膠體型藥物輸送系統(tǒng)

1、Clive Washington博士,諾丁漢大學質(zhì)體(Bangham, 1958)，這是一種由磷堿性脂質(zhì)體內(nèi)添加了硬脂酰氯胺。它們別離被假定為在pH值為7的條件下所帶電荷為零、負電荷或正電荷。只有采納后來顯現(xiàn)的能夠測量ZetaZetasizer系列)的儀器才能夠?qū)@些系統(tǒng)的真實本質(zhì)進行常規(guī)評判。 圖1顯示的是三種脂質(zhì)體系統(tǒng)在必然pH值條件下所表現(xiàn)出的Zeta電位。背景脂組成的中空囊泡狀結(jié)構(gòu)。將藥物準確地輸送到特定的作用部位是一個廣漠而活躍的技術(shù)領(lǐng)域。這種復雜而微妙的藥物輸送系統(tǒng)具有許多優(yōu)越性。它的應用目標包括：降低不良反映，減少利用劑量，和醫(yī)治通過其他方式難以醫(yī)治的疾病等等。同時，通過這一技術(shù)

2、，還能夠?qū)σ堰^專利愛惜期的藥物進行新的開發(fā)，以獲取新的知識產(chǎn)權(quán)。藥劑師們對脂質(zhì)體這一概念極為感愛好，文獻中充滿了每一種能夠想象到的藥物的脂質(zhì)體配方，這其中多數(shù)的價值值得懷疑，至少在醫(yī)治學上是不可能的。通過這些配方，很少生產(chǎn)出有效的藥物。這一點并非令人驚訝，即便到了三十連年以后的此刻，第一個脂質(zhì)體產(chǎn)品也只是方才開始進入市場。此刻咱們明白，許多情形下的所謂“中性”脂質(zhì)體事實上帶有很強的負電荷，因為只需要12的酸性脂類就能夠提以事后諸葛的目光來看，如此之多的失敗并非令人吃驚。這些配方往往極不成熟，對其特性也知之太少。而且，開發(fā)者過度低估了這一技術(shù)的復雜性，即這一技術(shù)在體內(nèi)與體外狀態(tài)下的不同作用機制。

3、只有將現(xiàn)代技術(shù)應用到膠體特性的研究中去以后，人們才慢慢開始明白得這些系統(tǒng)。能夠說，脂質(zhì)體確實是如此一個超級超卓的實例?！八幬镙斔拖到y(tǒng)”這一術(shù)語事實上包括著大量的技術(shù)：包括用于吸入醫(yī)治的氣霧劑，抵達體內(nèi)特定部位后釋放藥物的高科技膠囊，透皮裝置和眼科藥物貯存技術(shù)等等，而這些只是其諸多應用技術(shù)其中的幾項。本文對一種不同的給藥途徑，即注射系統(tǒng)，尤其是藥物包括在膠體或微粒結(jié)構(gòu)內(nèi)的系統(tǒng)進行簡要的綜述。將藥物通過某種形式的“包裝”，然后注射進入體內(nèi)的思路并非新鮮，供 40毫伏的電位。因此許多初期的有關(guān)表面電荷與體內(nèi)行為的關(guān)系的結(jié)論是矛盾的或乃至無效的。脂質(zhì)體尺寸的表征也超級重要。通太低剪切力的“晃蕩”技術(shù)所

4、形成的脂質(zhì)體尺寸較大，而具多分散性，而在高剪切力（例如，采納超聲技術(shù)）下形成的脂質(zhì)體直徑能夠小至20納米。因此，高精度的粒度分析技術(shù)很重要。較大的系統(tǒng)能夠通過光衍射或電阻法來表征，而較小的系統(tǒng)需要采納動態(tài)光散射技術(shù)。許多初期的工作者采納了錯誤的技術(shù)，或很令人惱火地報告說，他們采納了“激光尺寸”來測量脂質(zhì)體的尺寸，這毫無心義。固然，粒度在決定脂質(zhì)體在體內(nèi)的行為方面超級重要，較大的脂質(zhì)體會滯留在肺脂質(zhì)體藥物輸送Paul Erlich于1906針對將藥物直接輸送到軀體特定部位的技術(shù)，第一次利用了“魔彈”（magic bullet）這一術(shù)語(Erlich,1906)。但是，通過很長的一段時刻以后，第一

