醫(yī)藥生物行業(yè)動(dòng)態(tài)：近期抗HER2~ADC數(shù)據(jù)點(diǎn)評(píng)新一代HER2~ADC嶄露頭角抗HER2治療翻開(kāi)新篇章

1、目錄 HYPERLINK l _TOC_250011 1、 DS-8201：史上強(qiáng)效HER2-ADC HYPERLINK l _TOC_250010 、 具殺傷HER2 表達(dá)瘤力設(shè)思路3 HYPERLINK l _TOC_250009 、 客緩率達(dá)60.9%5 HYPERLINK l _TOC_250008 、 安性接受6 HYPERLINK l _TOC_250007 、 第三與斯康合全推廣7 HYPERLINK l _TOC_250006 2、 ARX788：安全優(yōu)秀的HER2-ADC HYPERLINK l _TOC_250005 、 采非然基定點(diǎn)技術(shù)8 HYPERLINK l _TOC

2、_250004 、 最客緩率到63%8 HYPERLINK l _TOC_250003 、 安性征秀9 HYPERLINK l _TOC_250002 、 中區(qū)權(quán)授浙江藥103、 國(guó)內(nèi)HER2-ADC：擁擠賽道中需要me-better才能勝出 HYPERLINK l _TOC_250001 4、 投資建議12 HYPERLINK l _TOC_250000 5、 風(fēng)險(xiǎn)分析12在 2019 年 12 月 10-14 日舉辦的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABC）中，部分乳腺癌的創(chuàng)新藥披露了最新的臨床數(shù)據(jù)，其中兩個(gè)抗HER2-AD

3、C 表現(xiàn)尤為亮眼，包括：/DS-8201；Ambrx/ARX788。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú) HER2-ADC 至 IIIII 2017-2018 開(kāi)展 I HER2-ADC DS-8201 和 ARX788 1、DS-8201：史上最強(qiáng)效 HER2-ADCTrastuzumab 于 HER2 T-DM1 治療后的HER2 圖 1：DS-8201 研發(fā)進(jìn)展（截至 2019.10）資料來(lái)源：第一三共官網(wǎng)、 、具有殺傷 HER2DS-8201 的組成部分包括：抗 HER2I抑制劑DX-8951（DXd）；馬來(lái)酰亞胺 GGFG （linker）DS-8201 可以在與HER2 釋放DXd （Drug-Antib

4、ody-Ratio,在 8 左圖 2：DS-8201 的結(jié)構(gòu)OgitaniDS-8201aANovelHER2-TargetingADCwithaNovelDNAIInhibitorDemonstrates aPromisingAntitumor Efficacy with DifferentiationfromDS-8201 （bystander HER2 陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，對(duì) HER2 陽(yáng)性旁的腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)出殺傷效果。且DS-8201 對(duì)于 HER2 HER2 Bystander 效果使 DS-8201 （如 HER2 低表達(dá)）的潛力。（關(guān)于 DAR 和 bystander killing

5、 的介紹，詳見(jiàn)光大醫(yī)藥的 ADC 深度報(bào)告抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”創(chuàng)新藥深度研究系列二）圖3：DS-8201具有bystanderkilling效果圖 4：DS-8201不具程殺腫瘤效果資料來(lái)源：Bystander killing effect of DS-8201a, a novelanti-human epidermal growth factor receptor 2 antibodydrug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity（H

6、ER2 陽(yáng)性和陰性腫瘤細(xì)胞系的共接種）資料來(lái)源：Bystander killing effect of DS-8201a, a novelanti-human epidermal growth factor receptor 2 antibodydrug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity（HER2 胞系）60.9%2019 年 12 月 11 DS-8201 DS-8201 接受過(guò)平均 6 （ORR）高達(dá) 60.9%（Kadcyla 的ORR 43.6%+30.8%）

7、為 6%DCR 為 14.8 PFS 為 16.4 86%HER2 展現(xiàn)表 1：DS-8201 有效性數(shù)據(jù)優(yōu)秀有效性指標(biāo)可評(píng)估數(shù)據(jù)（184 人）ORR（%）（95%CI）60.9（53.4-68）CR（%）6PR（%）54.9SD（%）36.4PD（%）1.6DCR（%）（95%CI）97.3（93.8-99.1）CBR（%）（95%CI）76.1（69.3-82.1）中位 DoR（月）（95%CI）14.8（13.8-16.9）中位 PFS（月）（95%CI）16.4（12.7-NE）1 年 OS 率（%）（95%CI）86（80-91）資料來(lái)源：阿斯利康官網(wǎng)、 （注：CI=confiden

