凝血因子VII基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)專業(yè)

1、凝血因子VII基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述摘要 人凝血因子VIIa（FVIIa）是外源性凝血途徑的核心因子，凝血因子VII不同位點(diǎn)的基因突變會(huì)表現(xiàn)為相應(yīng)的癥狀與疾病。多種疾病與凝血因子VII基因多態(tài)性相關(guān)，如冠心病、顱腦創(chuàng)傷性凝血障礙、兒童腦性癱瘓、肺血栓栓塞癥、靜脈血栓栓塞癥等。本文基于國(guó)內(nèi)外凝血因子VII基因多態(tài)性與多種疾病關(guān)系研究的發(fā)展現(xiàn)狀，綜合評(píng)述了凝血因子VII的基因多態(tài)性，歸納了與FVII基因多態(tài)性有關(guān)的多種疾病，總結(jié)了近幾年有關(guān)凝血因子VII基因臨床表型的研究現(xiàn)狀，并分析了多篇文獻(xiàn)中所述的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及對(duì)凝血因子VII導(dǎo)致的凝血障礙疾病的基因工程技術(shù)診斷發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望?！?/p>

2、關(guān)鍵詞】凝血因子VII；基因突變；多態(tài)性1前言凝血因子，其簡(jiǎn)稱是FVII，也被叫做穩(wěn)定因子，亦或是加速因子，通常形式下是以凝血酶原存在于人體血液中，與其他同類型因子如F等，具有同一屬性，那就是都為維生素K依賴因子，其在血液中濃度范圍取值在每毫升0.5微克，半衰期取值范圍區(qū)間在4到6小時(shí)。該物質(zhì)通常由肝臟分泌而成，并且其完全新蓋是一種單鏈糖蛋白，且其具體組成情況是由406個(gè)氨基酸構(gòu)成。當(dāng)血管受到損傷時(shí)，該物質(zhì)會(huì)與暴露的組織因子產(chǎn)生系列連鎖反應(yīng)，該物質(zhì)被活化為FVIIa，之后又與因子結(jié)合構(gòu)成FVIIa-TF，而此類物質(zhì)能夠活化FX，亦或是 FXI，這些反應(yīng)的最終結(jié)果就是讓外源性凝血現(xiàn)象出現(xiàn)1。 由

3、于該病在人群中并不常見(jiàn)，發(fā)病率低，又并非顯性遺傳，因此對(duì)FVII展開(kāi)的研究并不多，比對(duì)其他凝血因子重視度和關(guān)注度要低。通常來(lái)說(shuō)，對(duì)基因多態(tài)性，又可以直接用多態(tài)性進(jìn)行表述，也可以用遺傳多態(tài)性進(jìn)行同樣指代，具體而言，指的是生物群落中同時(shí)期具有的兩種及以上數(shù)目的基因型，同時(shí)也也指的是變異型，并且值得注意的是，在類型上呈現(xiàn)不連續(xù)形態(tài)，另外，該種特性，也一般可以指等位基因。2 FVII基因多態(tài)性與遺傳性凝血因子 缺陷癥的關(guān)聯(lián)性2.1 臨床癥狀該類病癥在臨床表現(xiàn)上主要有三類型出血表現(xiàn)，一種是大出血情況，一種是程度較輕的出血情況，一種是無(wú)癥狀出血情況。第一類情況中通常表現(xiàn)是中樞神經(jīng)、胃腸道等部位引起的大出血

4、癥狀，或由關(guān)節(jié)血腫引發(fā)；第二類情況通常是既往病史中沒(méi)有大出血情況，但卻出現(xiàn)了牙齦、皮膚黏膜等多地方出血，女性可能會(huì)出現(xiàn)經(jīng)血過(guò)多，也可能是皮膚容易出現(xiàn)瘀斑等多類型癥狀表現(xiàn)；第三類是在檢查中被證實(shí)患有該類病癥但并不存在臨床上的各類型出血癥狀，因此也被叫做無(wú)癥狀患者2。在實(shí)際情況中，該類病癥患者中無(wú)癥狀表現(xiàn)的占絕大多數(shù)，約70%，剩下的全都具有輕重不一的出血癥狀，而其中危險(xiǎn)性最高的當(dāng)屬中樞神經(jīng)出血3。在一般性的體格檢查中，該類型患者的表現(xiàn)是貧血，或者皮膚黏膜上有多處不明原因的出血點(diǎn)，更顯著的表現(xiàn)是出現(xiàn)頭顱血腫的情況等，尤其是對(duì)于嬰幼兒，如果在檢查中發(fā)現(xiàn)頭顱血腫就需要高度警覺(jué)，是否存在顱內(nèi)出血的癥狀4

