心腎綜合征利尿劑藥物治療研究進(jìn)展

1、最新：心腎綜合征利尿劑藥物治療研究進(jìn)展心腎綜合征（，）是指心臟或腎臟其中之一的急性或慢性功能障礙引起另一器官的急性或慢性功能障礙。按照急性、慢性疾病和器官受累的序貫性，可分為個亞型，包括急性心腎綜合征、慢性心腎綜合征、急性腎心綜合征、慢性腎心綜合征和繼發(fā)心腎綜合征。水鈉潴留和充血是急性心力衰竭（）的標(biāo)志，利尿劑是治療有或沒有患者的基石。約的患者接受利尿劑治療，但與大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)支持的許多其他心力衰竭藥物治療不同，利尿劑治療心力衰竭缺少最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。利尿劑可立即緩解心力衰竭癥狀，對短期或長期死亡率或再住院沒有益處。美國心臟協(xié)會和其他機(jī)構(gòu)最近批準(zhǔn)在心力衰竭患者中使用利尿劑，僅基于專家意見

2、的類推薦。在心力衰竭的治療性臨床試驗中，利尿劑治療也是入組受試者的標(biāo)準(zhǔn)治療。袢利尿劑（呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依他尼酸），以其在腎單位亨利袢中的作用部位命名，代表了心力衰竭中的主要利尿劑類別。本文重點介紹袢利尿劑對腎臟血流動力學(xué)的影響以及與相關(guān)的利尿劑抵抗的生理學(xué)。腎損傷（型）和腎素心血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（）激活與袢利尿劑相關(guān)袢利尿劑抑制亨利袢升支粗段中的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被抑制導(dǎo)致了尿鈉排泄和心力衰竭或者水腫減輕、血容量減少。袢利尿劑的作用持續(xù)時間短，靜脈推注和口服給藥分別持續(xù)小時和長達(dá)小時?？诜倌虻纳锢枚燃s為，數(shù)值范圍很廣，解釋了對口服劑量的反應(yīng)變化。靜脈給藥和新型皮下

3、注射速尿可確保的生物利用度。托拉塞米的半衰期較長，因此需要較少的給藥頻率。與呋塞米相比，鑒于心力衰竭患者的口服生物利用度更可預(yù)測且半衰期更長，托拉塞米是減充血療法更有效。幾項小型研究和最近的一項薈萃分析已證實上述說法。袢利尿劑對神經(jīng)激素激活以及可能導(dǎo)致腎損傷的腎臟和全身血流動力學(xué)具有多重影響。（型）中腎功能惡化與更高的再住院率和死亡率相關(guān)，一些研究評估了中袢利尿劑不同給藥方案的臨床益處及其對腎功能的影響。試驗將例患者隨機(jī)分為推注與持續(xù)輸注速尿和低劑量（靜脈內(nèi)相當(dāng)于患者家庭利尿劑劑量）與高劑量方案（倍在因子設(shè)計模型中，患者的家庭袢利尿劑靜脈內(nèi)劑量）。在連續(xù)與間歇性利尿劑給藥中，患者癥狀或腎功能變

4、化未觀察到顯著差異。也就是說，型的發(fā)生率沒有顯著差異。然而，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，在癥狀改善方面存在有利于大劑量策略的趨勢，而腎功能沒有顯著差異。試驗將例患者隨機(jī)分配至推注或連續(xù)輸注策略。與試驗一樣，死亡率沒有顯著差異。然而，持續(xù)輸注與更高的低鈉血癥發(fā)生率和對血管加壓藥輸注的需求相關(guān)，并且在個月時，再次住院或死亡的復(fù)合發(fā)生率更高。對例發(fā)生型的患者進(jìn)行的事后分析，匯總了項隨機(jī)臨床試驗，、和試驗，比較了尿量目標(biāo)導(dǎo)向的逐步利尿算法和標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑治療。逐步算法旨在使用呋塞米聯(lián)合或不聯(lián)合美托拉宗（一種抑制下游腎單位鈉攝取的噻嗪類利尿劑）的小時尿量在之間，并顯示出更多的體重減輕（與）和更高的凈體液流失（），腎功

