粉體表面改性技術在中藥分散片中的應用探討

1、粉體外表改性技術在中藥分散片中的應用討論【摘要】簡要概述了分散片的開展情況，通過分析分散片的崩解機理和原輔料的特性，指出中藥分散片崩解性不佳的原因在于中藥提取物復雜的物理性質;根據現(xiàn)有研究成果提出將粉體學外表改性技術引入中藥分散片的研制過程，用以解決中藥分散片中存在的崩解性不佳、穩(wěn)定性差問題，并初步闡述了對中藥分散片進展粉體外表改性的主要研究內容?！娟P鍵詞】中藥分散片;研究現(xiàn)狀;粉體外表改性分散片是一種前景廣闊的優(yōu)良新劑型，但是分散片研制過程中諸如原料的粒度、輔料的性能、處方比例、片劑硬度等因素均能影響其內在質量，而在中藥分散片的研制中最大的問題在于其不能在規(guī)定的3in內崩解，即存在崩解緩慢的

2、問題，本文深化討論中藥分散片崩解緩慢的原因，并系統(tǒng)闡述粉體外表技術在解決分散片研制過程中的應用，提出通過改善制劑過程中粉體的潤濕性以改善中藥分散片崩解性能不佳的研究思路。1分散片開展歷史及研制現(xiàn)狀分散片(dispensibletablets)是指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑1。中藥分散片是以中藥提取物、有效部位或單體為原料，加上適宜輔料制成的能在水中迅速崩解均勻分散的片劑。?英國藥典?1980年版首次收載該劑型，1993年版對分散片制定了質量標準通那么，指出分散片是在水中均勻分散的非包衣片，除應符合非包衣片的質量標準外，在(201)水中，3in應全部崩解;取分散片2片，置100l水中振搖至

3、完全均勻分散，分散體可通過710孔徑的篩網。?中國藥典?2000版部首次收載了分散片劑型，于制劑通那么中明確定義：分散片系指在水中迅速崩解分散均勻的片劑。其分散均勻性檢查方法為：取分散片2片，于(201)，100l水中振搖3in，應全部崩解并通過2號篩(85029)，同時規(guī)定分散片應進展溶出度檢查，并符合規(guī)定。?中國藥典?2022年版部收載了阿奇霉素分散片，并規(guī)定其質量標準檢查方法。作為一種新劑型，分散片同時兼具固體和液體藥劑的優(yōu)點，并克制了兩者的缺乏，具有藥物溶出速度快、吸收快、生物利用度高等優(yōu)點，采用普通片劑消費設備即可消費，是一種前景廣闊的新型片劑類型。經過二十多年的開展完善，分散片在品

4、種、質量上都有了長足的進步，2022年國家食品藥品監(jiān)視管理局數據顯示，關于分散片的消費批號已經到達了487個，其中以中藥為原料藥的分散片消費批號只有48個，總共28個品種。目前上市的中藥分散片品種較少。2中藥分散片處方設計及優(yōu)化過程存在的問題2.1中藥分散片處方設計特點相對于普通片劑來說，要到達3in內崩解的要求，分散片處方中必須參加性能優(yōu)良的崩解劑。有研究顯示2，在崩解劑的選擇上，應根據藥物的性質進展優(yōu)選，如以黃芩提取物制備分散片宜選用PVPP或作崩解劑，以大黃提取物制備分散片，S-Na，L-HP，PVPP，-Na均可作為崩解劑，而以梔子提取物制備分散片那么應考慮幾種崩解劑結合應用。通常情況

5、下崩解劑的堆密度較小3，特別是一些超級崩解劑(S-Na，L-HP，PVPP，-Na)，使制成的顆粒堆密度偏小，不易壓制成適宜硬度和厚度的分散片，單純依靠增大壓片壓力和調整進料量來解決是很被動和有限的，因此處方中需要參加一定量適宜的填充劑來調整。在填充劑的選擇上，也應根據藥物及崩解劑的性質來選擇，以便調整片劑的壓縮成型性和崩解性。研究顯示4乳糖的壓縮成形性較好，但乳糖易溶于水，即使有超級崩解劑的存在，片子也是緩慢溶解而不是崩解，而磷酸二鈣、硫酸鈣等惰性填充劑那么更利于崩解。對于中藥分散片來講，由于目前其多以中藥提取物為原料藥，原料藥在處方中的比例又較大，崩解劑和填充劑調整的余地較西藥分散片小得多