5、 。該類病癥與血友病相比較，在中樞神經(jīng)出現(xiàn)病變的情況可能性較高，且是遺傳性病變，在于纖維蛋白原缺乏癥進(jìn)行相關(guān)比較時(shí)，與前者類同。該類病癥患者，如果其FVII水平取值表現(xiàn)在2%，那么就很可能在臨床上表現(xiàn)出出血性疾病癥狀，且癥狀程度會(huì)較為嚴(yán)重，反過(guò)來(lái)，如果FVII水平取值表現(xiàn)是20%，反而在臨床上并沒(méi)有出現(xiàn)明顯癥狀變化，但是部分該類病癥患者，其FVII水平始終維持在波動(dòng)區(qū)間20%到50%范圍內(nèi)，卻反而出現(xiàn)了出血癥狀，與此同時(shí)，F(xiàn)VII水平僅僅維持在取值范圍1%，卻反而在臨床表現(xiàn)上為無(wú)癥狀，但是不管水平表現(xiàn)具體為何，都有形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)5。2.2 遺傳因素遺傳性凝血因子 缺陷癥，其具體發(fā)病原理是由于F

6、7基因在表達(dá)上出現(xiàn)了突變情況，從而讓人體器官無(wú)法有效合成FVII，導(dǎo)致其在體內(nèi)濃度減少，或出現(xiàn)其他功能異常情況，而出現(xiàn)的一類出血性疾病，通常來(lái)說(shuō)在臨床上并不常見(jiàn)，屬于罕見(jiàn)病范圍，其在遺傳上一般表現(xiàn)形式是隱性遺傳。從人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)和資料顯示，F(xiàn)7基因突變有多種情況和不同類型，點(diǎn)突變是FVII基因突變中種類和占比最多的類型，約占80%左右6，超過(guò)50%的突變發(fā)生在編碼催化區(qū)的外顯子8上。2.3 表型分析FVII缺陷癥在臨床表現(xiàn)上的嚴(yán)重程度，也就是出血情況嚴(yán)重程度，主要與F7基因突變的具體情況，也就是數(shù)量及突變位相關(guān)，也與FVII功能情況存在著明顯的相關(guān)，反之，在臨床表型方面，其發(fā)展程度與

7、F7基因突變情況，也就是數(shù)量及突變位并沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)性，同時(shí)也與FVII：C活性并不存在顯著關(guān)聯(lián)性7也因此如果患者在臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重出血情況，那么其基因突變多數(shù)情況是一種雜合類型，且是純合或復(fù)合情況的，而單一類型雜合在臨床上并不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀。這就意味著F7基因多態(tài)性突變情況越顯著，患者就會(huì)有高風(fēng)險(xiǎn)的出血性，同時(shí)FVII水平也難以維持穩(wěn)定情況而會(huì)出現(xiàn)持續(xù)下降。純合或復(fù)合突變，此時(shí)FVII水平一般維持在區(qū)間1%到5%，此時(shí)出血程度表現(xiàn)較嚴(yán)重；而雜合突變FVII水平一般維持在超過(guò)30%的區(qū)間，此時(shí)大多表現(xiàn)為無(wú)癥狀。2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者顯示PT明顯延長(zhǎng)、APTT正常，應(yīng)考慮FVII缺乏癥的可能，為