8、ce interval，置信區(qū)間； CR= complete response，完全緩解；PR=partial response，部分緩解；SD=stable disease，疾病穩(wěn)定；PD=progressive disease，疾病進(jìn)展；NE=not estimable，無(wú)法估算；DCR=Disease Control Rate，疾病控制率；CBR=Clinical Benefit Rate，臨床獲益率；DoR=Duration of Response，緩解持續(xù)時(shí)間；PFS=Progression-Free Survival，無(wú)進(jìn)展生存期；OS=Overall Survival，總生存）圖

9、 5：DS-8201 使大部分患者的腫瘤明顯縮小資料來(lái)源：S. Modi 等Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer、 圖 6：DS-8201 可使患者獲得良好的無(wú)進(jìn)展生存資料來(lái)源：S. Modi 等Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer、 、安全性可接受DS-8201 的 34 級(jí)不良反應(yīng)率為 57.1%（6.5%）（6.5%）、疲勞（6.0%）斷的比例為 35.3%，導(dǎo)致劑量調(diào)減的比

10、例為 23.4%，導(dǎo)致停藥的比例為15.2%。有 13.6%（ILD），其中 12 級(jí)比例為 4 HER2 如 Kadcyla +相比， DS-8201 表 2：DS-8201 的 34 級(jí)不良反應(yīng)率可接受癥狀DS-8201Kadcyla拉帕替尼+卡培他濱中性粒細(xì)胞減少21%貧血9%4%3%惡心8%1%3%白細(xì)胞減少7%淋巴細(xì)胞減少7%疲勞6%3%4%嘔吐4%1%5%血小板數(shù)減少4%腹瀉3%2%21%食欲下降2%腹痛1%1%2%延長(zhǎng) QT 間隔1%便秘1%0%脫發(fā)癥1%間質(zhì)性肺疾病1%左心室射血分?jǐn)?shù)降低1%血小板減少癥15%0%轉(zhuǎn)氨酶增加8%3%低鉀血癥3%5%周?chē)窠?jīng)病變2%0%肌肉骨骼疼痛

11、2%1%出血2%1%頭痛1%1%呼吸困難1%0%關(guān)節(jié)痛1%肌痛1%虛弱0%2%頭暈0%0%失眠0%0%口腔炎0%3%發(fā)熱0%0%咳嗽0%0%鼻出血0%皮疹2%口干0%資料來(lái)源：S. Modi 等Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer、DrugsFDA、 2019 年 3 DS-8201 13.53817.5未來(lái) DS-8201 正式獲批上市后，有望成為抗腫瘤效果最強(qiáng)的 HER2-ADC。2、ARX788：安全性優(yōu)秀的 HER2-ADC2019 年12 月14 HER2 單抗-AS269 （

12、ARX788）的 I ARX788 是美國(guó) Ambrx 公司開(kāi)發(fā)的 HER2-ADC 藥物，于 2013 年授權(quán)給浙江醫(yī)藥的中國(guó)區(qū)域獨(dú)占許可。該藥物的組成部分包括：抗 HER2微管蛋白抑制劑AS269（MMAF）；非天然氨基酸linker非天然氨基酸的位點(diǎn)特異性結(jié)合提升了載藥的穩(wěn)定性，優(yōu)化了半衰期，降低了血液毒性。ARX788 的平均DAR 為 1.9。目前ARX788 的 I 期臨床正在美國(guó)、澳大利亞和中國(guó)推進(jìn)，此次披露的是中國(guó)區(qū)域的數(shù)據(jù)。圖 7：Ambrx 的蛋白質(zhì)藥物化學(xué)技術(shù)篩選最佳的結(jié)合位點(diǎn)和 linker-藥物資料來(lái)源：Ambrx 官網(wǎng)、 63%截至發(fā)布數(shù)據(jù)，既往接受過(guò)多種治療的 5

13、1 名受試者中，有 48 名可評(píng)估患者（仍有 3 19（SD），DCR 高達(dá) 91.7%（44/48）；ORR 與 PFS ORR 在1.5mg/kg 組達(dá)到了 63%（5/8）。圖 8：ARX788 在 I 期試驗(yàn)中顯示良好的抗腫瘤活性資料來(lái)源：Ambrx 官網(wǎng)、 圖 9：ARX788 的 ORR 隨著劑量爬坡明顯提升資料來(lái)源：Ambrx 官網(wǎng)、 、安全性特征優(yōu)秀ARX788 的受試者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是 AST 和 ALT 升高、疲勞、脫發(fā)和干眼癥，大部分是輕度不良反應(yīng)。在 51 名受試者中，僅出現(xiàn)了 3 例與藥物相關(guān)的3 級(jí)毒性（5.9%）。8 （15.7%）7 （13.7%）是 12 1

