從朱莉切除乳腺說起

1、分子腫瘤學(xué)與遺傳學(xué)BIOL130079從安吉麗娜朱莉切除乳腺說起曹旖寧 12307110332本 科 生 課 程 論 文（分子腫瘤學(xué)與遺傳學(xué)）論文題目： 從安吉麗娜朱莉切除乳腺說起 院 系： 生命科學(xué)學(xué)院 專 業(yè)： 生物科學(xué) 學(xué) 號： 12307110332 姓 名： 曹旖寧 2015年6月26日從安吉麗娜朱莉切除乳腺說起摘要：2013年著名的美國女影星安吉麗娜朱莉因有基因缺陷，患乳腺癌的風險很高，在私人醫(yī)生建議下切除了雙側(cè)乳腺。自此基因檢測似乎一夜之間成為了熱門話題，分子診斷產(chǎn)業(yè)也漸漸紅火起來。基因診斷真的能“治未病”嗎？本文擬從安吉麗娜朱莉切除乳腺的緣由說起談?wù)劵蛟\斷的開創(chuàng)性和局限性。關(guān)

2、鍵詞：基因診斷，遺傳病，乳腺癌一、朱莉切除乳腺的緣由2013年5月14日，安吉麗娜朱莉在紐約時報發(fā)表我的醫(yī)療選擇，稱自己通過基因檢測確定帶遺傳缺陷基因BRCA1，她的醫(yī)生估測她患乳腺癌和卵巢癌的幾率頗高，分別為87和50。為了孩子、家庭和自身考慮，她選擇雙側(cè)乳腺切除術(shù)，以降低患乳腺癌的風險。BRCA1和BRCA2是上世紀90年代相繼被發(fā)現(xiàn)的兩個直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因。BRCA1/2是兩種抑癌基因，在調(diào)節(jié)人體細胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細胞的正常生長方面有重要作用。 Yoshida K, Miki Y (November 2004). Role of BRCA1 and BRCA2

3、 as regulators of DNA repair,transcription, and cell cycle in response to DNA damage.Cancer science95 Yoshida K, Miki Y (November 2004). Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair,transcription, and cell cycle in response to DNA damage.Cancer science95(11): 86671. Marx, Jean. (1997). Possib

4、le function found for breast cancer genes. Science, 276(5312), 531.以往的臨床經(jīng)驗表明，預(yù)防性乳腺切除是目前預(yù)防乳腺癌最有效的措施，把可能發(fā)生病變的組織切除，患病的幾率自然會小很多。而且相比于其他手段比如放療、化療，預(yù)防性乳腺切除對人體的副作用更小，病人不容易中途放棄，因此預(yù)后會好很多。國外早在上世紀60年代，就已經(jīng)對有明確乳腺癌家族史的患者開展了這項手術(shù)。1999年，研究者對比觀測了預(yù)防性乳房乳腺切除對高危人群乳腺癌發(fā)病率的影響，確切證明了預(yù)防性乳房乳腺切除手術(shù)的有效性。研究者認為，實施預(yù)防性乳房乳腺切除后，高危人群乳腺癌風險

5、可降低90。 Hughes, K., Papa, M., Whitney, T., & Mclellan, R. (1999). Prophylactic mastectomy and inherited predisposition to breast carcinoma. Cancer, 86(11), 2502-2516.另外母親的遭遇可能也是促使朱莉做出決定的一大原因。朱莉的母親與癌癥斗爭了10年，一直堅持到看到自己的第一個孫子出世，2007年在56歲時過世。而就在朱莉宣布為預(yù)防乳腺癌做了雙乳腺切除手術(shù)后不到兩周，她的姨媽因乳腺癌去世。這也佐證了朱莉有較高的乳腺癌家族遺傳風險。二、此案

6、例的借鑒價值朱莉的聲明自從一發(fā)出就引起了很大的爭議，一方面媒體在鼓吹朱莉的勇敢，另一方面醫(yī)學(xué)方面的專家則呼吁大家不要盲目跟風。乳腺癌的發(fā)病風險，除了BRCA1/2基因突變外，還與很多因素有關(guān)，例如肥胖、生育、哺乳、精神壓力、激素替代等。根據(jù)這些危險因素，醫(yī)學(xué)界研發(fā)出很多乳腺癌發(fā)病風險評估模型，其中最著名的是美國的“蓋爾模型”（Gail風險模型）。安吉麗娜朱莉罹患乳腺癌和卵巢癌的幾率，應(yīng)該就是通過類似的模型算出來的。然而“蓋爾模型”只是針對美國人或者白種人設(shè)計的，對于生活環(huán)境和生活習(xí)慣都不相同的黃種人并不完全適用。此外，BRCA基因突變與腫瘤的具體相關(guān)性也因人而異。有防范意識固然好，但是由于BR