6、，故對于中藥分散片的處方設計及優(yōu)化也更為困難。2.2原輔料性質對于中藥分散片崩解性能的影響從制劑學的角度來說，對于分散片這一源于西藥的劑型，在將其引入中藥制劑的過程中，不免照搬西藥分散片的研制過程和消費形式。確實，以經過提純的中藥單體為原料制備分散片，理論上與西藥沒有很大差異，但對于以中藥提取物(浸膏或流浸膏)為原料藥的分散片，原料的特殊性質決定了中藥分散片在研制思路上與西藥分散片的差異。2.2.1分散片崩解關鍵因素崩解劑使片劑崩解的機理可能因制片所用的原料和輔料不同而有差異。一般含水溶性成分(如Nal、乳糖等)的片劑透入水后，可溶性成分溶解而形成很多溶蝕孔;或含有成分遇水可產生氣體均能使片劑

7、崩解;但在片劑崩解劑領域的研究中，主要涉及遇水潮濕后膨脹或展開58，崩解劑使片劑在崩解介質內快速吸水，體積膨脹，使片劑的結合力瓦解。本實驗室曾進展了多個分散片品種的研制，發(fā)現(xiàn)分散片能否快速有效潤濕是崩解劑發(fā)揮崩解作用的關鍵。2.2.2中藥原料對中藥分散片崩解性能的影響分散片主要適用于難溶性成分，以進步其生物利用度，因此用于研制分散片的中藥提取物乙醇等溶劑提取，提取物黏度大，吸潮性強，不易分散和流動。由于中藥分散片中原料藥含量較大，制成分散片后水不易滲入片子內部，崩解劑不能被有效潤濕，最終造成崩解緩慢。2.2.3中藥分散片中參加多量崩解劑存在的問題目前對于有效改善中藥分散片崩解時間的方法主要是使

8、用優(yōu)質的崩解劑，西藥分散片中崩解劑的含量一般為2%5%，而中藥分散片中的崩解劑用量常到達10%，甚至更高。崩解劑用量過大存在以下問題：中藥提取物本身壓縮成型性不佳，假設崩解劑用量過大，需要更多的填充劑來調整片劑的壓縮成型性，這必然使片劑的含藥量下降，患者用量加大，降低患者的用藥順應性;由于優(yōu)質崩解劑一般吸水溶脹度大于5l/g9，極易吸水膨脹，崩解劑用量過大，制劑儲存過程中極易吸潮，導致制劑的穩(wěn)定性降低;從壓片過程、機理看，分散片在極短的時間內能快速崩解，必然要引出片劑的膨脹性問題，即分散片的彈性復原力遠大于普通片劑。研究發(fā)現(xiàn)，中藥分散片貯存一段時間后，片劑厚度明顯大于片劑剛壓出時的厚度，說明分

9、散片彈性復原現(xiàn)象較為突出，并導致硬度降低。搜集并抽查了幾種上市分散片，其硬度均小于普通片劑，且處于硬度要求下限，這樣必然會帶來質量穩(wěn)定性問題;最后出于制劑本錢方面考慮，優(yōu)質崩解劑如PVPP、LS-HP等的價格較高，不利于分散片在市場上推廣?？梢姡瑢τ谘兄埔灾兴幪崛∥餅樵纤幍闹兴幏稚⑵瑏碚f，單純依靠增大崩解劑用量來改善崩解性的方法較為被動，不能適應中藥分散片的研制。要研制出符合規(guī)定標準的中藥分散片，在處方設計上仍有許多地方需要深化研究。3粉體外表技術在解決分散片研制過程中的應用3.1粉體學外表改性技術的概念粉體又稱微粉，作為固體細小粒子的集合體，是固體制劑的最根本單位。制劑過程從原料粉碎到制劑

