2022年醫(yī)學專題-G蛋白偶聯(lián)信號通路-(2)匯總

1、G蛋白(dnbi)偶聯(lián)信號通路第一頁，共四十八頁。第二頁，共四十八頁。第二信使實際上是指生命信息跨膜傳遞體系。不同組織的不同細胞雖有很大差異，但總體可以(ky)分為三類：1.cAMP和cGMP信使體系2.DAG和IP3-Ca2+信使體系3.No-cGMP信使體系第三頁，共四十八頁。sutherland(1)cAMP發(fā)現(xiàn)(fxin)第二信使獲得1971年的諾貝爾醫(yī)學和生理學獎第四頁，共四十八頁。細胞內(nèi)的化學(huxu)信號第二信使第二信使生成酶功能 cAMPAC活化PKAcGMPGC活化PKGDAG/DGPLC活化PKCIP3PLC調(diào)節(jié)Ca2+釋放Ca2+調(diào)節(jié)CaM-PK等神經(jīng)酰胺神經(jīng)鞘氨酯酶調(diào)

2、節(jié)磷酸酯酶等cADPRADP核糖環(huán)化酶調(diào)節(jié)Ca2+釋放NONOS調(diào)節(jié)GC磷脂酶C合酶鳥環(huán)酶第五頁，共四十八頁。第六頁，共四十八頁。第七頁，共四十八頁。利鈉肽 第八頁，共四十八頁。腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase， AC)是膜整合蛋白，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP，引起細胞的信號(xnho)應答。第九頁，共四十八頁。第十頁，共四十八頁。第十一頁，共四十八頁。cAMP激活(j hu)蛋白激酶A第十二頁，共四十八頁。第十三頁，共四十八頁。第十四頁，共四十八頁。第十五頁，共四十八頁。第十六頁，共四十八頁。第十七頁，共四十八頁。被cAMP激活的PKA,大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細胞質(zhì)靶蛋白

3、,少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中(qzhng)多數(shù)是被稱為CREB(cAMP response element binding)的轉(zhuǎn)錄因子肝細胞對胰高血糖素和腎上腺素的應答(yngd)糖原(tn yun)磷酸化酶第十八頁，共四十八頁。 處于信息傳遞(chund)鏈中段的蛋白質(zhì)磷酸化，除了對酶蛋白質(zhì)及生理代謝起直接調(diào)節(jié)外，還往往通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)核內(nèi)的基因表達，由基因表達產(chǎn)物間接產(chǎn)生的影響更深刻，更具有主要的影響。第十九頁，共四十八頁。第二十頁，共四十八頁。第二十一頁，共四十八頁。第二十二頁，共四十八頁。第二十三頁，共四十八頁。cAMP-PKA通路調(diào)節(jié)基因

4、(jyn)轉(zhuǎn)錄 第二十四頁，共四十八頁。第二十五頁，共四十八頁。cAMP信號(xnho)的終止：cAMP磷酸二酯酶(PDE)第二十六頁，共四十八頁。cAMP信號傳遞(chund)模型第二十七頁，共四十八頁。cGMP蛋白激酶途徑(tjng)第二十八頁，共四十八頁。cGMP第二十九頁，共四十八頁。第三十頁，共四十八頁。第三十一頁，共四十八頁。第三十二頁，共四十八頁。第三十三頁，共四十八頁。第三十四頁，共四十八頁。膜受體與信號分子結合后，激活膜上的Gq蛋白(一種G蛋白)Gq蛋白激活磷酸酯酶C (phospholipase C， PLC) PLC將膜上的脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidyl

5、inositol biphosphate， PIP2)分解為兩個細胞內(nèi)的第二信使： DAG和IP3，IP3發(fā)動細胞內(nèi)源鈣使胞內(nèi)Ca2+濃度(nngd)升高；DG激活蛋白激酶C(PKC)，PKC進一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細胞內(nèi)pH升高。該通路也稱IP3、DAG、Ca2+信號通路7.3.4 G蛋白介導的信號傳導(chundo)通路 磷脂酰肌醇通路第三十五頁，共四十八頁。7.3.4 G蛋白介導的信號傳導通路(tngl) 磷脂酰肌醇通路PIP2 DG + IP3磷脂酶在細胞內(nèi)信使(xnsh)DG、 IP3和Ca2+的形成中起著關鍵作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣信號系統(tǒng) 磷脂酰肌醇信號通路的最