5、能改善（血清肌酐，比）。試驗專門比較了低劑量多巴胺、奈西立肽或安慰劑對減輕充血和腎功能的影響。在試驗的一項輔助研究中，研究人員測量了服用高劑量速尿的個體腎損傷的生物標(biāo)志物。在這項分析中，生物標(biāo)志物檢測到的腎小管損傷似乎與患者積極利尿的情況下腎功能惡化無關(guān)。值得注意的是，平均基線校正腎小球濾過率（）為，為型和型的個體提供相關(guān)性。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（）、乙酰氨基葡萄糖苷酶（）和腎損傷分子（）增加）與提高生存率成反比（每增加，）。這些對的研究表明，袢利尿劑本身可能不會導(dǎo)致生物標(biāo)志物相關(guān)的腎損傷，而的降低可能是心臟病嚴(yán)重程度的替代指標(biāo)?；谏鲜龇治?，大劑量間歇性呋塞米似乎對是安全有效的。

6、利尿劑是否會促進(jìn)基線腎功能更嚴(yán)重的個體（例如期或期）的腎損傷尚不確定。此外，在沒有評估血容量、血漿再填充率或急性腎小管損傷措施的指導(dǎo)下，在心力衰竭中使用利尿劑是經(jīng)驗性的，沒有經(jīng)過驗證的策略與觀察性研究或隨機(jī)試驗的有利結(jié)果相關(guān)聯(lián)。這為未來以這些參數(shù)為指導(dǎo)的試驗帶來了希望，以改善與常規(guī)護(hù)理相比的結(jié)果。袢利尿劑激活的潛在有害影響理論，可能會限制打破神經(jīng)激素惡性循環(huán)的能力。然而，在和試驗的后續(xù)分析中，與低劑量利尿劑治療相比，大劑量袢利尿劑治療不會導(dǎo)致過激活。事實上，超濾導(dǎo)致血漿腎素活性的增加比逐步藥物治療更大。血漿腎素活性和醛固酮與和的短期結(jié)果均無顯著相關(guān)性。這強(qiáng)調(diào)了一個關(guān)鍵概念，即血容量代表細(xì)胞外容

7、量的一小部分，在短期內(nèi)通過利尿劑或超濾動員液體流失。細(xì)胞外液體積的減少進(jìn)一步受到血漿從細(xì)胞外液填充到血管內(nèi)空間的程度的限制，其損害進(jìn)一步觸發(fā)內(nèi)源性激素如血管緊張素和加壓素的產(chǎn)生。因此，在進(jìn)行減充血治療時，對血漿再填充程度的仔細(xì)臨床評估對于較大限度地減少對受損血漿再填充的適應(yīng)性神經(jīng)激素反應(yīng)的觸發(fā)至關(guān)重要。利尿劑抵抗利尿劑抵抗被定義為最大利尿劑作用的減弱，最終限制鈉和氯化物的排泄，是利尿劑使用的一個充分表征的現(xiàn)象。與利尿劑使用不會引起腎損傷相反，利尿劑抵抗與腎功能損害、心力衰竭后再次住院的風(fēng)險增加和死亡率有關(guān)。導(dǎo)致利尿劑抵抗的幾個因素，包括藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)、制動現(xiàn)象和管狀重塑。游離的、未結(jié)合

8、的袢利尿劑必須到達(dá)增粗肢的尿腔并與氯化物進(jìn)入的部位結(jié)合以抑制協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，對于門診治療，口服生物利用度是第一道抗藥性。并非所有袢利尿劑都是一樣的。布美他尼和托拉塞米的生物利用度高于呋塞米。心力衰竭和食物攝入可以延長達(dá)到峰值濃度和藥物濃度峰值的時間。由于袢利尿劑與的蛋白質(zhì)結(jié)合，因此低白蛋白血癥會增加分布容積并降低袢利尿劑的有效性、促進(jìn)擴(kuò)散。非甾體抗炎藥和尿毒癥毒素也可以競爭性地抑制藥物通過近端腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。與相關(guān)的特定因素會促進(jìn)利尿劑抵抗的發(fā)生，袢利尿劑的生物利用度相似，但慢性腎?。ǎp少利尿劑向腎小管腔的排泄。不限制藥物輸送到管腔的峰值效應(yīng)。在中，利尿劑誘導(dǎo)的鈉排泄總量因鈉的過

