老年人肺部感染（老年病科常見疾病診療規(guī)范）

1、老年人肺部感染老年病科常見疾病診療規(guī)范老年人感染性疾病中，肺部感染居首，尤以肺炎和慢性支氣管炎急性加重（AECB）為最，成為老年人的重要死因，占各類死因的74.5%。有統(tǒng)計表明肺炎死亡者中老年人約占70%。肺炎嚴(yán)重程度隨年齡增長而加重。老年人重癥肺炎鏈球菌肺炎引起的病死率約較青年高出3-4倍，60-70歲患者的病死率可達(dá)51%-61%。我國部分城市如XX已進入老齡化社會，1999年末60歲以上老年人口全市總?cè)丝跀?shù)的18.2%，65歲者占13.8%。老年人肺部感染仍是新世紀(jì)需要面對的一大難題。一、老年人肺部感染的臨床特點（一）病原體多樣化老年人肺炎的病原體中細(xì)菌仍占主要地位。肺炎鏈球菌較一般人群

2、感染為少，約占社區(qū)感染的25%，流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷白桿菌屬以及其他革蘭陰性桿菌、厭氧菌為常見菌群。以厭氧菌為主的復(fù)數(shù)菌吸入性肺炎為老年人常見的肺部感染性疾病。據(jù)國外報道，吸入性肺炎在老年人社區(qū)肺炎中可高達(dá)15%，其他如病毒、衣原體亦常有所見?？傊夏耆松鐓^(qū)獲得性肺炎的病原體較青壯年復(fù)雜。老年人醫(yī)院獲得性肺炎中G-桿菌約占75%，多重感染尤其常見，占1/3或更高。（二）臨床和X線表現(xiàn)不典型老年人肺炎的臨床表現(xiàn)常不典型。一般癥狀如畏寒、寒戰(zhàn)、高熱、咳嗽、胸痛可不明顯，而呼吸急促甚為常見。在伴有基礎(chǔ)疾病患者中可有嗜睡、意識模糊、表情遲鈍等特殊表現(xiàn)。老年人肺炎常伴發(fā)菌血癥而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀

3、，40%可有膿毒癥。體征除于局部可聞濕音外，通常無實變體征。老年患者疑及肺炎時，胸部X線檢查十分必要。若患者伴有脫水，特別在血白細(xì)胞偏低時，可減緩肺部浸潤灶的出現(xiàn)；肺部基礎(chǔ)病變?nèi)缧牧λソ叱Ｊ狗窝纂y以識別；肺氣腫、肺大泡常導(dǎo)致不完全實變；老年人肺炎吸收可延遲至6周，與老年人同樣好發(fā)的阻塞性肺炎或肺結(jié)核不易鑒別。（三）診斷治療限制因素多老年人較青壯年口咽部定植的G-桿菌增加。在年邁臥床、生活難以自理者口腔衛(wèi)生狀況差，口咽部細(xì)菌包括厭氧菌進一步增加。所以老年人咳痰標(biāo)本細(xì)菌學(xué)檢查的診斷價值進一步降低。加之，老年人常常無力咳嗽或者咳嗽反射減弱，很難獲取來自下呼吸道深部咳痰標(biāo)本。而老年人由于體質(zhì)或合并多種

4、基礎(chǔ)疾病等原因，限制了侵襲性診斷技術(shù)的應(yīng)用。在抗菌治療方面，老年人胃酸分泌減少，胃液pH高，使某些藥物離子化和溶解度改變，如酯化口服抗生素（頭孢呋辛等）吸收減少。老年人內(nèi)臟血流量減少，粘膜表面具有吸收功能的細(xì)胞數(shù)量減少，以及體力活動少，肌肉血流降低，均影響口服和肌注抗生素的吸收。老年人水份和肌肉組織減少，而體脂相對增多，使藥物分布發(fā)生變化，水溶性抗菌藥物分布容積（Vd）降低，而脂溶性藥物則增高。隨著年齡增長，血清蛋白濃度降低，使藥物的血清蛋白結(jié)合率下降，游離濃度升高，對高蛋白結(jié)合率藥物影響尤其明顯。更為重要的是老年人肝腎功能減退，藥物代謝轉(zhuǎn)化和排泄清除均受影響，對藥物的耐受能力降低，容易出現(xiàn)毒

