兒童閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)

1、兒童閉塞性細(xì)支氣管炎Bronchiolitis Obliterans，BOCONTENTS概述病因治療臨床表現(xiàn)診斷與鑒別診斷肺小葉的示意圖1901年由德國病理學(xué)家Lange首次報(bào)道并命名BO是兒童慢性阻塞性肺疾病主要原因是一種細(xì)支氣管炎性損傷所致的慢性氣流阻塞綜合征BO是一病理診斷，肉芽組織或纖維化組織部分或完全阻塞細(xì)支氣管或肺泡小管 概述流行病學(xué)缺乏流行病學(xué)資料約1%急性病毒性細(xì)支氣管炎可發(fā)展為BO腺病毒感染是3y兒童發(fā)展為感染后BO（PBO）高危因素主要新西蘭、南美洲國家，也見于美國、中國臺(tái)灣、韓國亞洲人種可能對(duì)PBO更易感病因感染骨髓移植及心肺等器官移植吸入或攝入有毒物質(zhì)結(jié)締組織病宿主因

2、素或環(huán)境因素不明原因1/3病因感染兒童BO首要原因最常見的病原：腺病毒56%腺病毒型別/數(shù)量宿主體質(zhì)/免疫反應(yīng) 急性期嚴(yán)重程度環(huán)境因素 遠(yuǎn)期并發(fā)癥TeperA,et alJ Pediatr 2002,78(2):187-194病因-感染45例30天、多病灶肺炎、高碳酸血癥Murtagh P，et al.Pediatr Pulmonol，2009,44（5）：450-456與BO相關(guān)病原麻疹病毒（32%）支原體感染（22%）、百日咳單皰病毒、流感、副流感3型、HIV 1型呼吸道合胞病毒感染、水痘病毒金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌真菌？病因器官移植骨髓移植-10%發(fā)展成BO肺移植-長(zhǎng)期存活約35-69

3、%發(fā)展成BO病因-骨髓移植高危因素：急性移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）其他因素：骨髓移植前的狀態(tài) 骨髓移植過程中的疾病 （病毒性肺炎） 免疫抑制劑的應(yīng)用急性期：肺水腫 成人ARDS1-4周后：可發(fā)生慢性氣道阻塞1例5歲時(shí)暴露于硫磺氣體之后頻繁 呼吸道感染，呼吸困難逐漸加重，體 力不支，肺功能進(jìn)行性不可逆性下降，對(duì)支擴(kuò)藥及激素?zé)o反應(yīng)。Dempeling E.Cronic bronchiolitis in a 5-y-oldchild after responsure to sulphur mustard gas.Eur Respir J 2004 ,23:343-346病因-吸入或攝入有毒物質(zhì)爆米

4、花工人多發(fā)氣道阻塞性疾病，與暴露黃油調(diào)味品有關(guān)工人因吸入車間高濃度有毒氣體包括NO2、SO2、氨氣和氯氣，急性肺損傷，氣道阻塞M.Akpinar-Elci，et al。Bbronchiolitis obliterans syndrome in popcorn production plant workers.Eur Respir J 2004;24:298-302病因結(jié)締組織病Stevens-Johnson綜合征類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎硬皮病系統(tǒng)性紅斑狼瘡病因-宿主因素或環(huán)境因素基因或環(huán)境因素對(duì)BO發(fā)病可能很重要種族傾向：新西蘭境內(nèi)波利尼西亞兒童 加拿大中心地帶美國兒童PBO發(fā)病機(jī)制感染導(dǎo)致細(xì)支氣管上皮

5、細(xì)胞和上皮下結(jié)構(gòu)的損傷和炎癥，機(jī)體不正當(dāng)修復(fù)（主要）呼吸道粘膜上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原表達(dá)增加，炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子對(duì)黏膜上皮細(xì)胞非特異性損害纖毛脫落免疫反應(yīng)介導(dǎo)，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子，刺激平滑肌細(xì)胞、纖維細(xì)胞增生，官腔阻塞異?；蜻^度自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)重要作用病理改變細(xì)支氣管周圍炎癥和/或纖維化小氣道內(nèi)炎性細(xì)胞、肉芽組織和/或纖維組織增生阻塞大氣道支氣管擴(kuò)張肺不張血管容積和(或)數(shù)量的減少狹窄性細(xì)支氣管炎增殖性細(xì)支氣管炎臨床表現(xiàn)癥狀輕重不一（輕微癥狀，哮喘樣發(fā)作，快速進(jìn)展惡化不能離氧或需呼吸支持直至死亡），多數(shù)表現(xiàn)持續(xù)咳、喘、氣急、呼吸困難，運(yùn)動(dòng)耐受性差，易患呼吸道

