穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)

1、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)怎樣建藥品有效期在我們撰寫穩(wěn)定性研究資的時候，常常需要對已有的數(shù)據(jù)作出臺的評價(jià)，并且得出包括效期在內(nèi)的研究結(jié)論。 ich Q1E指南教會我們，該如何評價(jià)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如何建產(chǎn)品效期或復(fù)驗(yàn)期。部分內(nèi)容在 Q1E的基礎(chǔ)上引用化學(xué)藥物（原藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則作為補(bǔ)充。我們在進(jìn)注冊申報(bào)時，有時長期穩(wěn)定性試驗(yàn)未至擬定效期夫的取樣點(diǎn)，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚完整。這時常常會使用“外推法來預(yù)測產(chǎn)品的效期或復(fù)驗(yàn)期。當(dāng)然，外推法并非一項(xiàng)隨意的活動，并是我們主觀希望現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持多長的效期就可以定多長，也并非只能把效期定在已有完整穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的時間點(diǎn)。那么具體該如何計(jì)算呢?在此，把Q1E所的內(nèi)容匯總成

2、一張圖表，希望能較簡單地呈現(xiàn)其外推的規(guī)則：擬室溫 貯二藏的 原藥 或制劑與 速 無 明 顯 變 化長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的2倍（外推 超過12個月）長期或 加速隨 時間有 變化長期數(shù)據(jù)能 進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析能提供相關(guān)支持性數(shù) 據(jù)（處方相近； 生產(chǎn)規(guī)模較??；包 裝容器相似）外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推超過6個月）長期數(shù)據(jù)能進(jìn) 統(tǒng)計(jì)分析有統(tǒng)計(jì)分析和有關(guān)支 持性數(shù)據(jù)支持外推至長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的2倍（外推 超過12個月）加V 速 有 明 顯 變 化中間條 件下沒 有明顯 變化長期數(shù)據(jù)能 進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析能提供相關(guān)支持性數(shù) 據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月長期數(shù)據(jù)能進(jìn) 統(tǒng)計(jì)分析有統(tǒng)

3、計(jì)分析和有關(guān)支 持性數(shù)據(jù)支持外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推超過6個月）中間條件下有明顯變化應(yīng)超過長期試驗(yàn)覆蓋 的時間擬藏 的原與速長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推超過6個月）藥或制 劑無 明 顯 變 化長期或加速隨時間有變 化長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)統(tǒng)計(jì)分 析而未進(jìn)或長期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，但可提供相關(guān) 的支持性數(shù)據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)統(tǒng)計(jì)分 析并已進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，和有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和相關(guān)支持性數(shù)據(jù) 的支持外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推超過6個月）加 速 有 明 顯 變 化在加速放置 條件的第3到 第6個月發(fā)生 明顯變化應(yīng)依據(jù)長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)夾定，

4、宜外推。在加速放置 條件試驗(yàn)的 前3個月發(fā)生 明顯變化應(yīng)依據(jù)長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)夾定，宜外推。還應(yīng)討論說明在短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中 或處置過程中）時所產(chǎn)生的影響?？捎靡慌蛑苿┻M(jìn) 短于 3個月的加速試驗(yàn)，來進(jìn)一步支持這一討論。擬決貯士藏的 原藥 或制劑應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來定。在缺乏適宜的加速試驗(yàn)條件的情況下，可取-批樣 品在較高的溫（如 53C或252C）下、在一個適當(dāng)?shù)臅r間周期內(nèi)進(jìn)試驗(yàn)， 以說明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件（如運(yùn)輸途中或處置過程中）所產(chǎn)生的影響。需在低 于-2 0C貯 言的原 藥或 制劑應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來定，并個案評估。一、么是外推法外推法是-種根據(jù)已如數(shù)據(jù)來推斷未