5、項具有潛在應用價值的膠體技術(shù)才被發(fā)覺。這項技術(shù)確實是脂當磷脂分散在水中時，就形成了脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的大小變異專門大，從數(shù)十納米到數(shù)微米不等，這取決于其制備方式；而其表面化學特性則取決于用于制備脂質(zhì)體的磷脂。許多初期研究將脂質(zhì)體描述為中性、酸性或堿性。中性脂質(zhì)體由磷脂酰膽堿制成，而酸性脂質(zhì)體中添加毛細血管床內(nèi)（突然釋放藥物，被作為專利來用于肺癌的醫(yī)治），而較小的脂質(zhì)體能夠被肝臟和脾臟所吸收。在這點上，對脂質(zhì)體配方的詳細表征很重要。動態(tài)光散射技術(shù)具有測量粒度散布的能力，這點尤其有效，因為它能夠研究對配方進行微小改動的阻礙。幸免形成大的顆?；驁F聚物超級重要，因為這占了藥物體積的大部份。動態(tài)光散射數(shù)據(jù)分

6、析中能靠得住地去卷積而取得粒度散布的效。亞烴和泊洛沙胺進行過普遍的研究），動態(tài)光散射技術(shù)已經(jīng)被用于界面高分子層厚度的測量（Muller，1991）。代膠體系統(tǒng)。人們對聚苯乙烯進行過普遍的研究，因為能夠很容易患到有準確粒度的單分散產(chǎn)品，如此能夠研究粒度對體內(nèi)行為的阻礙。可是聚苯乙烯不能被機體代謝，從而會在體內(nèi)形成積聚。因此，目前多數(shù)研究都集中在“可生物降解”系統(tǒng)，這種系統(tǒng)在完成其使命后能夠被機體代謝掉。目前比較流行的這種系統(tǒng)包括：這種方式的不利的地方在于它對包裹層的厚度測量是由顆粒被吸附后大小的增大來達到的，因此，測量需要超級精準。中子散射技術(shù)此刻很有希望來提供加倍詳細的數(shù)據(jù)(Washingto

7、n等，1995)，尤其是應用在乳液系統(tǒng)中，因為不能測量該系統(tǒng)中的“袒露”顆粒來進行尺寸的相減。此刻有一種含有PEG-磷脂的脂質(zhì)體，叫做“秘密脂質(zhì)體”，能夠延長在血管中的循環(huán)時刻(Mayhew基于PLA（polyactide），多聚乙交酯(PLG)和其共聚物（PLGA）的顆粒1995)。溶劑蒸發(fā)方式是制成這些材料的最經(jīng)常使用的方式。簡單地說，高分子與藥物一起溶解到一種溶劑中（一般是二氯甲烷），在表面活性劑（經(jīng)常使用聚乙烯醇）的存在下用諸如超聲或微液化等高剪切力技術(shù)使該溶液分散在水中。然后將溶劑蒸發(fā)掉，留下的確實是直徑從80500物顆粒。最近，有人又對高分子進行修機體的防御系統(tǒng)肝臟與脾臟攝取注射進

8、入的膠體的能力是這種藥物輸送的一個中心問題。被稱為巨噬細胞的免疫細胞能夠吞噬細胞，并將其降解或代謝分解。這種細胞也能夠吞噬循環(huán)中的異物，這使得藥物載體無法在循環(huán)中停留足夠的時刻，乃至引導藥物去到咱們極力幸免的那些代謝途徑。避免這種被稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取是一個專門大的挑戰(zhàn)，通過研究膠體表面化學對顆粒在體內(nèi)行為的阻礙已在這方面取得了一點進展。用于藥物輸送的最新膠體系統(tǒng)人們已經(jīng)研究出許多用于藥物輸送的替馬爾文儀器有限公司(Malvern Instruments Ltd)Enigma Business Park Grovewood Road Malvern Worcestershire UK WR1