9、濾負(fù)荷減少和減少而減少。因此，每天多次給藥有效劑量可以規(guī)避上述限制。心力衰竭還降低了藥物的峰值效應(yīng)，這可能是由于近端鈉重吸收增加（例如，由激活引起）或協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加所致。這些變化需要更頻繁的給藥而不是增加劑量以實現(xiàn)最大的鈉排泄。利尿劑的使用（例如，在慢性心力衰竭和型或型中）可以在短期內(nèi)誘發(fā)制動現(xiàn)象，在長期內(nèi)誘發(fā)遠(yuǎn)端腎小管肥大。制動現(xiàn)象是指每次連續(xù)給藥后利尿功效降低，效果可在數(shù)小時內(nèi)觀察到，但機(jī)制尚不清楚。鈉丟失被認(rèn)為在近端和遠(yuǎn)端鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)中起作用，而鈉補(bǔ)充可以減弱這種補(bǔ)償，進(jìn)而減弱制動現(xiàn)象。最近的一項研究包括使用呋塞米治療的心力衰竭受試者的近端與鈉重吸收指標(biāo)表明，增強(qiáng)的遠(yuǎn)端鈉轉(zhuǎn)運(yùn)比

10、近端轉(zhuǎn)運(yùn)更能減弱呋塞米的較大功效。這種利尿劑抵抗的腎單位特異性元素也比將袢利尿劑輸送到作用部位并構(gòu)成使用噻嗪類利尿劑增加呋塞米誘導(dǎo)的鈉排泄的基本原理。利尿劑協(xié)同作用的概念是否可以轉(zhuǎn)移到心力衰竭和尚不確定。缺乏噻嗪類利尿劑作為呋塞米輔助治療心力衰竭或的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗。然而，試驗測試了螺內(nèi)酯，一種針對另一個肥大下游腎單位段的保鉀利尿劑。與安慰劑相比，并沒有顯示出顯著的臨床益處。最近的數(shù)據(jù)表明，低氯血癥在使用大劑量袢利尿劑的心力衰竭患者的神經(jīng)激素激活中起關(guān)鍵作用，這可能導(dǎo)致這些受試者的利尿劑抵抗。利尿劑效率利尿劑效率的概念側(cè)重于量化腎臟對固定劑量袢利尿劑的反應(yīng)，使用以毫升為單位的凈液體輸出量或以

11、每呋塞米當(dāng)量為單位的體重變化或?qū)Τ掷m(xù)靜脈注射呋塞米的利尿鈉反應(yīng)（定義為尿鈉與尿）速尿比率。利尿效率可作為的預(yù)后標(biāo)志物。在試驗中，利尿劑效率低于中位數(shù)的患者的死亡風(fēng)險是利尿劑效率高于中位數(shù)的患者的近倍，盡管對基線和住院特征進(jìn)行了調(diào)整（）。作為利尿效率的另一個衡量標(biāo)準(zhǔn)，等測量了例因持續(xù)輸注速尿而住院的患者的尿鈉與尿速尿的比率。尿鈉與尿呋塞米之比（表明利尿效率低）的患者在最初的小時內(nèi)體重減輕和液體排出較少，死亡、心力衰竭再住院和心臟移植的風(fēng)險顯著增加，調(diào)整后的多變量分析（）。此外，這些患者在減充血治療的情況下更有可能出現(xiàn)腎功能惡化。因此，利尿劑有效性的測量可能有助于識別出現(xiàn)利尿劑抵抗的個體，并識別出預(yù)后較差的患者的高風(fēng)險亞組。有必要進(jìn)一步研究利尿劑在指導(dǎo)靶向治療策略中的效用。小結(jié)與呋塞米相比，鑒于心力衰竭患者的口服生物利用度更可預(yù)測且半衰期更長，托拉塞米是減充血療法更有效。已發(fā)表的有關(guān)試驗結(jié)果表明，袢利尿劑本身可能不會導(dǎo)致生物標(biāo)志物相關(guān)的腎損傷