中國(guó)CML診療指南解讀課件

1、 CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估 CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案 TKI不良反應(yīng)處理 異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用 干擾素在CML治療中的應(yīng)用 CML患者的妊娠管理內(nèi) 容第1頁(yè)/共33頁(yè) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估內(nèi) 容第1頁(yè)/共33頁(yè)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)典型的臨床表現(xiàn)Ph+和/或bcr/abl+ 確定CML診斷第2頁(yè)/共33頁(yè)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)典型的Ph+確定CML第2頁(yè)/共33頁(yè)CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)胞10% 沒有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn) 加速期（AP） 脾臟大小增加或WBC計(jì)數(shù)增高持續(xù)性白細(xì)胞10 x 109/L和/或增高或進(jìn)行性脾腫大 與治療不相關(guān)的持

2、續(xù)血小板減少（100 x 109/L) 或增高 1000 x 109/L 克隆演變PB中嗜堿細(xì)胞 20% PB或BM中原始細(xì)胞1019% （1-3易見于從CP進(jìn)展至AP，4-5多提示AP進(jìn)展至BP）急變期（BP） PB或BM中原始細(xì)胞20% 骨髓活檢原始細(xì)胞集聚 髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)第3頁(yè)/共33頁(yè)CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)CML預(yù)后評(píng)估通過(guò)Sokal預(yù)后積分公式評(píng)估：Sokal 積分=exp0.0116(年齡-43.4歲)+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(外周血原始細(xì)胞-2.1)血小板計(jì)數(shù)（109L）

3、，年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù) Sokal 積分臨床意義低危1.2第4頁(yè)/共33頁(yè)CML預(yù)后評(píng)估通過(guò)Sokal預(yù)后積分公式評(píng)估：血小板計(jì)數(shù)（ CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估 CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案 TKI不良反應(yīng)處理 異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用 干擾素在CML治療中的應(yīng)用 CML患者的妊娠管理內(nèi) 容第5頁(yè)/共33頁(yè) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估內(nèi) 容第5頁(yè)/共33頁(yè)CML-CP治療反應(yīng)的定義 血液學(xué)反應(yīng)（HR） 細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR） 血小板計(jì)數(shù)450109/L 白細(xì)胞計(jì)數(shù)10109/L 外周血中無(wú)髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞5% 骨髓中原始細(xì)胞

4、90%第6頁(yè)/共33頁(yè)CML-CP治療反應(yīng)的定義 血液學(xué)反應(yīng)（HR） 細(xì)胞CML治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析頻率每周一次，直至確認(rèn)達(dá)到穩(wěn)定CHR隨后每3個(gè)月一次，除非有特殊要求每3-6個(gè)月一次，直至確認(rèn)達(dá)到CCyR達(dá)CCyR后仍應(yīng)每36月一次持續(xù)兩年，隨后每12個(gè)月一次每3個(gè)月一次直到獲得穩(wěn)定MMR隨后應(yīng)每6個(gè)月1次若發(fā)現(xiàn)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)當(dāng)每1-3月檢測(cè)1次未達(dá)預(yù)期療效時(shí)有條件者進(jìn)行檢測(cè)方法全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血目測(cè)分類骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）Q-PCR檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平PCR擴(kuò)增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測(cè)序，

5、HPLC,或高分辨溶解曲線第7頁(yè)/共33頁(yè)CML治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)生化檢查HLA配型骨髓評(píng)價(jià)原始細(xì)胞比例嗜堿細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(-)且BCR/ABL -Ph(+)或BCR/ABL+伊馬替尼400mgQD 成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診斷與初始治療排除CML診斷考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗(yàn)4.干擾素為主的方案定期訪視第8頁(yè)/共33頁(yè)首選一線治療癥狀體征：脾大情況Ph(-)且Ph(+)或成CM IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預(yù)估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關(guān)

6、死亡為93%)010203040506070809010000122436486072849618自隨機(jī)分組開始的時(shí)間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）第9頁(yè)/共33頁(yè) IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預(yù)估8年總生存率n=56 10年OS 87.8% （與CML相關(guān) 90.1%）PFS 84.8%EFS 61.0%北醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年OS 87.8%第10頁(yè)/共33頁(yè)n=56 10年北醫(yī)初診CML累積生存率時(shí)間（月）85.7%92.9%94.0%生存函數(shù)刪失浙醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年預(yù)估OS 85.7%第11頁(yè)/共33頁(yè)累積生存率時(shí)間（月）85.7%9

7、2.9%94.0%生存函數(shù)浙CML-CP 伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失?。?月： 90%12月： PCyR18月： CCyR治療任何時(shí)期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失曾獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph+CE更換二代TKI，例如尼洛替尼HSCT評(píng)估臨床試驗(yàn)有效：3月： CHR6月： Minor CyR12月：PCyR18月：CCyR評(píng)估依從性評(píng)價(jià)藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mg QD治療第12頁(yè)/共33頁(yè)CML-CP 伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失敗：更換二代TKI，例CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療HSCT（如可行）伊馬替尼600mg Q

