臨床研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問題對照的設(shè)置與分組選擇

1、臨床研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問題對照的設(shè)置與分組選擇 體外研究動(dòng)物研究病例個(gè)案報(bào)告系列病例報(bào)告病例對照研究分析性隊(duì)列研究臨床證據(jù)強(qiáng)度金字塔RCT系統(tǒng)評價(jià)試驗(yàn)性研究觀察性研究yes隨機(jī)化？研究者實(shí)施干預(yù)？分析性研究設(shè)立對照？no非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)yesno描述性研究noyes研究時(shí)態(tài)？病例對照研究橫斷面研究隊(duì)列研究過去將來現(xiàn)在果因果因果因因臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)果臨床醫(yī)學(xué)研究分類觀察研究以病人為研究對象、前瞻性或回顧性、非隨機(jī)的觀察對比研究。（用統(tǒng)計(jì)分析方法分析資料中的混雜因素）試驗(yàn)研究以病人為研究對象、前瞻性、隨機(jī)對照的驗(yàn)證性研究。（用統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)原則控制臨床研究中存在的偏倚）Recombinant lute

2、inizing hormone priming in earlyfollicular phase for women undergoing in vitrofertilization: Systematicreview and meta-analysisLinli Hu1,*, Zhiqin Bu1,*, Keyan Wang2 and Yingpu Sun1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則隨 機(jī)(Randomization)對 照(Control)重 復(fù)(Sample size)臨床試驗(yàn)中實(shí)施隨機(jī)化時(shí)點(diǎn)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意隨機(jī)化符合是BA常用的隨機(jī)化方法1 簡單隨機(jī)化（Simple Randomizati

3、on）2 限制性隨機(jī)化（Restricted Randomization）2.1 區(qū)組隨機(jī)化 (Block Randomization)2.2 分層隨機(jī)化 (Stratified Randomization)2.3 分層區(qū)組隨機(jī)化 (Stratified Block Randomization)3 動(dòng)態(tài)隨機(jī)化 (Adaptive Randomization)3.1 甕法（Urn） 3.2 最小化法（Minimization）受試者編號隨機(jī)數(shù)分組001120A002 87B003 65B004 13 B005 22A006138A007 11B008131B240 2A簡單隨機(jī)化簡單隨機(jī)化優(yōu)缺點(diǎn)

4、優(yōu)點(diǎn)最大限度的保持分組的不可預(yù)測性操作簡單、易于實(shí)現(xiàn)缺點(diǎn)不能保證中心內(nèi)組間分配比例均衡提前結(jié)束試驗(yàn)時(shí)有可能組間分配比例嚴(yán)重失衡長周期試驗(yàn)難以避免季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段更新等因素的影響受試者編號隨機(jī)數(shù)分組0012A0021B0034A0043B0054A0062A0071B0083B237 4A238 1B239 3B240 2A區(qū)組隨機(jī)化區(qū)組1區(qū)組2區(qū)組40區(qū)組隨機(jī)化優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)提前結(jié)束試驗(yàn)時(shí)能保證組間分配比例基本均衡可以避免長周期試驗(yàn)季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段的更新等試驗(yàn)結(jié)果的影響缺點(diǎn)分組的不可預(yù)測性降低不能保證中心內(nèi)組間分配比例均衡不能確保重要影響因素基線時(shí)均衡可比受試者編號性別年齡隨機(jī)數(shù)分組101男5

5、02A102男501B103男504A104男503B201女504A202女502A203女501B204女503B421女=50 4A422女=50 1B423女=50 3B424女=50 2A分層區(qū)組隨機(jī)化層1層2層3分層（區(qū)組）隨機(jī)化優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)能確保重要影響因素基線時(shí)均衡可比如果設(shè)置區(qū)組，提前結(jié)束試驗(yàn)時(shí)能保證組間分配比例基本均衡如果設(shè)置區(qū)組，可以避免長周期試驗(yàn)季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段更新等因素的影響缺點(diǎn)操作比較復(fù)雜，如果設(shè)置區(qū)組操作更困難，可能嚴(yán)重影響試驗(yàn)進(jìn)度如果不設(shè)置區(qū)組不能保證中心內(nèi)組間分配比例均衡，有可能引入中心偏倚受試者編號中心編號隨機(jī)數(shù)分組001012A002011B003014A