9、41XZTel: +44 (0)1684 892456 Fax: +44 (0)1684 892789目前最成功的方式是將顆粒用一層吸附的或鏈結(jié)的長鏈聚氧乙烯基團高分子進行包覆，這些基團能夠延伸到水相環(huán)境中去。關(guān)于多數(shù)高分子來講，這層包覆的厚度從110納米不等（在這一點上已經(jīng)對聚羥馬爾文儀器遍布全球請訪問網(wǎng)站飾，通過結(jié)合上聚環(huán)氧乙烷鏈以形成PLA-PEG材料，如此即能夠同時形成微胞系統(tǒng)和自組裝顆粒。因為自組裝顆粒的尺寸能夠小至10納米，因此能夠采納動態(tài)光散射技術(shù)來測量顆粒尺寸超級重要。此，對這種配方來講這兩種技術(shù)需要同時應用，事實上，這二種技術(shù)的同時應用在研究所有膠體輸送系統(tǒng)的穩(wěn)固性方面都很有

10、價值。能夠解決許多醫(yī)治學方面最具挑戰(zhàn)性的問題。 3.蛋白質(zhì)微粒，例如，由白蛋白制得的微粒(Truter 1995;Shafi等，1995)。這些顆粒的制備是將白蛋白與一種藥物溶解于水中，然后用勻漿器將這種溶液分散在油中(一般是橄欖油)。然后加入一種交聯(lián)劑如戊二醛使蛋白質(zhì)變性，或只是簡單地加熱。以后，含有藥物的白蛋白固體顆粒能夠從油中回收出來。這種技術(shù)產(chǎn)生出直徑為110微米的顆粒，那個尺寸遠遠大于通常被以為可進行靜脈注射的藥物直徑。因此這種顆粒要緊用于研究動脈栓塞，尤其是用于肝臟或肺部腫瘤的醫(yī)治。顆粒體積專門大，足以滯留在靠近腫瘤部位的毛細血管床內(nèi)，從而能夠抑制血流，并引發(fā)腫瘤組織的缺氧。最近，

11、白蛋白顆粒通過凝聚技術(shù)也被制備成小至足以在血液循環(huán)中自由運動的顆粒。白蛋白在其中的溶解度由于鹽析而降低。2.乳液，尤其是采納經(jīng)磷脂穩(wěn)固處置后的植物甘油三酯所產(chǎn)生的乳液。靜脈注射這些材料以達到營養(yǎng)目的已有數(shù)十年的歷是超級有效的藥物輸送系統(tǒng)。因為，關(guān)于難溶于水的藥物，在進行乳化以前能夠先溶于油中。所形成的小油滴的尺寸通常大約為250350納米，系統(tǒng)由乳化劑進行靜電穩(wěn)固處置。在過去的十幾年內(nèi)，通過采納動態(tài)光散射技術(shù)來研究Zeta電位及其與表面化學的關(guān)系，已經(jīng)對這些系統(tǒng)有了詳細的明白得。本實驗室的研究探討了Zeta電位，離子吸附，和穩(wěn)固性之間的關(guān)系，并研究了如何配制穩(wěn)固的包括藥物的乳化液。地西泮（Diazemuls，Kabi Pharmacia；VonDardel 1983）和異丙酚乳液 . & O C （Diprivan，Zeneca；Glen和結(jié)論Hunter 1984）早已有市售，一些其他藥物目前正在研究當中。乳液系統(tǒng)最重要的問題是若是配方不適當?shù)脑?，微滴就會相互結(jié)合而成為更大的微滴。若這種較大的微滴仍