5、來的數(shù)據(jù)的方法。在申報(bào)中，可 用外推法建超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間范圍的復(fù)驗(yàn)期或有效期，尤其適 用于在加速試驗(yàn)條件下沒有發(fā)生明顯變化的情況。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)外推 的合性取決于對變化模式的解程、數(shù)學(xué)模型的擬合和相關(guān)支持性 數(shù)據(jù)。任何外推法應(yīng)保證外推得到的復(fù)驗(yàn)期或有效期對未來放時檢驗(yàn)結(jié) 果接近放標(biāo)準(zhǔn)的批次是有效的。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的外推是很定：在所獲得的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍外，其變化模式相同。在考慮采用外推法時，所假定的變化模式的正確性是關(guān)鍵。當(dāng)判斷長期數(shù)據(jù)是否符合直線回歸或曲線回歸時，數(shù)據(jù)本身也可驗(yàn)正所很設(shè)的變化模式的正確性，并可用統(tǒng)計(jì)方法對數(shù)據(jù)與假設(shè)的直線或曲線的擬合程進(jìn)檢驗(yàn)。在長期數(shù)據(jù)覆蓋的時間范圍外

6、，可能進(jìn)這種相互驗(yàn)證。因此，由外推法得到的復(fù)驗(yàn)期或有效期，應(yīng)及時采用后續(xù)得到的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)斷進(jìn)驗(yàn)正。尤其要對承諾的批次，在外推的復(fù)驗(yàn)期或有效期的最后時間點(diǎn)上用測得的數(shù)據(jù)進(jìn)驗(yàn)正。也就是說，1）外推法假設(shè)穩(wěn)定性趨勢是延續(xù)的； 2）未驗(yàn)正的推測是 完整的； 3）驗(yàn)正的過程是用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)的。二、對建原藥或制劑室溫貯藏復(fù)驗(yàn)期或有效期數(shù)據(jù)的評價(jià)應(yīng)按本節(jié)要求，對從正式穩(wěn)定性研究中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)系統(tǒng)評價(jià)。應(yīng)依次對每-個指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)評估。對室溫貯草的原藥或制劑，評估應(yīng)從加速條件下或在中間條件下出現(xiàn)任何明顯變化開始，至整個長期 試驗(yàn)結(jié)果的變化和趨勢。在某些情況下，可超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)所覆蓋的時 間范圍，外推復(fù)

7、驗(yàn)期或有效期。附錄 A提供的決策樹可用于幫助判斷。企加速條件下沒有明顯變化當(dāng)加速條件下未發(fā)生明顯變化時，可根據(jù)長期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)夾確 定復(fù)驗(yàn)期或有效期。1.1長期和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨時間沒有或幾乎沒有變仕和變異當(dāng)考察的某一指標(biāo)的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示沒有或幾乎沒 有隨時間的變化及變異時，表明該原藥或制劑在建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期 內(nèi)，該指標(biāo)能很好地符合其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，一般認(rèn)為必進(jìn) 統(tǒng)計(jì)分析，但應(yīng)當(dāng)說明判斷由。由中可包括對變化模式或未變化的討 論，對加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)、質(zhì)平衡和 /或在Q1A中規(guī)定的其它支持性數(shù)據(jù)的相 關(guān)性的討論?？捎猛馔品▉碓O(shè)置超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復(fù)驗(yàn)期或有 效

8、期，所設(shè)置的復(fù)驗(yàn)期或有效期可達(dá)到長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的二倍，但 能超過覆蓋范圍外 12個月。1.2長期或加速試驗(yàn)做顯示有變化和變異性如果考察的某-指標(biāo)的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨時間的 變化、和/或因子內(nèi)或各因子間的數(shù)據(jù)有變異性，則在建復(fù)驗(yàn)期或有效期 時應(yīng)對長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)穩(wěn)定性差異發(fā)生在批次之間、其他 因子（如：規(guī)格、容器大小和 /或裝）之間或除數(shù)據(jù)組合外的其他因素組 臺（如規(guī)格與容器大小和/或與裝組合）之間，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期就 應(yīng)超過由批次、因子或因子組合中所得到的最短時間期限。或者，當(dāng)指 標(biāo)的變化是由-個特定因子（如規(guī)格）引起的，可針對該因子的同水平（如同規(guī)格）設(shè)計(jì)同