14、 例（2.0%）是 3 6 ）ARX788 211綜合來(lái)看，ARX788 在受試者中的耐受性良好，肺毒性相對(duì)可控，3 級(jí)以上的不良反應(yīng)率明顯低于現(xiàn)有的HER2-ADC 類(lèi)藥物，安全性特征優(yōu)秀。表 3：ARX788 最常見(jiàn)不良反應(yīng)（所有級(jí)別，發(fā)生率20%）最常見(jiàn)不良反應(yīng)比例AST 水平升高59%ALT 水平升高44%疲勞29%脫發(fā)癥29%干眼癥29%低鉀血癥28%ACTH 水平異常24%口干22%咳嗽22%資料來(lái)源：Ambrx 官網(wǎng)、 （注：AST= Aspartate aminotransferase，谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT= Alanine aminotransferase，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ACTH

15、=adreno-cortico-tropic-hormone，促腎上腺皮質(zhì)激素）2013 年 6 月 14 Ambrx 浙江醫(yī)藥獲得 Ambrx 開(kāi)發(fā)的 HER2-ADC 藥物（ARX788）在中國(guó)區(qū)浙江醫(yī)藥支付包括在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)文號(hào)前的所有費(fèi)用和澳大利亞境內(nèi)GMP 雙方各指派 3 ARX788 在中國(guó)上市后， Ambrx 將按照凈銷(xiāo)售額不超過(guò) 20%的比例ARX788 中國(guó)首次商業(yè)銷(xiāo)售后的 20 年。如果 Ambrx 或者 Ambrx Ambrx 20%2018 年 6 月 7 3、國(guó)內(nèi) HER2-ADC：擁擠賽道中需要 me-better才能勝出目前國(guó)內(nèi)HER2-ADC 類(lèi)抗體藥進(jìn)展最快的

16、是百奧泰的 BAT8001，已經(jīng)推進(jìn)至臨床 III 期，根據(jù)其招股說(shuō)明書(shū)披露內(nèi)容，截至 2019 年 3 月 31 日已經(jīng)招募 275 名患者，預(yù)計(jì)將在 2021 年完成臨床研究總結(jié)報(bào)告并申報(bào)中國(guó) NDA；RC48 II （I ）5 個(gè)適應(yīng)癥，是HER2-ADC I ARX788癥已經(jīng)發(fā)布數(shù)據(jù)， 胃癌適應(yīng)癥也已經(jīng)公示試驗(yàn)方案。其他企業(yè)大多在20182019 I 國(guó)內(nèi) HER2-ADC 類(lèi)藥物的研發(fā)日趨白熱化，且有同質(zhì)化的傾向，未來(lái)若要在競(jìng)爭(zhēng)中勝出，則需要通過(guò)優(yōu)化 Linker 設(shè)計(jì)、均一化 DAR、尋找新的高效毒性小分子等技術(shù)改進(jìn)做到 me-better 甚至 me-best，實(shí)現(xiàn)更高的緩解率

17、、更長(zhǎng)的生存時(shí)間、更低的不良反應(yīng)率，推薦投資者密切關(guān)注該領(lǐng)域的臨床進(jìn)展與數(shù)據(jù)公布。（藥物的技術(shù)演化路線詳見(jiàn)光大醫(yī)藥的ADC 表 4：國(guó)內(nèi)企業(yè)部分進(jìn)入臨床階段的 HER2-ADC 研發(fā)進(jìn)度（截至 2019.12）階段公司通用名適應(yīng)癥進(jìn)展III 期百奧泰重組人源化抗 HER2 單抗-美登素偶聯(lián)物（BAT8001）HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌2018/02 首次公示II 期榮昌生物重組人源化抗 HER2 單抗-MMAE 偶聯(lián)劑（RC48） HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2 陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌2018/04首例入組2018/07首例入組HER2 過(guò)表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上 2018/1

18、2 首例入組 皮癌HER2 過(guò)表達(dá)型局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌 2019/10 首次公示（BTC）I 期浙江醫(yī)藥ARX788HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌2017/10 首例入組科倫博泰A166HER2 表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤2018/08 首例入組榮昌生物重組人源化抗 HER2 單抗-MMAE 偶聯(lián)劑（RC48）HER2 過(guò)表達(dá)或 HER2 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）2018/09 首例入組美雅珂MRG002HER2 陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤2018/11 首例入組東曜藥業(yè)TAA013復(fù)發(fā)型 HER2 陽(yáng)性乳腺癌2018/12 首次公示交聯(lián)藥物/上藥集團(tuán)重組抗 HER2 人源化單克隆抗體-MCC-DM1 偶聯(lián)劑（B003）HER2 陽(yáng)性腫瘤2019/04 首例入組浙江醫(yī)藥ARX788HER2 陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管