7、CA1、BRCA2突變屬于常染色體顯性遺傳，有乳腺癌家族史等高危因素的女性才建議檢測。至于切除乳腺的必要性更是值得商榷了。一方面在歐美國家，女性乳腺癌較為高發(fā)，例如在美國，每8個女性一生中就有1個會患乳腺癌，發(fā)病率相對較高，但我國的發(fā)病率不到美國的1/5；另一方面，美國乳腺癌的發(fā)病率家族性的傾向相對較高，母系（母親、姨媽）成員中有1人患乳腺癌，其后代患乳腺癌的風險會增加，且發(fā)病年齡會提前10歲，但在我國目前仍屬于散發(fā)狀態(tài)，家族性傾向并不明顯。并且總體而言，美國白人婦女中，也只有5-10的乳腺癌和10-15的卵巢癌是由BRCA1和BRCA2基因突變引起的。 Thompson D, Easton

8、DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Thompson D, Easton DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):13581365. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. Journal o

9、f the National Cancer Institute 1999; 91(15):13101316.另外，如果單純切除腺體，其實就是個小手術(shù)，但要做乳房再造整形，手術(shù)則大很多，一般患者的經(jīng)濟實力可能難以承受。同時，手術(shù)可能引起并發(fā)癥，比如感染，以及術(shù)后也不適宜做劇烈的運動，患者心態(tài)上也會受到一定的影響。故而在人群上朱莉的選擇并沒有很大的推廣余地。再者，但并非所有的器官都能進行“堅壁清野”式的預(yù)防性切除，尤其是功能性器官，例如胃癌、肝癌、肺癌等癌癥就無法通過類似方法防治，因此在病癥上推廣的價值也不大。癌癥有“三級預(yù)防”策略，朱莉所采用的這種預(yù)防方式屬于一級預(yù)防。所謂一級預(yù)防就是針對發(fā)病高

10、危人群，通過手術(shù)和藥物（如他莫西芬）等手段進行預(yù)防。不過手術(shù)切除也無法將發(fā)病率完全降至0；藥物雖然能減少發(fā)病率，但無法使發(fā)病率大幅下降，且具有一定的毒副作用，只適用于極少數(shù)容易患病的高危人群。對于乳腺癌，國內(nèi)目前主要還是二級預(yù)防，即“早診早治”，主要是在發(fā)病早期及時診斷，及時治療。早期乳腺癌90以上可長期存活，因此，經(jīng)常進行乳腺自檢以及定期進行乳腺?？埔?guī)范檢查也能很好地預(yù)防乳腺癌。三、基因檢測的發(fā)展現(xiàn)狀據(jù)媒體披露，朱莉切除乳腺防癌事件發(fā)生后，各地到醫(yī)院咨詢?nèi)橄侔┗驒z測的人突然多了起來。然而，2014年2月9日，正當我國基因診斷市場快速擴展之時，國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計劃生育委員

11、會聯(lián)合發(fā)出通知，要求在相關(guān)準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構(gòu)不得開展基因測序臨床應(yīng)用；已經(jīng)開展的，要立即停止。而時隔一月，衛(wèi)計委又謹慎重啟基因測序。據(jù)衛(wèi)計委3月中旬下發(fā)的關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知，試點單位可申報開展基因測序臨床應(yīng)用，但對申報條件進行了一定限制。首先，國家食品藥品監(jiān)督總局在回應(yīng)基因測序技術(shù)被“叫?！币皇聲r，稱基因測序是基因檢測領(lǐng)域的一項新技術(shù)，雖然速度快、成本低，但也因尚未經(jīng)過監(jiān)管部門的系統(tǒng)評價、準入，尚存安全性、有效性風險。食藥監(jiān)總局還表示，國內(nèi)已有多家企業(yè)從事基因測序相關(guān)產(chǎn)品的研究，但這些產(chǎn)品無一通過國家對醫(yī)療器械的審評審批和注冊，依法應(yīng)