5、副反應(yīng)。（四）并發(fā)癥多老年?；加卸喾N慢性基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺病、糖尿病、心腦血管病、帕金森病等既是發(fā)病危險因素，也是導(dǎo)致并發(fā)癥的重要原因之一。老年人肺炎并發(fā)癥遠(yuǎn)較青壯年患者多。最常見的并發(fā)癥是心力衰竭和循環(huán)功能衰竭，特別是已有缺血性心臟病或高血壓心臟病的患者。心律失常亦頗常見。大約1/3老年肺炎患者特別是年齡超過85歲的患者并發(fā)急性意識障礙，從輕微的定向力障礙到幻覺、譫妄等嚴(yán)重障礙。有研究表明意識障礙程度與肺炎的嚴(yán)重程度無關(guān)，雖然部分患者與低氧血癥有關(guān)，經(jīng)氧療可以改善，但并不都與低氧相關(guān)。此外，老年人重癥肺炎容易發(fā)生呼吸衰竭和其他臟器的功能損害，預(yù)后甚差。二、診斷如前所述，老年人肺部感染臨床

6、和X線表現(xiàn)不典型，關(guān)鍵在于警惕，及早發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)確作出診斷，而確診的根本是病原學(xué)診斷。但是病原學(xué)檢查又受諸多因素限制。臨床上比較實際和通行的做法是根據(jù)癥狀、X線和經(jīng)驗性抗生素治療有效作出臨床診斷。但會有風(fēng)險，即容易造成特殊病原體肺部感染和非感染性肺部疾病延誤診斷，或者因經(jīng)驗性治療抗生素選擇性和針對性不強，不僅影響療效，而且導(dǎo)致抗生素不合理使用和細(xì)菌耐藥。所以臨床上的應(yīng)在經(jīng)驗性抗生素治療前留取細(xì)菌或其他可疑微生物的檢查標(biāo)本如血液、胸液和深部咳痰。在經(jīng)驗性治療無效和病原（因）診斷不明者，侵襲性病原學(xué)診斷技術(shù)或其他鑒別診斷措施，只要估計患者能夠勝任和沒有絕對禁忌指征仍應(yīng)采取積極態(tài)度。三、治療早期（8h）

7、合理的抗生素治療能降低肺部感染的病死率。老年人肺部感染的病情多較嚴(yán)重，明確病原菌及其對藥物的敏感性作針對性治療最為合理。但在未獲得致病菌前的經(jīng)驗性治療也非常重要。（一）老年人肺部感染抗菌治療的基本原則：1.盡可能選擇殺菌劑，-內(nèi)酰胺類因其毒副作用少，臨床最為常用； 2.應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量，一些主要經(jīng)腎排泄的藥物如青霉素、哌拉XX、頭孢唑啉、頭孢他啶、氨基糖苷類和氧氟沙星等給藥劑量均減少，一般為青壯年人的2/3，可根據(jù)腎功能減退程度合理確定。環(huán)丙沙星一般可按常規(guī)劑量使用；3.應(yīng)用毒副作用明顯的品種如氨基糖苷類、糖肽類應(yīng)創(chuàng)造條件作血藥濃度測定，以達(dá)到個體化給藥；4.加強不良反應(yīng)監(jiān)測，老年人藥物不良反應(yīng)