9、的有效期。應(yīng)闡明引起產(chǎn)品變化有差異的原因和 這些差異對產(chǎn)品的總體影響?？捎猛馔茒A設(shè)置超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍 的復(fù)驗(yàn)期或有效期，但是，外推的程取決于該指標(biāo)的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否 能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析。1）裝據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析如果長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期可外推至長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間的 1.5倍，但能超過長期試驗(yàn)覆蓋時間外 6個月。有關(guān)的支持性數(shù)據(jù)包括在開發(fā)階段所研究批次的好的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些研究批次與進(jìn)初步穩(wěn)定性的批次相比處方相近；生產(chǎn)規(guī)模較??；包裝容器相似。2）數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析如果長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析但未進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，則外推的程與“數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析相同。如果進(jìn)

10、統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)有統(tǒng)計(jì)分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持時，復(fù)驗(yàn)期和有效期可外推到長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間的2倍，但得超過覆蓋時間外12個月。企加速條件下產(chǎn)生明顯變化當(dāng)在加速條件下產(chǎn)生明顯變化 時，復(fù)驗(yàn)期和有效期應(yīng)根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果來定。江：下物變化在加速條件下可能會發(fā)生，但它們屬于明顯變化。如果沒有其他明顯變化，則需要進(jìn)中間條件試驗(yàn)：1）設(shè)計(jì)應(yīng)在37C熔化的栓劑發(fā)生軟化，且其熔點(diǎn)得到明確的驗(yàn)正；2）如果確屬于明膠交聯(lián)引起的，12明膠膠囊或凝膠包衣片的溶出符合規(guī)定。然而，如在加速條件下半固體制劑發(fā)生相分離，則需進(jìn)中間條件的試驗(yàn)。另外，在確定“沒有其他明顯變化時，應(yīng)考慮潛在的相互影響。2.1中間條

11、件下沒有明顯變化如果中間條件沒有發(fā)生明顯變化，可用超出長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間的外推法，外推的程取決于長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析。1）數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析某-考察指標(biāo)的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析時，如果有相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)，可將復(fù)驗(yàn)期或有效期外推到長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間外3個月。2）數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析如果某一考察指標(biāo)的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析但未進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析,可外推的程與數(shù)據(jù)“能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析相同。如果進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，在統(tǒng)計(jì)分析和相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)支持下，可將復(fù)驗(yàn)期或有效期外推到長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但得超過覆蓋時間外 6個月。2.2在中間關(guān)件下發(fā)生明顯變化如果在中間條件進(jìn)試驗(yàn)時發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期或

12、有效期應(yīng)超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋的時間。另外，還可以建議比長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋 時間短的復(fù)驗(yàn)期或有效期。三、對理原或制劑低于室溫貯藏復(fù)驗(yàn)切或有效期數(shù)據(jù)的評價(jià)擬藏的原藥或制劑除非下面另有規(guī)定，需貯存在冰箱的原藥或制劑的數(shù)據(jù)評估與貯存于室溫的原藥或制劑的數(shù)據(jù)評估的原則相同。1.1企加速試驗(yàn)條件下沒有明顯變仕在加速條件下未發(fā)生明顯變化時，除外推的程應(yīng)受限制外，可 采用在上面闡述的原外推超出長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復(fù)驗(yàn)期或有效 期。如果長期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)隨時間幾乎沒有變化或變異時，一般用統(tǒng)計(jì)分析支持。建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期可外推到長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但能超出覆蓋時間外6個月。如果長期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯

13、示隨時間有變化或變異性，但如果長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析而未進(jìn)或長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)能進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，但可提供相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期最多可超出長期試驗(yàn) 數(shù)據(jù)覆蓋時間3個月。如果長期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨時間有變化或變異時，但如果 長期 試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析并已進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析，和有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)的支持，則建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期可外推到長期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 覆蓋時間的1.5倍，但能超出覆蓋時間外 6個月。1.2企加速試筮條件下發(fā)生明顯變化如果在加速放置條件的第 3到第6個月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期 或有效期應(yīng)依據(jù)長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)夾定，宜外推。另外，還可能定一個比 長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)覆蓋的時間短的復(fù)