6、感染，使癥狀進(jìn)一步加重體征呼吸增快，有鼻扇、三凹征。肺部喘鳴音和濕羅音是最常見體征，杵狀指（趾）少見臨床表現(xiàn)起病：急性或亞急性病程：持續(xù)6周以上誘因：有急性重癥呼感或其他原因引起肺損傷的前驅(qū)病史治療反應(yīng)：支氣管擴(kuò)張劑無反應(yīng) 未合并感染時(shí)抗感染療效不好輔助檢查血?dú)夥治龇喂δ苡跋駥W(xué)電子支氣管鏡檢查肺通氣灌注掃描輔助檢查血?dú)夥治龅脱跹Y動(dòng)脈血氧飽和度降低評(píng)估病情嚴(yán)重程度隨訪進(jìn)展肺功能常用而重要的檢查小氣道疾病重要指標(biāo)：FEV1/FEF25-75世界心肺移植協(xié)會(huì)1993年提議、2002年修訂BO臨床分級(jí)，廣泛用于描述BOBO療效判斷胸片無特異性兩肺過度充氣病情進(jìn)展斑片狀毛玻璃樣可有單側(cè)透明肺胸片42例

7、BO臨床研究-胸片表現(xiàn)肺紋理紊亂、模糊、毛糙100%過度充氣22例（68.8%）實(shí)質(zhì)浸潤7例（21.9%）間質(zhì)浸潤6例（18.8%）肺不張2例（6.3%）合并單側(cè)透明肺2例（6.3%）王維，申昆玲等.中華兒科雜志，2008,46（10）：736-738輔助檢查-肺CTHRCT特異性征象：馬賽克灌注征，支氣管壁增厚， 氣體儲(chǔ)留，支氣管擴(kuò)張 呼氣相CT：較吸氣相CT更好顯示小氣道病變馬賽克灌注征BO病理斑片樣分布局部缺氧/血管痙攣局部血流灌注減少氣體儲(chǔ)留、含氣不均肺密度減低區(qū)與密度增高區(qū)夾雜相間不規(guī)則補(bǔ)丁狀或地圖狀呼氣相吸氣相CT可疑馬賽克征，呼氣相明顯馬賽克PBO abnormalities i

8、n the CT of the lungs of 250 children and adolescent 征象例數(shù)占比例%Mosaic perfusion22088Air trapping23092Bronchial Wall Thickening19578Bronchiectasis24096Atelectasis16566Mucus Plugging14558 42例兒童閉塞性細(xì)支氣管炎高分辨率CT特點(diǎn)征象例數(shù)占百分比%馬賽克灌注征3481.0支氣管擴(kuò)張1433.3支氣管壁增厚1433.3肺不張49.5王維，申昆玲等.中華兒科雜志，2008,46（10）：736-738輔助檢查-電子支氣管

9、鏡除外氣道發(fā)育畸形支氣管粘膜活檢診斷 前驅(qū)史 +臨床表現(xiàn) +輔助檢查 +排他診斷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)前驅(qū)史：病前有急性感染或其他原因?qū)е录?xì)支氣管損傷史臨床表現(xiàn)：持續(xù)或反復(fù)咳、喘、氣急、呼吸困難，運(yùn)動(dòng)耐受性差，二肺聞及廣泛喘鳴音和濕羅音，持續(xù)6周以上，對(duì)支氣管擴(kuò)張劑無反應(yīng)輔助檢查：胸部HRCT顯示馬賽克灌注征、支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張。肺功能小氣道阻塞性通氣功能障礙或混合性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。排除其他阻塞性疾?。ê粑栏腥?、哮喘、先天氣道發(fā)育畸形、肺結(jié)核、彌漫性細(xì)支氣管炎等）BO確診需病理診斷符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及BO典型病理改變者確診病理診斷局限性病變補(bǔ)丁樣分布有創(chuàng)敏感率15-78%特異性7

10、5-93%鑒別診斷急性下呼吸道感染支氣管哮喘肺結(jié)核先天發(fā)育異常腫瘤免疫缺陷病氣管內(nèi)異物伴感染隱源性機(jī)化性肺炎下呼吸道感染發(fā)熱、咳、喘、呼吸困難三凹征、喘鳴音、細(xì)濕羅音胸片：支氣管周圍滲出、過度充氣、肺不張1-2周內(nèi)好轉(zhuǎn)BO癥狀持續(xù)存在支氣管哮喘相似點(diǎn)反復(fù)咳喘加重胸片肺通氣過度肺功能阻塞性通氣功能障礙支氣管哮喘不同點(diǎn)不同點(diǎn)BO哮喘癥狀持續(xù)反復(fù)細(xì)濕羅音持續(xù)缺病理生理細(xì)支氣管閉塞氣道高反應(yīng)HRCT小支氣管柱狀擴(kuò)張馬賽克征嚴(yán)重者有支氣管壁增厚支氣管擴(kuò)張劑大多無反應(yīng)緩解特應(yīng)性體質(zhì)無有家族史無有肺結(jié)核鑒別點(diǎn)BO肺結(jié)核結(jié)核接觸史無有結(jié)核中毒癥狀無有PPD陰性陽性結(jié)核菌痰檢陰性陽性影像學(xué)馬賽克縱膈淋巴結(jié)腫大結(jié)

