臨床研究設計的關鍵問題對照的設置與分組選擇

1、臨床研究設計的關鍵問題對照的設置與分組選擇 體外研究動物研究病例個案報告系列病例報告病例對照研究分析性隊列研究臨床證據(jù)強度金字塔RCT系統(tǒng)評價試驗性研究觀察性研究yes隨機化？研究者實施干預？分析性研究設立對照？no非隨機對照實驗隨機對照試驗yesno描述性研究noyes研究時態(tài)？病例對照研究橫斷面研究隊列研究過去將來現(xiàn)在果因果因果因因臨床試驗設計果臨床醫(yī)學研究分類觀察研究以病人為研究對象、前瞻性或回顧性、非隨機的觀察對比研究。（用統(tǒng)計分析方法分析資料中的混雜因素）試驗研究以病人為研究對象、前瞻性、隨機對照的驗證性研究。（用統(tǒng)計設計原則控制臨床研究中存在的偏倚）Recombinant lute

2、inizing hormone priming in earlyfollicular phase for women undergoing in vitrofertilization: Systematicreview and meta-analysisLinli Hu1,*, Zhiqin Bu1,*, Keyan Wang2 and Yingpu Sun1臨床試驗設計原則隨 機(Randomization)對 照(Control)重 復(Sample size)臨床試驗中實施隨機化時點納入/排除標準知情同意隨機化符合是BA常用的隨機化方法1 簡單隨機化（Simple Randomizati

3、on）2 限制性隨機化（Restricted Randomization）2.1 區(qū)組隨機化 (Block Randomization)2.2 分層隨機化 (Stratified Randomization)2.3 分層區(qū)組隨機化 (Stratified Block Randomization)3 動態(tài)隨機化 (Adaptive Randomization)3.1 甕法（Urn） 3.2 最小化法（Minimization）受試者編號隨機數(shù)分組001120A002 87B003 65B004 13 B005 22A006138A007 11B008131B240 2A簡單隨機化簡單隨機化優(yōu)缺點

4、優(yōu)點最大限度的保持分組的不可預測性操作簡單、易于實現(xiàn)缺點不能保證中心內組間分配比例均衡提前結束試驗時有可能組間分配比例嚴重失衡長周期試驗難以避免季節(jié)、基礎治療手段更新等因素的影響受試者編號隨機數(shù)分組0012A0021B0034A0043B0054A0062A0071B0083B237 4A238 1B239 3B240 2A區(qū)組隨機化區(qū)組1區(qū)組2區(qū)組40區(qū)組隨機化優(yōu)缺點優(yōu)點提前結束試驗時能保證組間分配比例基本均衡可以避免長周期試驗季節(jié)、基礎治療手段的更新等試驗結果的影響缺點分組的不可預測性降低不能保證中心內組間分配比例均衡不能確保重要影響因素基線時均衡可比受試者編號性別年齡隨機數(shù)分組101男5

5、02A102男501B103男504A104男503B201女504A202女502A203女501B204女503B421女=50 4A422女=50 1B423女=50 3B424女=50 2A分層區(qū)組隨機化層1層2層3分層（區(qū)組）隨機化優(yōu)缺點優(yōu)點能確保重要影響因素基線時均衡可比如果設置區(qū)組，提前結束試驗時能保證組間分配比例基本均衡如果設置區(qū)組，可以避免長周期試驗季節(jié)、基礎治療手段更新等因素的影響缺點操作比較復雜，如果設置區(qū)組操作更困難，可能嚴重影響試驗進度如果不設置區(qū)組不能保證中心內組間分配比例均衡，有可能引入中心偏倚受試者編號中心編號隨機數(shù)分組001012A002011B003014A

6、004013B005014A006012A007011B008013B23706 4A23806 1B23906 3B24006 2A中心分層區(qū)組隨機化區(qū)組1區(qū)組2區(qū)組40中心分層區(qū)組隨機化優(yōu)缺點優(yōu)點能保證中心內組間分配比例均衡提前結束試驗時能保證組間分配比例基本均衡可以避免長周期試驗季節(jié)、基礎治療手段更新等因素的影響缺點操作相對簡單分組的不可預測性降低不能確保重要影響因素基線時均衡可比分層隨機化討論多中心試驗中，中心一般作為分層因素之一理論上統(tǒng)計分析時應當考慮到隨機化因素，如果不考慮分層因素，可能會使試驗的功效降低分層不能過多，否則會導致隨機化失敗層內應使用限制性隨機化方法（如區(qū)組隨機），否

7、則難以達到預期的目的。動態(tài)隨機化(Adaptive Randomization)在試驗過程中，每名受試者分到各組的概率不是固定不變的。下一個病人的分組概率，受已入組病例在各組中分布的影響。能較好的控制人為因素對隨機化過程的影響常用的動態(tài)隨機化方法偏幣法（Biased Coin）之甕法 (Urn Designs)最小化法(Minimization，Pocock & Simon, Biometrics, 1975)隨機化方法1、中心分層區(qū)組隨機化 隨機數(shù)字一般利用SAS軟件產(chǎn)生2、中央隨機化 IWRS 、IVRS盲態(tài)程度盲法在隨機對照試驗中是避免有效的手段之一。單盲是指受試者不知道自己接受了何種處