14、驗(yàn)期或有效期。如果長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù) 顯示變異性，應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)分析對建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)驗(yàn)正。如果在加速放置條件試驗(yàn)的前 3個月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期或 有效期應(yīng)依據(jù)長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)夾定，宜外推。還可能定一個比長期試驗(yàn)的 數(shù)據(jù)覆蓋的時間短的復(fù)驗(yàn)期或有效期。如果長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示變異性，應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)分析對設(shè)置的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)驗(yàn)正。另外還應(yīng)討論說明在短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)時途中或處置過程中）時所產(chǎn)生的影響?？捎靡慌蛑苿┻M(jìn)短于3個月的加速試驗(yàn)，來進(jìn)一步支持這一討論。擬凍貯草的原藥或制劑如果原藥或制劑需凍貯存，復(fù)驗(yàn)期或有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來定。對于需要凍貯存的原藥或制劑，在缺乏適宜的加速

15、試驗(yàn)條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫（如53C或252C）下、在-個適當(dāng)?shù)臅r間周期內(nèi)進(jìn)試驗(yàn)，以說明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件（如運(yùn)時途 中或處置過程中）所產(chǎn)生的影響。需企低于-20C貯言的原藥或制制需貯存于-20C以下的原藥或制劑，其復(fù)驗(yàn)期或有效期應(yīng)根據(jù)長期試 驗(yàn)數(shù)據(jù)來定，并個案評估。在化學(xué)藥物（原藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中指出：目前尚無針對凍保存（-205C）原藥的加速試驗(yàn)的放置條件 ;研究者可取1批樣品，在高的溫（如 53C或252C）條件下進(jìn)放置適當(dāng)時間的試驗(yàn)，以解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)時途中或搬運(yùn)過 程中）對其質(zhì)的影響。對擬在-20C以下保存的原藥，可參考凍保存（-

16、205C）的原藥，酌情進(jìn)加速試驗(yàn)。四、-般的統(tǒng)計(jì)方法如果可能，申報(bào)資中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法來對長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)分析。其目的是建一個高可信的復(fù)驗(yàn)期或有效期，以確保將來在相似條件下生產(chǎn)、包裝和貯草的所有批次的樣品的特性在此期間內(nèi)能符合質(zhì) 標(biāo)準(zhǔn)的要求。一旦采用一種統(tǒng)計(jì)分析方法評價(jià)隨時間變化或變異的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 則應(yīng)采用相同的統(tǒng)計(jì)方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，用于驗(yàn)正或延長已批 準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)期或有效期?；貧w分析是評價(jià)定指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建復(fù)驗(yàn)期或有效期的一種合適的方法。定指標(biāo)與時間之間的關(guān)系決定這些數(shù)據(jù)是否需進(jìn)轉(zhuǎn)換以進(jìn)線性回歸分析。一般這種關(guān)系可用算術(shù)或?qū)?shù)坐標(biāo)中的線性或非線性函數(shù)來表示。有時非線性回歸能好反映其真實(shí)關(guān)系。評估復(fù)驗(yàn)期或有效期的-個合適的方法是：通過確定某-定指標(biāo)（如含，解產(chǎn)物）平均值的 95%置信限與建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限）相交的第 -時間點(diǎn)來定。對于隨著時間而減小的考察指標(biāo)，應(yīng)將其95%單側(cè)置信限的低側(cè)與認(rèn)可 標(biāo)準(zhǔn)相比。對于隨時間增大的考察指標(biāo)，應(yīng)將其 95%單測置信限的高側(cè)與以 可標(biāo)準(zhǔn)相比。對于那些既可能增大又可能是減小或者變化的方向未如的考 察指標(biāo)，應(yīng)計(jì)算95%置信限的雙側(cè)并與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的上限和下限進(jìn)比較。選擇進(jìn)數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)清I牡殳化!f. 一頊上；_ .-