6、004013B005014A006012A007011B008013B23706 4A23806 1B23906 3B24006 2A中心分層區(qū)組隨機(jī)化區(qū)組1區(qū)組2區(qū)組40中心分層區(qū)組隨機(jī)化優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)能保證中心內(nèi)組間分配比例均衡提前結(jié)束試驗(yàn)時(shí)能保證組間分配比例基本均衡可以避免長周期試驗(yàn)季節(jié)、基礎(chǔ)治療手段更新等因素的影響缺點(diǎn)操作相對簡單分組的不可預(yù)測性降低不能確保重要影響因素基線時(shí)均衡可比分層隨機(jī)化討論多中心試驗(yàn)中，中心一般作為分層因素之一理論上統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到隨機(jī)化因素，如果不考慮分層因素，可能會(huì)使試驗(yàn)的功效降低分層不能過多，否則會(huì)導(dǎo)致隨機(jī)化失敗層內(nèi)應(yīng)使用限制性隨機(jī)化方法（如區(qū)組隨機(jī)），否

7、則難以達(dá)到預(yù)期的目的。動(dòng)態(tài)隨機(jī)化(Adaptive Randomization)在試驗(yàn)過程中，每名受試者分到各組的概率不是固定不變的。下一個(gè)病人的分組概率，受已入組病例在各組中分布的影響。能較好的控制人為因素對隨機(jī)化過程的影響常用的動(dòng)態(tài)隨機(jī)化方法偏幣法（Biased Coin）之甕法 (Urn Designs)最小化法(Minimization，Pocock & Simon, Biometrics, 1975)隨機(jī)化方法1、中心分層區(qū)組隨機(jī)化 隨機(jī)數(shù)字一般利用SAS軟件產(chǎn)生2、中央隨機(jī)化 IWRS 、IVRS盲態(tài)程度盲法在隨機(jī)對照試驗(yàn)中是避免有效的手段之一。單盲是指受試者不知道自己接受了何種處

8、理如果研究者、評價(jià)者以及任何試驗(yàn)相關(guān)人員在試驗(yàn)的全過程中均不知道試驗(yàn)分組，這類試驗(yàn)成為雙盲試驗(yàn)。對照的類型1、安慰劑對照（優(yōu)效）2、陽性對照（優(yōu)效或非劣效）3、劑量組間對照（0劑量組，劑量效應(yīng)關(guān)系，優(yōu)效或非劣效）4、歷史對照（單組目標(biāo)值法）安慰劑對照的思考安慰劑對照是發(fā)現(xiàn)藥物有效性和安全性的最直接、最經(jīng)濟(jì)的手段在藥物有效性未知的情況下,安慰劑對照不存在明顯的倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)IDMC(獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)）的設(shè)置能有效保護(hù)受試者的權(quán)益采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段，如早期脫離技術(shù)(early escape)，隨機(jī)撤藥（randomized withdraw)能有效的保護(hù)受試者早期脫離技術(shù)是指預(yù)先設(shè)定的受試者因治療無

9、效(LOE)早期出組準(zhǔn)則：設(shè)定保守的早期脫離出組時(shí)點(diǎn)Tee設(shè)定出組標(biāo)準(zhǔn)，如慢性腎炎急性發(fā)作治療大于Tee時(shí)點(diǎn)后腎小球?yàn)V過率未達(dá)到預(yù)期值則受試者脫離試驗(yàn)，并給予有效藥物治療。因此脫落的病例視為治療無效的可評價(jià)療效病例。此設(shè)計(jì)中脫落率與中位脫落時(shí)間將作為重要的次要療效指標(biāo)予以評價(jià)早期脫離技術(shù)清洗期試驗(yàn)組安慰劑訪視1訪視2訪視x訪視1訪視2訪視x隨機(jī)脫離脫離隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨 以安慰劑為對照評價(jià)某藥物治療支氣管哮喘有效性和安全性的臨床試驗(yàn)試驗(yàn)中，試驗(yàn)清洗期為-280天，統(tǒng)一采用給定藥物進(jìn)行清洗治療；治療時(shí)間為084天。為了保護(hù)受試者的權(quán)益，試驗(yàn)過程中采取早期脫離機(jī)制，當(dāng)受試者被研究者判定為缺乏療效時(shí)可退