11、核病灶先天發(fā)育異常氣道發(fā)育畸形：氣管狹窄、軟化、分支異常 支氣管狹窄、軟化、分支異常肺發(fā)育畸形：支氣管肺囊腫、CCAM等先天心血管發(fā)育畸形：異常血管環(huán)、先心等右上葉支氣管開口于主支氣管且狹窄右中葉支氣管未發(fā)育右下葉支氣管增粗男，1歲，先天性肺囊腫支氣管異物不同點(diǎn)不同點(diǎn)BO支氣管異物起病以急性肺部感染或急性肺損傷起病突發(fā)嗆咳或咳喘起病異物吸入史無可有癥狀持續(xù)持續(xù)或陣發(fā)性體征持續(xù)、廣泛細(xì)濕羅音呼吸音不對(duì)稱，拍擊音右側(cè)多見影像CT 馬賽克灌注征無異物局部肺不張或單側(cè)肺氣腫胸透、CT、纖支鏡異物征象預(yù)后不好好男1歲咳喘半月治療無效，外院胸片右下肺氣腫縱膈左移三維右下肺氣腫、縱膈疝、右下支氣管異物免疫缺

12、陷病先天性免疫缺陷?。杭?xì)胞免疫缺陷 體液免疫缺陷 補(bǔ)體異常 白細(xì)胞數(shù)量、功能異常后天獲得性免疫缺陷?。篈IDS隱源性機(jī)化性肺炎（COP）鑒別點(diǎn)BOCOP肺功能阻塞性限制性影像學(xué)馬賽克、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚，氣體儲(chǔ)留多發(fā)性斑片狀浸潤影彌漫性網(wǎng)狀間質(zhì)陰影或大葉分布的肺泡性浸潤影，特征性改變?yōu)橛巫咝躁幱安±愍M窄性、增殖性毛細(xì)支氣管炎肺泡和細(xì)支氣管腔內(nèi)結(jié)締組織肉芽腫為特征性改變，機(jī)化性肺炎是最重要標(biāo)志激素治療效果不明顯效果明顯預(yù)后差良好BO治療目前沒有公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)治療困難、不成功（診斷過晚、不可 逆纖維化、已有氣道阻塞）早期治療可能阻斷疾病進(jìn)程BO治療類固醇激素支氣管擴(kuò)張劑其他方法治療-類固醇激

13、素減少氣道高反應(yīng)性和繼發(fā)于病毒感染、過敏的支氣管狹窄 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示激素可減輕疾病發(fā)展過程激素應(yīng)用的劑量、療程、形式有爭(zhēng)議抑制炎癥反應(yīng)、纖維化形成治療-類固醇激素潑尼松1-2mg/kg.d，1-3m漸減量，總療程1年潑尼松口服 +吸入激素，1-60m。對(duì)支氣管擴(kuò)張劑有反應(yīng)是長(zhǎng)期用激素的指標(biāo)甲強(qiáng)龍30mg/kg.d*3天，每30天一次治療-類固醇激素 吸入激素 減少氣道高反應(yīng) 避免全身副作用 布替奈德霧化液0.5-1mg/次，bid 丙酸氟地卡松125ug bid（+儲(chǔ)霧罐）， 布替奈德/福莫特羅80/4.5ug bid，沙美特羅替卡50/100ug bid吸入 嚴(yán)重氣道阻塞無法到達(dá)肺周圍組織加大

14、吸入劑量（BDP1500ug）但缺乏安全性依據(jù)治療-支氣管擴(kuò)張劑部分減少阻塞癥狀絕大多數(shù)無立即反應(yīng)出現(xiàn)LABA可考慮用于減少吸入或全身激素 用量的聯(lián)合用藥，不單獨(dú)使用治療-抗生素易合并呼吸道細(xì)菌感染氣道最常見病原菌（抗生素有針對(duì)性）伴廣泛支擴(kuò)者更需抗生素治療大環(huán)內(nèi)酯類尤阿奇霉素抗菌活性之外有抗炎特性治療-肺部理療針對(duì)支氣管擴(kuò)張和肺不張減少支擴(kuò)相關(guān)問題發(fā)生避免反復(fù)細(xì)菌感染治療-氧療需長(zhǎng)期氧療，平均療程28個(gè)月吸氧濃度達(dá)到使氧飽和度維持在94%以上治療-肺移植持續(xù)存在嚴(yán)重氣流阻塞，伴肺功能降低，越來越需氧氣支持者改善生活質(zhì)量不可取代的方法兒科移植存活幾率與成人相似轉(zhuǎn)歸31例：年齡1.6-8.3歲，平均3.5歲3例發(fā)生急性病毒性毛細(xì)支氣管炎3年內(nèi)死于進(jìn)行性呼衰竭7例癥狀、體征消失，胸X線僅有支氣管壁增厚其余21例癥狀、體征（咳、喘、三凹征、細(xì)濕羅音）及X線異常持續(xù)病死率9.7%，67.7%遺留癥狀、體征臨床緩解率僅22.6%。起病年齡越大或特應(yīng)性體質(zhì)預(yù)后可能更差Zhang L,et al。Pediatr Pulmonol，2000,29（5）：341-35