒有總體獲益，后者可能是由于動(dòng)力不足，在隨后的試驗(yàn)中，作者得出結(jié)論，對于不適合溶栓治療的缺血性卒中患者，在小時(shí)后是安全的。這些結(jié)果提示，早期干預(yù)可能降低超急性期的梗死生長速度。經(jīng)顱腦電刺激是另一種用于急性卒中神經(jīng)保護(hù)的可能干預(yù)方式，一項(xiàng)單中心研究正在進(jìn)行中，該研究將經(jīng)顱直流電刺激應(yīng)用于接受的患者的缺血區(qū)域（）。神經(jīng)保護(hù)劑建議使用藥理學(xué)方法來降低基線組織能量需求。在的嚙齒動(dòng)物模型中，選擇性谷氨酸受體拮抗作用可減少梗死周圍去極化和最終梗死生長。其中一個(gè)例子是，一種神經(jīng)保護(hù)劑，在臨床前研究中顯示出良好的效果，可以抑制突觸后密度和降低腦卒中后的興奮性毒性。雖然在近期的一項(xiàng)血管內(nèi)快速機(jī)械取栓術(shù)患者隨機(jī)試驗(yàn)中，與