8、發(fā)生率相對為高，但表現(xiàn)有時比較隱匿，臨床上需要仔細(xì)觀察和及時處理；5.重視綜合治療，糾正內(nèi)環(huán)境平衡，嚴(yán)密觀察和監(jiān)測重要器官功能狀態(tài)；6.積極治療基礎(chǔ)疾病，并注意抗菌藥物與其他治療藥物的相互作用，如紅霉素、克拉霉素和喹諾酮類（除司氟沙星外）與茶堿類聯(lián)合使用均可茶堿血濃度升高，而增加其不良反應(yīng)。（二）幾個具體問題：老年人感染的抗菌治療有其特殊要求，同時也存在目前抗感染化療目前面臨的一些共性問題，而近年來抗感染化療領(lǐng)域的若干新鮮經(jīng)驗也基本適用于老年人肺部感染?，F(xiàn)擇其主要者加以簡介。單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南在老年人肺部感染治療中的地位：雖然近年來產(chǎn)ESBLs和產(chǎn)AmpC酶G-桿菌耐藥菌株增加，它們均可以水

9、解III-代頭孢菌素和氨曲南。但是氨曲南對臨床上最常見的Bush II型-內(nèi)酰胺酶（除IIbe即ESBLs外）大多數(shù)仍然很穩(wěn)定。甚至超過III-代頭孢菌素。氨曲南的特點是：抗G-桿菌窄譜抗生素，選擇性針對性用藥可以避免不必要的過多使用廣譜抗生素，減少菌群紊亂和二重感染；與青霉素沒有交叉過敏反應(yīng)；腎臟毒性極低或無腎毒性，雖然經(jīng)腎排泄，但無蓄積作用，對老年人感染尤其適用，療效甚佳。Nolen等和Schentag等臨床對照研究證明治療G-桿菌下呼吸道感染或G-桿菌醫(yī)院內(nèi)肺炎，氨曲南有效率分別達(dá)95%和93%，而妥布霉素在兩項研究中有效率均為50%，統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異。雖然氨曲南是一個窄譜抗生素，但用

10、作需要廣覆蓋的經(jīng)驗性治療、混合性感染或難治性感染時，它可以與其他多種抗生素聯(lián)合。新一代酰脲類半合成青霉素及頭孢菌素等-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類是治療重癥感染的經(jīng)典聯(lián)合方案，但是氨基糖苷類的耳腎毒性多見，不少作者推薦在特殊人群特別是老年人和有腎功能減損者以氨曲南取代氨基糖苷類，“雙-內(nèi)酰胺類聯(lián)合”，而且有研究表明二者亦具有相當(dāng)程度的協(xié)同作用。當(dāng)然，選擇氨曲南與另一種-內(nèi)酰胺類聯(lián)合，后者必須是對-內(nèi)酰胺酶低誘導(dǎo)的藥物。氨曲南對銅綠假單胞菌有相當(dāng)良好的抗菌活性，在美國胸科學(xué)會（ATS）等制定的醫(yī)院獲得性肺炎治療指南中氨曲南都被列為重癥患者聯(lián)合治療藥物之一。因此在除產(chǎn)AmpC酶和ESBLs細(xì)菌外，治療老

11、年人G-桿菌肺部感染氨曲南具有頗為獨特的優(yōu)勢。2.降低細(xì)菌耐藥的抗生素干預(yù)策略抗生素不合理應(yīng)用造成選擇性壓力增加，使細(xì)菌耐藥率不斷攀升，給當(dāng)前抗菌治療的藥物選擇帶來很大困難。如何防止細(xì)菌耐藥，就臨床藥物選擇而言，近年針對耐藥問題特別是-代頭孢菌素耐藥率上升提出必須改變抗生素治療策略，或稱干預(yù)策略。Rice等1996年報道由于耐頭孢他啶致肺炎克雷白桿菌暴發(fā)流行，采取干預(yù)策略，在全院以哌拉XX/三唑巴坦取代頭孢他啶，9個月內(nèi)肺炎克雷白桿菌的耐藥率減少75%。Kollef等在外科加強護理病房（ICU）因耐藥菌引起醫(yī)院感染流行，停用頭孢他啶而改用環(huán)丙沙星，6個月內(nèi)VAP的G-桿菌耐藥率降低78%。另有