10、成型無不與粉體有關。粉體外表改性是指用物理、化學方法對粒子外表進展處理，有目的地改變粒子外表的物理化學性質，如外表原子層構造和官能團、外表疏水性或親水性、電性、化學吸附和反響特性等。藥物粉體外表物理改性處理技術是指采用噴霧枯燥、流化床、機械混合、粉末沉積、機械磨壓等技術對藥物粉體外表進展微囊化、外表球形化、粒子復合處理等修飾加工，使粉體的外表物理性質如形貌、外表電勢、外表吸附、外表吸濕性、應力狀態(tài)等發(fā)生變化，有目的的改變提取物粉體吸濕性強、荷電性強、黏性大、流動性差等不良物理特性，滿足后續(xù)制劑成型工藝及制劑質量要求的需要11。轉貼于論文聯(lián)盟.ll.3.2外表改性技術在中藥制劑中的應用已有越來越

11、多的藥劑工作者關注將粉體外表改性的技術應用于中藥制劑領域的問題1019。2022年至2022年間，馮怡等1113系統(tǒng)闡述了將粉體外表改性的理論和技術引入中藥制劑領域，提出制劑工藝需關注物料的物理性質，通過改變藥物的物理性質使中藥成方制劑到達精、孝細的目的。狄留慶等10挑選了中藥全浸膏制劑防潮改性劑，通過求不同樣品的吸濕率，繪制吸濕曲線，比擬吸濕曲線，挑選防潮改性劑及其用量，得出了中藥全浸膏粉用一些改性劑處理后，可顯著降低其引濕性的結論。此外微囊、微球也是粉體外表改性技術應用的實例，如常江等18以聚乙烯醇和殼聚糖溶液為外水相制備了疏水性聚乳酸(PDLLA)微球，并采用氨氣氛下低溫等離子體技術進展

12、修飾，產生較高的親水性外表，微球外表的親水性與未經處理的微球相比有所進步，其接觸角明顯降低。又如馮怡等11系統(tǒng)闡述了對提取物外表進展微囊化處理、外表球形化處理、粒子復合處理等修飾加工，能到達：降低提取物強吸濕性;改善提取物流動性;改變提取物口感;降低提取物的胃黏膜刺激性;改變中藥有效部位藥物釋放行為(制備具緩、控釋效應的復方制劑)的目的。可看出，將粉體外表改性的理論和技術引入中藥制劑領域，這為解決中藥制劑過程中遇到的共性問題提供了良好的方法。3.3外表改性技術用于解決中藥分散片崩解緩慢問題的探究外表改性技術用于解決分散片崩解緩慢，關鍵在于增大片劑的潤濕性和分散性，文獻曾報道，在處方優(yōu)化過程中使

13、用外表活性劑、特殊的潤濕劑和親水性的助流劑等輔料，通過增大片劑親水性來增大分散片自身崩解性。如將外表活性劑溶于黏合劑中使用，由于吐溫-80分子構造中聚氧乙烯基的存在大大增加了制劑的親水性，能降低外表(界面)張力并增加主藥的親水性，水分子易透過片劑內部使分散片溶脹、分散20。如對于疏水性藥物，可用PVP的水溶液作黏合劑，不但易于潤濕，而且能使疏水性藥物顆粒外表變?yōu)橛H水性，有利于片劑的崩解和藥物的溶出21。又如助流劑廣泛采用膠體二氧化硅，它的強極性和親水性有利于水分進入片劑，加速片劑的崩解和藥物的溶出22。實驗證實這些輔料的應用簡便而有效。在西藥制劑方面，也曾經報道過在分散片研制過程中將藥物與親水

14、性輔料共同研磨以進步主藥溶出度的方法，藥物與親水性輔料共同研磨混合時，藥物與輔料通過機械力結合，可防止其聚集，增加疏水性藥物的親水性，即改變了原料藥的粉體學性質，從而進步藥物的溶出度2325。但還見有人針對中藥提取物進展外表改性，以適應分散片成型技術要求進展研究。在中藥分散片的研制過程中，假設可以通過改性技術增大疏水性原料提取物的親水性和分散性，使其自身在一定程度上具有吸水、易分散的性質，將為中藥分散片輔料挑選提供有利條件，使中藥分散片的質量到達更為精細的層次，這將有利于分散片這一劑型的研制和推廣。3.4中藥分散片研究內容3.4.1粉體原料的性質粉體原料的比外表積、粒度大小和粒度分布、比外表能