12、叫停其臨床使用。其次，目前國內(nèi)基因檢測項目未納入臨床檢測范疇，所以也沒有收費標準，只要通過物價部門的報備即可，這導(dǎo)致有時同一個檢測的價格可能相差數(shù)千元之多。再者，基因檢測的從業(yè)人員需具有醫(yī)學(xué)背景，但有業(yè)內(nèi)人士透露，現(xiàn)實狀況是很多學(xué)生物出身的人在做這行。從業(yè)背景的混亂導(dǎo)致檢測過程不規(guī)范，即便是同一份標本，不同公司做出來的報告也很可能五花八門。最后，基因檢測還有可能使人們陷入倫理困境。美國人類基因組織倫理委員會主席露絲查德威克提出疑問：假如一個孩子出生后就通過基因檢測發(fā)現(xiàn)像朱莉一樣帶有乳腺癌基因，家長該如何處理？假如在胎兒時期就發(fā)現(xiàn)問題，是否會導(dǎo)致流產(chǎn)？而且這種病有可能50年后才發(fā)作甚至一輩子都不

13、出現(xiàn)，那么該如何應(yīng)對基因測序的結(jié)果？四、前景展望盡管基因檢測尚處于新興階段，仍有許多待解決的問題和待規(guī)范的方面，但是其在輔助治療方面已經(jīng)有了一些良好的嘗試。目前比較成熟的一例應(yīng)用是以基因檢測的結(jié)果指導(dǎo)華法林用藥。華法林（warfarin）是香豆素類口服抗凝藥，多用于人工瓣膜置換、靜脈血栓形成（肺栓塞）及房顫等的抗凝治療。 Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, et al. British Committee for，Standards in Haematology Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): thi

14、rd edition-2005 update J. Br J Haematol, 2008, 141(2):268-269.由于其治療窗較窄，即使使用相同抗凝劑量，不同個體發(fā)生出血或血栓事件也不同，這與個體差異有關(guān)。近年研究顯示,細胞色素P450 酶2C9 基因（CYP2C9）和維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1 基因（ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, et al. British Committee for，Standards in Haematology Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): t

15、hird edition-2005 update J. Br J Haematol, 2008, 141(2):268-269. Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, et al. Cytochrome P4502C9(CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase(VKORC1) genotypes as determininants of acenocoumarol sensitivityJ. Blood, 2005, 106(4):135-140.這樣一個案例或許能提示在將來的癌癥防治甚至更多疾病的防治中，也能通過基因檢測指

16、導(dǎo)的方式為患者（或者“準患者”）制定個性化的防治方案，這也能夠體現(xiàn)生物研究最終為人所用的意義所在?！緟⒖嘉墨I】1本刊編輯部(策劃),楊麗偉(執(zhí)行),曾曉華(指導(dǎo)專家)等.切乳防癌，未必明智的選擇-從好萊塢女星切乳腺防癌說起J.家庭醫(yī)藥,2013,(7):10-14.2胡永紅,李鴻巖.“朱莉效應(yīng)”對乳腺癌防治副作用的分析與思考J.中國保健營養(yǎng)（中旬刊）,2014,(7):4189-4189.3基因測序為何叫停又重啟J.發(fā)明與創(chuàng)新大科技,2014,(5):15-17.4手術(shù)解決基因問題靠譜嗎?J.發(fā)明與創(chuàng)新（綜合科技）,2013,(7):48.5曹進冬.趙偉：全面解讀基因密碼-專訪360基因檢測J

17、.青?？萍?2013,(5):59-61.DOI:10.3969/j.issn.1005-9393.2013.05.028.6Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, et al. British Committee for，Standards in Haematology Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition-2005 update J. Br J Haematol, 2008, 141(2):268-269.7Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, e

18、t al. Cytochrome P4502C9(CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase(VKORC1) genotypes as determininants of acenocoumarol sensitivityJ. Blood, 2005, 106(4):135-140.8Hughes, K., Papa, M., Whitney, T., & Mclellan, R. (1999). Prophylactic mastectomy and inherited predisposition to breast carcinoma. Cancer, 86(11), 2502-2516.9Marx, Jean. (1997). Possible function found for breast cancer genes. Science, 276(5312), 531.10Thompson D, Easton DF,