8、了能夠做出明確診斷，可以利用FVII等抑制物進(jìn)行。2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查PT及其糾正實(shí)驗(yàn)、APTT及其糾正實(shí)驗(yàn)、血小板計(jì)數(shù)、FVII：C及FVII：Ag。若FVII：C和FVII：Ag這兩個(gè)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中數(shù)據(jù)表現(xiàn)均呈現(xiàn)較低水平，那么就是質(zhì)量缺陷（I型）；反過(guò)來(lái)，若這兩者在實(shí)驗(yàn)中數(shù)據(jù)表現(xiàn)正?；蛘吲c正常相差無(wú)幾，則是數(shù)量缺陷，并且此時(shí)功能缺陷上的表現(xiàn)是蛋白（II型）。FVII：C70%通常被認(rèn)為有FVII缺陷，而臨床上與癥狀相關(guān)時(shí)FVII：C30%8。2.6 基因型與臨床表型的關(guān)系依據(jù)研究文獻(xiàn)7，10，11，F(xiàn)VII缺陷癥，其在基因突變上表現(xiàn)是純合或復(fù)合，此時(shí)FVII活性一般維持在區(qū)間10%到50%范圍內(nèi)

9、，但研究顯示，無(wú)癥狀患者也可能出現(xiàn)此類型突變，甚至其FVII活性在具體的檢測(cè)中還可能更高，這就意味著F7雜合或純合，不管是與臨床出血，還是與FVII活性或許有部分聯(lián)系但并非完全相關(guān)，而且FVII活性檢測(cè)所得數(shù)據(jù)情況差不多的患者也完全可能在臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)程度不同的出血表現(xiàn)7，9，12。分析Herrmann等人7的結(jié)論，F(xiàn)7基因在純合突變上存在著多種不同類型，具體來(lái)說(shuō)有6種不同表達(dá)，如p.Gly283Ser等，不管哪一種表達(dá)，該類患者中都既有無(wú)癥狀情況，也存在著臨床出血癥狀情況，如血腫或胃腸出血等。這表明患者的臨床表型與基因型存在很大的差異，發(fā)病機(jī)非常復(fù)雜，即使患者有相同的臨床癥狀，其臨床表型也不

10、具有特異性，甚至差之千里。2.7 治療方法目前，遺傳性凝血因子VII缺乏癥尚無(wú)某種根治方法，以替代治療為主要治療方案。目前要徹底治愈FVII缺陷癥，可行的辦法只有進(jìn)行肝臟移植13。與此同時(shí)，在臨床上，替代療法是最有效的治療方法。在臨床上，糾正凝血系統(tǒng)異常的方法主要有以下幾種：表1治療遺傳性凝血因子VII缺乏癥藥物分析優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn) 輸注新鮮冰凍血漿（Fresh- Frozen plasma，F(xiàn)FP）易獲取，價(jià)格低廉效果不佳，并且增加傳播血源性病毒的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)造成血容量過(guò)高人血漿提取凝血因子VII（Plasma- derived FVII，pd FVII）FVII含量高，治療效果明顯變好易引起維生素K

11、依賴，治療后有血栓風(fēng)險(xiǎn)人重組FVIIa（Recombinant FVIIa，rFVIIa）臨床上被認(rèn)定為是最好的替代治療物，療效非常明顯而且沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，使用劑量低（0.02mg/kg）價(jià)格較高3 FVII基因多態(tài)性與顱腦創(chuàng)傷性凝血障礙的關(guān)聯(lián)性3.1 顱腦創(chuàng)傷性凝血障礙顱腦損傷會(huì)出現(xiàn)組織因子的嚴(yán)重暴露，同時(shí)血腦屏障開(kāi)放，進(jìn)而與FVII結(jié)合引發(fā)連續(xù)反應(yīng)，從而發(fā)生了外源性凝血14 文獻(xiàn)顯示15 血漿FVIIa下降在實(shí)驗(yàn)中顯示其是顱腦創(chuàng)傷性凝血障礙中的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素，且是獨(dú)立型的，但國(guó)內(nèi)當(dāng)前并沒(méi)有FVII基因多態(tài)性與該類型病癥患者的FVIIa活性之間關(guān)聯(lián)性的研究報(bào)道，同時(shí)也沒(méi)有與是否為易感性因子間關(guān)聯(lián)性