10、出本試驗(yàn)。實(shí)例 LOE指下列情況之一：哮喘病情惡化（指受試者哮喘癥狀加重，需要接受除增加緩解藥物使用外的其它治療者）；FEV1較基線（0天）值降低20%及以上者，或FEV1較預(yù)計(jì)值50%者；在隨訪前的近7天內(nèi)連續(xù)2次清晨或傍晚PEF下降20%平均基線值（-7到0天的平均值）；在隨訪前的近7天內(nèi)，夜間哮喘癥狀評分2分（至少4晚）或3分（至少2晚）；在隨訪前的近7天內(nèi)，白天哮喘癥狀評分3分，至少4天；受試者自我感覺無效，符合LOE評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提出退出臨床試驗(yàn)者。實(shí)例：LOE規(guī)則 實(shí)例：試驗(yàn)流程圖 輔舒酮清洗治療隨機(jī)入組2:1-28天0天是否LOE？試驗(yàn)藥物治療提前退出試驗(yàn)繼續(xù)藥物治療試驗(yàn)結(jié)束84天清洗

11、期 治 療 期 LOE%： 肺功能指標(biāo)：實(shí)例：療效評價(jià) FEV1：試驗(yàn)藥治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；療后安慰劑組明顯下降。組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0356)。PEF：試驗(yàn)藥治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；療后安慰劑組明顯下降。組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0056)。FVC：試驗(yàn)藥和安慰劑治療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.6669)。隨機(jī)撤藥技術(shù)試驗(yàn)組試驗(yàn)組安慰劑訪視1訪視2訪視x訪視1訪視2訪視x隨機(jī)脫離脫離包含安慰劑的三臂非劣效設(shè)計(jì)清洗期安慰劑陽性對照組兩樣本的非劣效設(shè)計(jì) 安慰劑 三臂非劣效設(shè)計(jì) 試驗(yàn)組隨機(jī)療效評價(jià)主要指標(biāo)和次要指標(biāo) 主要指標(biāo) 是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能確

12、切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)，主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)在方案中明確定義。主要指標(biāo)必須在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)確定，并用于試驗(yàn)樣本含量的估計(jì)。 療效評價(jià) 次要指標(biāo) 是指與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中，也需明確定義，并對這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用以及相對重要性加以說明。通常主要指標(biāo)只有一個(gè)，如果存在多個(gè)主要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)該在設(shè)計(jì)方案中，考慮控制I類錯(cuò)誤的方法次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的問題。在確證性臨床試驗(yàn)中只有在主要指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)才能對次要指標(biāo)作解釋療效評價(jià)假陽性率的意義假陽性率：無效的干預(yù)措施經(jīng)試驗(yàn)錯(cuò)誤的證實(shí)為有 效的的最大風(fēng)險(xiǎn)! 在注冊臨床試驗(yàn)中的意義是：管理機(jī)構(gòu)能容忍的根據(jù)試驗(yàn)提供的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)錯(cuò)誤的批準(zhǔn)無效藥物或劣效藥物上市的最大風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)SFDA現(xiàn)行GCP的規(guī)定，此風(fēng)險(xiǎn)不高于2.5%。RCT假陽性率的意義（2） 如有多個(gè)主要療效指標(biāo)、有多組間比較或行期中分析（如成組序貫設(shè)計(jì)），設(shè)計(jì)時(shí)需采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法來控制試驗(yàn)總一類錯(cuò)誤。果不加以控制，將遠(yuǎn)超過法規(guī)規(guī)定的上限。RCT兩組比較的類型優(yōu)效(Superiority): “試驗(yàn)組(