12、報道ICU由于產(chǎn)氣腸桿菌對頭孢他啶和環(huán)丙沙星耐藥，并出現(xiàn)流行，改用頭孢吡肟后1年期間腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率降低75%，其中產(chǎn)氣腸桿菌耐藥率減少10倍。對粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者以頭孢吡肟聯(lián)合阿米卡星取代頭孢他啶治療產(chǎn)誘導(dǎo)酶的腸桿菌屬細(xì)菌感染，3年間腸桿菌屬細(xì)菌以及枸櫞酸屬細(xì)菌耐藥率減少80%。在耐糖肽類屎腸球菌流行時，限制頭孢噻肟、克林霉素、萬古霉素的使用，代之以哌拉XX/三唑巴坦和氨芐XX/舒巴坦，經(jīng)過8個月治療，屎腸球菌耐藥率減少70%。這些研究有力地說明抗生素干預(yù)策略可以有效減少耐藥，在醫(yī)院特別是ICU等高耐藥病區(qū)應(yīng)根據(jù)耐藥監(jiān)測資料，采取果斷措施停用嚴(yán)重耐藥的抗生素，而以新的、有效的抗生素取代

13、，以控制耐藥菌的傳播與蔓延。一個令人擔(dān)憂的問題是新抗生素應(yīng)用的增加是否也會很快引起耐藥，重蹈頭孢他啶的復(fù)轍，目前尚不能作出肯定回答，理論上和過去的經(jīng)驗說明這是可能的。但在比利時安特衛(wèi)普醫(yī)院ICU限制頭孢他啶等的應(yīng)用，對敗血癥和已證明對第二、三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌感染（非ESBL菌株）采用頭孢吡肟治療，阿米卡星、環(huán)丙沙星和碳青霉烯類應(yīng)用指征不變，結(jié)果頭孢吡肟、阿米卡星和碳青霉烯類用量增加（主要是頭孢吡肟），從占抗生素應(yīng)用總量的15%上升至近50%，而3年間頭孢吡肟的敏感率沒有降低。當(dāng)然該項觀察為期尚短，需要更長時間的追蹤研究。3.抑菌劑和殺菌劑聯(lián)合使用并非都出現(xiàn)拮抗使用?？咕幬锇雌渥饔每煞?/p>

14、 :繁殖期殺菌劑-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、磷霉素等靜止期殺菌劑氨基糖苷類；快效抑菌劑大環(huán)類酯類、四環(huán)素類、氯霉素、林可霉素類慢效抑菌劑如磺胺類。聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同作用；可能拮抗；累加作用；累加或協(xié)同作用；無關(guān)。長期來對可能出現(xiàn)拮抗被作為聯(lián)合使用的禁忌，其臨床依據(jù)是早年報道青霉素聯(lián)合金霉素抑菌劑，現(xiàn)已不用治療肺炎鏈球菌腦膜炎，病死率71.4%，較高劑量單一青霉素治療（病死率30.2%）顯著為高。動物實驗研究表明青霉素與四環(huán)素聯(lián)合，前者抗菌作用降低，但提XX霉素劑量或青霉素先于四環(huán)素給藥即可以避免或減少這種拮抗作用。關(guān)于-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)應(yīng)用迄今無拮抗作用的報道。世界上絕大多數(shù)國家包括我國的社區(qū)肺

15、炎診治指南中對中重癥患者都推薦/-代頭孢菌素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用藥。最近美國72家非教學(xué)醫(yī)院的前瞻性研究表明，-內(nèi)酰胺類（/-頭孢菌素或-內(nèi)酰胺類+-內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)方制劑）聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類占各種用藥方案的22.8（673/293），影響預(yù)后的多因素分析顯示此種聯(lián)合方案在非ICU的社區(qū)肺炎OR值為0.4（95% CI 0.2-0.8），統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異，在住入ICU的社區(qū)肺炎其OR值為0.5，但統(tǒng)計學(xué)上無差異。結(jié)論認(rèn)為-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類是社區(qū)肺炎的最佳經(jīng)驗性治療方案，可以降低病死率，并縮短住院時間。4.運用藥動力學(xué)/藥效學(xué)理論指導(dǎo)臨床制定合理用藥方案雖然MIC和MBC是反映抗生素活性高低、