12、的報(bào)道。3.2 實(shí)驗(yàn)方法使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（polymerasechain reaction and restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）方法可以進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)，總共顯示有6種多態(tài)性基因型，通過(guò)實(shí)驗(yàn)由此得出結(jié)論16：其中Q等位基因存在著與FVIIa水平顯著相關(guān)性，而-323P0/P10多態(tài)性則是一種獨(dú)立易感因子會(huì)引發(fā)TBI患者出現(xiàn)對(duì)應(yīng)的凝血病癥狀。與此同時(shí)P10-H7-Q多態(tài)性患者相較于其他多態(tài)性類型，凝血病風(fēng)險(xiǎn)更高。3.3 血漿FVIIa活性與FVII基因多態(tài)性的關(guān)系3.4 單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙

13、與FVII基因多態(tài)性的相關(guān)性3.5 結(jié)果結(jié)合圖表內(nèi)容可知，-402G/多態(tài)性在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中顯示了與FVIIa活性強(qiáng)關(guān)聯(lián)，與此同時(shí)，G402等位基因則在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了對(duì)FVIIa活性的提升作用。-402G/A和IVS7這兩種不同類型的多態(tài)性，則可能與前述提及的單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙存在著較為明顯的相關(guān)性，而G402和H6這兩個(gè)不同類型等位基因，則會(huì)對(duì)降低該類型凝血障礙有著一定的正面效果，可能是一類能夠在此類型癥狀中起到一定保護(hù)作用的基因15。4 FVII基因多態(tài)性與肺血栓栓塞癥（PTE）的關(guān)聯(lián)性肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是深靜脈栓塞癥（deep

14、 vein thrombosis，DVT）在病理學(xué)過(guò)程上的延續(xù)，二者不但根據(jù)環(huán)境因素的變化而收到影響，其遺傳性高凝狀態(tài)的作用更加重要。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明PTE可能與FVII活性及其基因多態(tài)性有關(guān)17。但直到現(xiàn)在，關(guān)于兩者相關(guān)性研究依然存疑，研究者始終無(wú)法達(dá)成共識(shí)。在諸多研究中，一致性結(jié)論是血漿FVIIa水平在相關(guān)測(cè)試中與PTE間呈現(xiàn)著相關(guān)性，并且該相關(guān)是獨(dú)立存在的，具體OR取值表達(dá)是1.164，另外，在吸煙因素影響相關(guān)檢測(cè)中也與PTE間呈現(xiàn)著相關(guān)性，并且該相關(guān)性是獨(dú)立存在的，具體OR取值表達(dá)是1.197，與此同時(shí)，纖維蛋白原水平在相關(guān)測(cè)試匯中也表現(xiàn)出與PTE間存在關(guān)聯(lián)，并且關(guān)聯(lián)具有獨(dú)立性，具體

15、OR取值表達(dá)是2.858，綜上可知，這三種因素都顯示出其對(duì)PTE人群的所具有的高風(fēng)險(xiǎn)因素，當(dāng)然風(fēng)險(xiǎn)依然是實(shí)驗(yàn)性獨(dú)立性質(zhì)18。相較而言，F(xiàn)VII基因所涉及到的多個(gè)多態(tài)性中有部分對(duì)該類型人群效果并不顯著，如R353Q多態(tài)性，由此可見(jiàn)，對(duì)PTE人群而言，來(lái)自于外部環(huán)境的刺激和影響效果可能更顯著，在預(yù)防和治療中需要加強(qiáng)對(duì)外部環(huán)境的控制?？偠灾?，F(xiàn)VII R353Q基因多態(tài)性在實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有顯現(xiàn)出對(duì)PTE的高風(fēng)險(xiǎn)作用效應(yīng)，因此并不能將之當(dāng)做獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，即便該種多態(tài)性能夠顯著影響血漿FVIIa水平，尤其是對(duì)其增高方面的限制。在具體表達(dá)上，PTE是一類型影響因素極其復(fù)雜的遺傳病，其中涉及到多種不同環(huán)境作用