15、、外表物理化學性質、團聚性等均對外表改性效果有影響，是選擇外表改性劑配方、工藝方法和設備的重要考察因素之一。尤其對于分散片來說，藥物的粒度、潤濕性(接觸角)、吸濕性是控制其質量的關鍵因素之一。3.4.2外表改性劑配方粉體的外表改性在很大程度上是通過外表改性劑在粉體外表的作用來實現(xiàn)的。因此，外表改性劑的配方對粉體外表的改性效果和改性后產品的應用性能有重要影響。外表改性劑的配方包括選擇品種、確定用量和用法等內容。相對于無機粉料的外表改性，中藥提取物改性對于改性劑的要求不僅是量少，易操作等，還要求是無毒可食用的。在眾多制劑輔料當中，需要找到合適改性的專屬改性劑配方，要求改性效果明顯，且用量不宜過大，

16、是需要重點考慮的問題。3.4.3外表改性工藝外表改性工藝是決定外表改性效果最重要的影響因素之一。外表改性工藝要滿足外表改性劑的應用要求，外表改性劑的分散性好，可以實現(xiàn)外表改性劑在粉體外表均勻且結實的包覆;同時要求工藝簡單、參數可控性好、產品質量穩(wěn)定，而且能耗低、污染校但是對于中藥提取物改性，假設需參加溶劑改性，將使原料更為粘稠，且改性后枯燥困難，給改性過程帶來很大的費事。這對中藥提取物改性工藝的限制較大，是改性的難點。3.4.4外表改性設備在外表改性劑配方和改性工藝確定的情況下，外表改性設備就成為影響粉體外表改性或外表處理效果的關鍵因素。高性能的外表改性機應可以使粉體及外表改性劑的分散性好、粉

17、體與外表改性劑的接觸或作用時機均等。4小結由上所述，雖然外表改性的方法有較多的優(yōu)點，但是由于根底研究較為薄弱，對于改性的機理還不是很清楚，將改性技術用于解決制劑的共性問題還有待商榷，仍需要更多的制劑工作者為此付出努力?！緟⒖嘉墨I】1國家藥典委員會.中國藥典，部S.北京:化學工業(yè)出版社,2022.2陳燕軍,臧琛,趙小妹,等.幾種常用崩解劑與填充劑在中藥分散片應用中的性能比擬J.中國中藥雜志,2002,27(8):580.3沈慧鳳,任麒.藥用崩解劑性能比擬及應用J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1997,28(12):539.4NaZha,L.L.Augsburger.TheInfluenefPrdutBra

18、nd-t-BrandVariabilitynSuperdisintegrantPerfraneAaseStudyithrsarellseSdiuJ.PharaeutialDevelpentandTehnlgy,2022,11:179.5NaZha,LarryL.Augsburger.TheInfluenefSellingapaityfSuperdisintegrantsinDifferentpHediantheDisslutinfHydrhlrthiazideFrDiretlypressedTabletsJ.AAPSPharSiTeh,2022,6(4):E120.6NaZha,etal.Fu

19、ntinalityparisnf3lassesfSuperdisintegrantsinPrtingAspirinTabletDisintegratinandDisslutinJ.AAPSPharSiTeh,2022,6(4):E634.7BattuSK,RepkaA,etal.Frulatinandevaluatinfrapidlydisintegratingfenverinetablets:effetfsuperdisintegrants.DrugDevIndPhar.2022,33(11):1225.8Paul.Yung,StephenEdge.DynaiVaprSrptinPrpertiesfSdiuStarhGlylateDisintegrantsJ.PharaeutialDevelpentandTehnlgy,2022,10:249.9雷同康.分散片的處方和工藝J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(2):87.10狄留慶,孫淑萍,黃翟洲，等.粉體外表改性技術降低中藥全浸膏制劑引濕性的應用研究J.南京中醫(yī)藥大學學報,2022,22(4):241.11馮怡,徐得生,張寧,等.中藥提取物外表物理改性技術探究J.中成藥,2022,29(5):744.12劉怡,馮怡,徐德生.中藥制劑技術研究應關注提取物的物理性質J.中成藥,2022,29(10):1495.13徐德