8、D回到慢性期HSCT（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期HSCT（如可行）無(wú)條件者伊馬替尼或化療伊馬替尼600mg QD回到慢性期臨床研究（如可行）第13頁(yè)/共33頁(yè)CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療伊馬替骨髓細(xì)胞學(xué)流式細(xì)胞檢測(cè)細(xì)胞化學(xué)過(guò)氧化物酶 TdT細(xì)胞遺傳學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+后HSCT(如可行)髓系伊馬替尼治療中疾病進(jìn)展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗(yàn)急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的治療臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)臨床試驗(yàn)AML誘導(dǎo)化療+HSCT(如可行)第14頁(yè)/共33頁(yè)骨髓細(xì)胞學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+髓系伊加速

9、期尼洛替尼臨床試驗(yàn)急變期伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受耐藥Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2011. 選擇達(dá)沙替尼： 存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突變 胰腺炎、糖尿病、電解質(zhì)紊亂選擇尼洛替尼： 存在 F317L/L、V299L、T315A突變 水鈉潴留、胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓、胸科病史、免疫病史、出血事件、心臟疾病病史* 若為T315I突變，則選擇

10、allo-HSCT或臨床試驗(yàn)第15頁(yè)/共33頁(yè)伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受耐藥Bacc CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估 CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案 TKI不良反應(yīng)處理 異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用 干擾素在CML治療中的應(yīng)用 CML患者的妊娠管理內(nèi) 容第16頁(yè)/共33頁(yè) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估內(nèi) 容第16頁(yè)/共33頁(yè)CML-CP伊馬替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理伊馬替尼初始 400mg/dANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs75,000/mm3ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*繼續(xù)停用伊

11、馬替尼繼續(xù)伊馬替尼400mg/d治療伊馬替尼劑量減少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊馬替尼ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3*血小板計(jì)數(shù)30,000/mm3應(yīng)輸注血小板；ANC=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；PLTs=血小板計(jì)數(shù) 2周3-4級(jí)貧血輸注紅細(xì)胞 2周 對(duì)于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長(zhǎng)因子與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用第17頁(yè)/共33頁(yè)CML-CP伊馬替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理伊馬替尼初始 400伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療漿膜腔積液利尿，支持治療，減量、暫?；蛑袛嘀委熆紤]超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)胃腸道反應(yīng)餐中服藥

12、并飲一大杯水送下肌肉痙攣補(bǔ)鈣，運(yùn)動(dòng)飲料皮疹局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥2級(jí)肝臟不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)，減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療評(píng)價(jià)其他可能具有肝毒性的藥物，包括對(duì)乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗(yàn)第18頁(yè)/共33頁(yè)伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs50,000/mm3繼續(xù)停用尼洛替尼恢復(fù)原有劑量治療尼洛替尼劑量減少至400mg/d停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3

13、或PLTs 50,000/mm3*血小板計(jì)數(shù)30,000/mm3應(yīng)輸注血小板 2周3-4級(jí)貧血輸注紅細(xì)胞 2周ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3* 對(duì)于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長(zhǎng)因子與尼洛替尼聯(lián)合應(yīng)用第19頁(yè)/共33頁(yè)尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理ANC1,000/mm3ANC尼洛替尼用藥注意事項(xiàng)尼洛替尼使用前2小時(shí)及用藥后1小時(shí)暫停進(jìn)食。接受尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報(bào)道，對(duì)于低血鉀、低血鎂以及長(zhǎng)QT綜合癥的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼。尼洛替尼治療開 始前必須糾正血鉀及血鎂至支持水平，用藥期間必須定期檢測(cè)血鉀、血鎂水平。避免聯(lián)合使用延長(zhǎng)QT間期的藥物

14、，避免使用強(qiáng)的CYP3A4抑制劑。合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。重視ECG的監(jiān)測(cè)，治療開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)了解QT間期的基線水平，治療開始后7天以及其后的治療過(guò)程中需要定期行ECG監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整藥物治療。第20頁(yè)/共33頁(yè)尼洛替尼用藥注意事項(xiàng)尼洛替尼使用前2小時(shí)及用藥后1小時(shí)暫停進(jìn) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估 CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案 TKI不良反應(yīng)處理 異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用 干擾素在CML治療中的應(yīng)用 CML患者的妊娠管理內(nèi) 容第21頁(yè)/共33頁(yè) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估內(nèi) 容第21頁(yè)/共33頁(yè)CML患者HSCT適應(yīng)癥 新診斷的CML兒童和青年患者 Sokal評(píng)分

15、高危而EBMT積分2的慢性期患者 標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療失敗的慢性期患者 伊馬替尼治療中出現(xiàn)T315I突變的患者 對(duì)二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的患者 加速期或急變期的患者第22頁(yè)/共33頁(yè)CML患者HSCT適應(yīng)癥 新診斷的CML兒童和青年患者第22伊馬替尼與異基因骨髓移植治療慢性期CML的比較5年的總生存率，伊馬替尼治療組明顯高于移植（P0.0001）Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600研究結(jié)果第23頁(yè)/共33頁(yè)伊馬替尼與異基因骨髓移植治療慢性期CML的比較5年的總生存率移植后的監(jiān)測(cè)CCyRQ-PCR監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月1次，共2年，隨后每6