16、效果，同時(shí)還具有不同類型遺傳影響，糾纏作用下導(dǎo)致的突變型遺傳病，對(duì)于該種類型疾病，單個(gè)基因和環(huán)境的作用較弱，需要從多方面進(jìn)行比較和總結(jié)。5 FVII基因多態(tài)性與腦癱的關(guān)聯(lián)性腦癱是一類型成因較為復(fù)雜的綜合征，多數(shù)情況下是從受孕就可以具備初期癥狀可能，及至嬰兒期的一種發(fā)育缺陷，或者一類非進(jìn)行性腦損傷所引發(fā)的病癥，其臨床上的表現(xiàn)嬰幼兒難以進(jìn)行正常的運(yùn)動(dòng)發(fā)育及姿勢(shì)出現(xiàn)異常19。FVII染色體的13號(hào)長(zhǎng)臂上存在R353Q基因，但其與腦癱間的是否存在相關(guān)性，及相關(guān)性程度依然沒(méi)有定論。當(dāng)前研究顯示，缺血性腦血管病的發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)因素中，可能存在著FVII。Hanson等在其課題中提出，缺血性腦血管病的高風(fēng)險(xiǎn)因素

17、中，在實(shí)驗(yàn)中顯示與凝血因子VIIc濃度提高存在相關(guān)性，而凝血因子VIIc水平的具體取值表現(xiàn)上卻又與R353Q存在顯著關(guān)聯(lián)性；其中RR基因型相關(guān)性最為顯著，RQ基因型相關(guān)性表現(xiàn)稍次，而QQ基因型則相關(guān)性表現(xiàn)最為一般20。但李曉捷21等在關(guān)于R353Q基因多態(tài)性的研究中指出，其與漢族兒童腦癱發(fā)病之間沒(méi)有表現(xiàn)出強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其研究顯示這并非該病癥的易感基因。但這一發(fā)現(xiàn)也難以排除該類型基因多態(tài)性與其他易感因子發(fā)生復(fù)合反應(yīng)和協(xié)同效應(yīng)從而引發(fā)腦癱的可能性。6 FVII基因多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性冠心病在遺傳表達(dá)上具有高風(fēng)險(xiǎn)性，其中對(duì)于這種遺傳表達(dá)起到重要作用是基因多態(tài)性22。FVII作為外源性凝血途徑的唯一始動(dòng)因子

18、在血栓形成的過(guò)程中起非常關(guān)鍵作用。由于血液中FVIIc水平的測(cè)定容易受多種不同因素的影響，而FVIIa水平又非常穩(wěn)定，所以認(rèn)為水平增高為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素更準(zhǔn)確。汪莉莉等人23研究表明R353Q基因多態(tài)性可能存在著引發(fā)心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)，在對(duì)照組實(shí)驗(yàn)中，非心肌梗塞組在基因多態(tài)性表現(xiàn)上，其（RQ+QQ）基因型上要顯著更高，與此同時(shí)，Q等位基因頻率也出現(xiàn)了同樣情況，也就是比心肌梗塞組的情況要明顯偏高。同時(shí)，徐耕等24在其研究中指出，R353Q多態(tài)性在實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)上并沒(méi)有顯示出冠心病等存在相關(guān)性，也沒(méi)有表現(xiàn)出與狹窄血管支數(shù)存在可能的相關(guān)性。7 小結(jié) 綜上所述，凝血因子VII活性異常會(huì)導(dǎo)致多種疾病，不僅

19、會(huì)導(dǎo)致出血傾向，還會(huì)導(dǎo)致栓塞風(fēng)險(xiǎn)。雖然FVII的R353Q基因多態(tài)性與FVIIa下降密切相關(guān)，但肺血栓栓塞癥、小兒腦癱、冠心病不受R353Q基因多態(tài)性影響，這幾種疾病是受多種環(huán)境因素和個(gè)體差異影響的多成因遺傳疾病。參考文獻(xiàn)1徐容.一例遺傳性凝血因子缺乏癥家系的基因突變及臨床表型分析【D】.西南醫(yī)科大學(xué).2016(05)2唐蘭艷.p.Thr241Asn及c.681+1GT復(fù)合雜合突變導(dǎo)致遺傳性凝血因子 缺陷癥的研究.3 Cattivelli K, Distefano C, Bonetti L, et al. Recurrent Bleedings in Newborn: A Factor VII

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