6、大特點是胞外信號被膜受體接受后，同時產(chǎn)生兩個胞內(nèi)信使，分別啟動兩個信號傳遞途徑即IP3Ca 2 +和DGPKC途徑，實現(xiàn)細胞對外界(wiji)的應答，因此把這一信號系統(tǒng)稱之為“雙信使系統(tǒng)。磷脂酶C第三十六頁，共四十八頁。 磷脂酶C-相當于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。當信號分子識別并同受體結合后，激活Gq蛋白的亞基。通過(tnggu)擴散與磷脂酶C-接觸，并將磷脂酶C-激活。 被激活的磷脂酶C-水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)， 產(chǎn)生第二信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油( DAG) 磷脂(ln zh)酰肌醇信號激活第三十七頁，共四十八

7、頁。 DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同(xitng)下激活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結合(jih)，促使細胞內(nèi) Ca2+釋放第三十八頁，共四十八頁。 IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。信號的終止是通過去磷酸化形成自由的肌醇。 二酰基甘油(DG)作為第二信使可活化與質(zhì)膜結合的蛋白激酶C(PKC)。 PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細胞“短期生理效應如細胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細胞增殖(zngzh)、分化等“長期生理效應。 DG

8、可被DG激酶磷酸化為磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰甘油兩種途徑而終止其信使作用。第三十九頁，共四十八頁。靜息狀態(tài)時，G蛋白的亞基上結合的是GDP，沒有活性，磷脂酶C也是處于(chy)非活性狀態(tài)。第二信使IP3/DAG以前體PIP2存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+離子配體閘門通道是關閉的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性狀態(tài)存在于細胞質(zhì)中。第四十頁，共四十八頁。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。DG結合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結合的蛋白激酶CProtein Kinase C，PKC。PKC以非活性形式分布于細胞(xbo)溶質(zhì)中，當細胞(xbo

9、)接受刺激，產(chǎn)生IP3 ，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)外表，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化使不同的細胞產(chǎn)生不同的反響，如細胞分泌、肌肉收縮、細胞增殖和分化等。第四十一頁，共四十八頁。IP3和DG的作用(zuyng)第四十二頁，共四十八頁。對代謝的調(diào)節(jié)作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反響。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC能催化(cu hu)質(zhì)膜的 Ca 2+通道磷酸化，促進 Ca 2+流入胞內(nèi)，提高胞漿Ca 2+濃度；PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca 2+ATP酶磷酸化，使鈣進入肌漿網(wǎng)，降低胞漿的Ca 2+濃度。由此

10、可見，PKC能調(diào)節(jié)多種生理活動，使之處于動態(tài)平衡。 * PKC的生理功能第四十三頁，共四十八頁。PKC對基因的活化(huhu)過程可分為早期反響和晚期反響兩個階段。PKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早期基因的表達。早期基因多數(shù)為細胞原癌基因如 c-fos、AP1、c-jun蛋白 ，它們表達的蛋白質(zhì)具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反響基因并導致細胞增生或核型變化。 調(diào)節(jié)基因表達PKC 對基因的活化(huhu)分為早期反響和晚期反響。第四十四頁，共四十八頁。PKC 對基因的早期(zoq)活化和晚期活化目 錄細胞核第四十五頁，共四十八頁。 在許多細胞中，PKC的活化(huhu)可增強特殊基因轉(zhuǎn)錄。有兩條途徑：PKC激活一條蛋白激酶的級聯(lián)反響，導致基因調(diào)控蛋白的磷酸化和激活；PKC的活化，導致一種抑制蛋白的磷酸化，使基因調(diào)控蛋白擺脫抑制狀態(tài)釋放出來，進入細胞核，刺激特殊基因的轉(zhuǎn)錄。 第四十六頁，共四十八頁。蛋白激酶C的作用(zuyng)第四十七頁，共四十八頁。內(nèi)容(nirng)總結G蛋白偶聯(lián)信號通路。不同組織的不同細胞雖有很大差異，但總體可以分為三類：。cAMP信號的終止：cAMP磷