8、理如果研究者、評價者以及任何試驗相關人員在試驗的全過程中均不知道試驗分組，這類試驗成為雙盲試驗。對照的類型1、安慰劑對照（優(yōu)效）2、陽性對照（優(yōu)效或非劣效）3、劑量組間對照（0劑量組，劑量效應關系，優(yōu)效或非劣效）4、歷史對照（單組目標值法）安慰劑對照的思考安慰劑對照是發(fā)現(xiàn)藥物有效性和安全性的最直接、最經(jīng)濟的手段在藥物有效性未知的情況下,安慰劑對照不存在明顯的倫理學風險IDMC(獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會）的設置能有效保護受試者的權益采用適當?shù)募夹g手段，如早期脫離技術(early escape)，隨機撤藥（randomized withdraw)能有效的保護受試者早期脫離技術是指預先設定的受試者因治療無

9、效(LOE)早期出組準則：設定保守的早期脫離出組時點Tee設定出組標準，如慢性腎炎急性發(fā)作治療大于Tee時點后腎小球濾過率未達到預期值則受試者脫離試驗，并給予有效藥物治療。因此脫落的病例視為治療無效的可評價療效病例。此設計中脫落率與中位脫落時間將作為重要的次要療效指標予以評價早期脫離技術清洗期試驗組安慰劑訪視1訪視2訪視x訪視1訪視2訪視x隨機脫離脫離隨機隨機隨機隨 以安慰劑為對照評價某藥物治療支氣管哮喘有效性和安全性的臨床試驗試驗中，試驗清洗期為-280天，統(tǒng)一采用給定藥物進行清洗治療；治療時間為084天。為了保護受試者的權益，試驗過程中采取早期脫離機制，當受試者被研究者判定為缺乏療效時可退

10、出本試驗。實例 LOE指下列情況之一：哮喘病情惡化（指受試者哮喘癥狀加重，需要接受除增加緩解藥物使用外的其它治療者）；FEV1較基線（0天）值降低20%及以上者，或FEV1較預計值50%者；在隨訪前的近7天內連續(xù)2次清晨或傍晚PEF下降20%平均基線值（-7到0天的平均值）；在隨訪前的近7天內，夜間哮喘癥狀評分2分（至少4晚）或3分（至少2晚）；在隨訪前的近7天內，白天哮喘癥狀評分3分，至少4天；受試者自我感覺無效，符合LOE評價標準提出退出臨床試驗者。實例：LOE規(guī)則 實例：試驗流程圖 輔舒酮清洗治療隨機入組2:1-28天0天是否LOE？試驗藥物治療提前退出試驗繼續(xù)藥物治療試驗結束84天清洗

11、期 治 療 期 LOE%： 肺功能指標：實例：療效評價 FEV1：試驗藥治療前后無統(tǒng)計學差異；療后安慰劑組明顯下降。組間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.0356)。PEF：試驗藥治療前后無統(tǒng)計學差異；療后安慰劑組明顯下降。組間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.0056)。FVC：試驗藥和安慰劑治療前后均無統(tǒng)計學差異。組間差異亦無統(tǒng)計學意義(P=0.6669)。隨機撤藥技術試驗組試驗組安慰劑訪視1訪視2訪視x訪視1訪視2訪視x隨機脫離脫離包含安慰劑的三臂非劣效設計清洗期安慰劑陽性對照組兩樣本的非劣效設計 安慰劑 三臂非劣效設計 試驗組隨機療效評價主要指標和次要指標 主要指標 是與試驗目的有本質聯(lián)系的，能確

12、切反映藥物有效性或安全性的觀察指標，主要指標應根據(jù)試驗目的選擇易于量化、客觀性強、重復性高，并在相關研究領域已有公認的準則或標準，應在方案中明確定義。主要指標必須在臨床試驗方案設計時確定，并用于試驗樣本含量的估計。 療效評價 次要指標 是指與試驗目的相關的輔助性指標，在試驗方案中，也需明確定義，并對這些指標在解釋試驗結果時的作用以及相對重要性加以說明。通常主要指標只有一個，如果存在多個主要指標時，應該在設計方案中，考慮控制I類錯誤的方法次要指標數(shù)目也應當是有限的，并且能回答與試驗目的相關的問題。在確證性臨床試驗中只有在主要指標有統(tǒng)計學意義時才能對次要指標作解釋療效評價假陽性率的意義假陽性率：無效的干預措施經(jīng)試驗錯誤的證實為有 效的的最大風險! 在注冊臨床試驗中的意義是：管理機構能容忍的根據(jù)試驗提供的統(tǒng)計學證據(jù)錯誤的批準無效藥物或劣效藥物上市的最大風險。根據(jù)SFDA現(xiàn)行GCP的規(guī)定，此風險不高于2.5%。RCT假陽性率的意義（2） 如有多個主要療效指標、有多組間比較或行期中分析（如成組序貫設計），設計時需采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法來控制試驗總一類錯誤。果不加以控制，將遠超過法規(guī)規(guī)定的上限。RCT兩組比較的類型優(yōu)效(Superiority): “試驗組(