16、個(gè)月1次，共3年未緩解或復(fù)發(fā)檢測(cè)BCR-ABL，選擇TKI治療停用免疫抑制劑供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）干擾素（IFN）治療臨床試驗(yàn)停止免疫抑制治療并監(jiān)測(cè)，可考慮：化療或二次移植HSCT移植后3月起，TKI治療1年，預(yù)防復(fù)發(fā)結(jié)果陽(yáng)性第24頁(yè)/共33頁(yè)移植后的監(jiān)測(cè)CCyRQ-PCR監(jiān)測(cè)，未緩解或復(fù)發(fā)檢測(cè)BCR- CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估 CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案 TKI不良反應(yīng)處理 異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用 干擾素在CML治療中的應(yīng)用 CML患者的妊娠管理內(nèi) 容第25頁(yè)/共33頁(yè) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估內(nèi) 容第25頁(yè)/共33頁(yè)干擾素治療適應(yīng)癥及方案適應(yīng)癥：TKI耐藥、不耐受且

17、不適合SCT的CML-CP患者由于經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法承擔(dān)TKI治療的，包括一線治療選擇和TKI治療后二線治療患者方案：干擾素- 35106Um-2d-1阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每月710天或者羥基脲或高三尖杉酯堿2.5mg/m2/天7-14/月治療第26頁(yè)/共33頁(yè)干擾素治療適應(yīng)癥及方案適應(yīng)癥：第26頁(yè)/共33頁(yè)干擾素治療中的監(jiān)測(cè)干擾素治療6個(gè)月評(píng)價(jià)12個(gè)月評(píng)價(jià)達(dá)到血液學(xué)反應(yīng)未達(dá)血液學(xué)反應(yīng)，或血液學(xué)復(fù)發(fā)或不能耐受原方案治療換用TKI或allo-HSCT（如可行）CCyRPCyR原方案治療原方案，3年后可考慮停藥原方案治療，6個(gè)月評(píng)價(jià)一次達(dá)到CCyR ，或換用TKI PCyR細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)第

18、27頁(yè)/共33頁(yè)干擾素治療中的監(jiān)測(cè)干6個(gè)月評(píng)價(jià)12個(gè)月評(píng)價(jià)達(dá)到血液學(xué)反應(yīng)未達(dá) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估 CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)及治療方案 TKI不良反應(yīng)處理 異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用 干擾素在CML治療中的應(yīng)用 CML患者的妊娠管理內(nèi) 容第28頁(yè)/共33頁(yè) CML診斷分期及預(yù)后評(píng)估內(nèi) 容第28頁(yè)/共33頁(yè)妊娠期間確診CML的患者妊娠期間確診CML加速期/急變期慢性期終止妊娠，立即開始TKI和/或化療WBC100109/L和/或PLT500109/L避免應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物WBC100109/L并且PLT500109/ L可不予治療白細(xì)胞分離術(shù)白細(xì)胞分離術(shù)控

19、制血小板計(jì)數(shù)不滿意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或療效不佳妊娠后6個(gè)月內(nèi)可加用干擾素第29頁(yè)/共33頁(yè)妊娠期間確診CML的患者妊加速期/急變期慢性期終止妊娠，立即伊馬替尼治療中，女性患者妊娠的處理女性患者在伊馬替尼治療期間應(yīng)該避懷孕和哺乳。發(fā)現(xiàn)意外妊娠后，患者需要咨詢醫(yī)生，權(quán)衡藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)（特別是在妊娠的前三個(gè)月內(nèi)）和停藥對(duì)母親疾病的不利。立即中斷服用伊馬替尼，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)母親疾病狀況，必要時(shí)時(shí)采取白細(xì)胞分離術(shù)（適用于妊娠全程）和/或干擾素（妊娠3個(gè)月后）等治療，直至分娩。生產(chǎn)后，避免哺乳，盡早重新開始服用伊馬替尼。孕3個(gè)月以上者繼續(xù)服用伊馬替尼并繼續(xù)妊娠，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況，一旦發(fā)現(xiàn)可識(shí)別的異常則終止妊娠。第30頁(yè)/共33頁(yè)伊馬替尼治療中，女性患者妊娠的處理女性患者在伊馬替尼治療期間伊馬替尼治療中，男性患者配偶的妊娠一般情況下，男性患者為使配偶受孕無(wú)需停藥。計(jì)劃妊娠前，男女雙方應(yīng)首先除外影響受孕的男科或婦科疾病但據(jù)報(bào)道，患者服用伊馬替尼后精子數(shù)量明顯減少。所以，對(duì)于有生育意向的男性患者可在TKI治療前凍存精子。第31頁(yè)/共33頁(yè)伊馬替尼治療中，男