16、血清（組織）濃度是反映藥動學(xué)的有用參數(shù)，但還不足以預(yù)測體內(nèi)抗菌效果和實際療效。實驗證明妥布霉素和環(huán)丙沙星殺菌曲線陡直，隨著濃度增加可產(chǎn)生更快、更廣泛的殺菌作用，而替卡XX當(dāng)濃度從MIC的1倍增至4倍時殺菌曲線改變，即殺菌作用隨濃度增加而增加，然而藥物濃度主要與早期殺菌作用有關(guān)，在藥物攝入2h或更長時間后如8h時，4與64倍于MIC的替卡XX其殺菌率實際上是相同的。目前用于指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)參數(shù)包括：藥物濃度高于MIC的時間占給藥間期的%（TMIC%）。受此參數(shù)制約的抗菌藥物主要是-內(nèi)酰胺類、以及新大環(huán)酯類和克林霉素；指24h曲線下面積（AUC）與MIC的比率（24 h AUIC）。其相關(guān)抗菌

17、藥是氨基糖苷類、喹諾酮類和阿奇霉素；峰濃度（Peak）與MIC的比率，相關(guān)的抗菌藥物有四環(huán)素、萬古霉素、鏈陽霉素、氨基糖苷類和喹諾酮類。 臨床最常用的3類抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)特點：-內(nèi)酰胺類 屬時間依賴型抗菌藥物，要求TMIC%至少達(dá)到給藥間歇時間 40%50%。絕大多數(shù)-內(nèi)酰胺類半衰期很短（除頭孢XX外），且無藥物后效應(yīng)，故必須按半衰期推薦的給藥時間規(guī)則給藥。臨床上有人隨意提高-內(nèi)酰胺類劑量、而不參考藥物半衰期僅予每天一次給藥，是不能保證TMIC%達(dá)到規(guī)定要求的，也就不能保證療效。青霉素需要q6h給藥，最少也需要q8h，對于敏感菌并不需要提高劑量。氨基糖苷類藥物24hAUIC與療效關(guān)系更密

18、切，而臨床觀察則認(rèn)為Peak/MIC的意義更重要。為使臨床有效率90%，Peak/MIC需810倍。因此目前大多數(shù)提倡氨基糖苷類日劑量一次給藥，不必分成2次（兒童和老年人應(yīng)謹(jǐn)慎）。細(xì)菌初次接觸氨基糖苷類藥物后可出現(xiàn)藥物攝取下調(diào)現(xiàn)象，在下調(diào)期間，藥物殺菌作用下降，MIC提高，可持續(xù)數(shù)小時。故一日一次給藥可使下調(diào)作用在給藥間歇期內(nèi)消失。也可減少該類藥物的耳、腎毒性，因為氨基糖苷類藥物在低維持濃度較高間歇濃度時腎小管和耳內(nèi)淋巴液對藥物的攝取增加。臨床研究目前尚未完全肯定一日一次給藥的優(yōu)越性。在老年人更不應(yīng)推薦氨基苷糖類一日兩次劑量一次給藥。喹諾酮類藥物24hAUIC是決定氟喹諾酮類藥物療效的最重要參

19、數(shù)，動物感染模型的研究表明，AUIC30時死亡率50%，當(dāng)此比率100時 ，則幾乎無死亡。臨床上靜脈應(yīng)用環(huán)丙沙星治療嚴(yán)重感染AUIC250時能取得最滿意療效，而且可以避免細(xì)菌耐藥。FDA已批準(zhǔn)在重癥感染時應(yīng)用環(huán)丙沙星的劑量可提高至0.81.2gd。應(yīng)用左旋氧氟沙星的臨床試驗證明，Peak/MIC312或AUIC達(dá)到100時預(yù)示治療往往成功，每日一次給藥有80%患者Peak/MIC10，95%患者獲良效，而不良反應(yīng)與藥物濃度無關(guān)。氟喹諾酮類藥物每日一次給藥方案以及老年人的合理劑量有待進一步研究。根據(jù)藥效學(xué)參數(shù)指導(dǎo)臨床用藥，不僅是保證療效的需要，而且能夠防止和減少耐藥菌株的突變或被選擇。目前臨床的

20、一些不合理給藥習(xí)慣需要糾正。 5.AECB的抗菌治療慢性支氣管是老年人的常見病，急性加重期除平喘祛痰外，控制感染十分重要。單純性AECB的主要病原體為流感和副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌，推薦治療是阿莫XX、四環(huán)素、SMZco。有合并癥的AECB（痰量增加和膿性痰，F(xiàn)EV150%，每年惡化34次，有基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)不良或長期應(yīng)用類固醇激素），其病原體與單純性患者相似，但GNB可能增加，且易對-內(nèi)酰胺類耐藥，推薦抗生素為喹諾酮類、-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑、或代頭孢菌素、新大環(huán)內(nèi)酯類?；撔月灾夤苎祝ù蠖酁橹U）是指持續(xù)咳綠膿痰和經(jīng)常惡化，除上述病原體外，尚合并有腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿

21、菌，治療應(yīng)選擇環(huán)丙沙星或其他靜脈用抗假單胞菌抗生素。如阿洛XX、哌拉XX、頭孢他定等但必須指出，AECB不完全是感染引起，氣象和環(huán)境因素包括微小氣候嚴(yán)重污染、暴露高濃度過敏原和酗酒等均導(dǎo)致急性加重。Anthonisen等早在80年代就進行過一項嚴(yán)格的雙盲對照研究，凡氣急加重、痰量增加和膿性痰3項均具備組抗生素治療肯定有益，成功率63%，復(fù)發(fā)率較安慰劑組顯著降低。3項中僅具備2項組抗生素治療成功率70%，安慰劑組也有60%恢復(fù)，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，但安慰劑組復(fù)發(fā)率高。此類病人若能對抗生素很好耐受，既往用藥無明顯不良反應(yīng)，應(yīng)用抗生素治療亦有裨益。如果3項中僅有1項，附加下列指征之一：近5天內(nèi)有上呼吸

22、道感染史、發(fā)熱而無其他原因、哮鳴音加重、咳嗽加重、呼吸頻率或心率增加超過基礎(chǔ)值20%，抗生素治療不能顯示任何益處。此研究被廣泛引用，是AECB應(yīng)用抗生素的指導(dǎo)性文獻(xiàn)。相比之下，我國臨床工作者在AECB的抗生素治療指征不嚴(yán)的現(xiàn)象十分嚴(yán)重，亟待糾正。6.重癥醫(yī)院內(nèi)肺炎最初經(jīng)驗性治療需要廣覆蓋新近的研究注意到兩個最重要的事實：一是在重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP），最初經(jīng)驗性抗菌治療不足或不合理組的病死率顯著高于治療足夠組。所謂治療足夠是以下呼吸道分泌物、血液和胸液培養(yǎng)分離的細(xì)菌對最初經(jīng)驗性抗生素治療敏感（至少1種藥）作為判斷依據(jù)。西班牙Alverez-Lerma等報道治療不足組病死率24.7%，治療足夠組病死率16.2%（P0.05）；阿根廷Luna等和美國Kollef等分別報道，治療不足組與治療足夠組病死率為91.2%對37.5%，和60.8%對26.7%（P均0.01）。二是如果最初經(jīng)驗