臨床研究和心力衰竭治療策略

1、關(guān)于臨床研究和心力衰竭的治療策略第1頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四臨床治療策略的演變1900s個(gè)人經(jīng)驗(yàn)權(quán)威性教學(xué)無對(duì)照病例報(bào)告病例對(duì)照研究臨床試驗(yàn)以科學(xué)為本的病因?qū)W1970s臨床終點(diǎn)研究+ 臨床經(jīng)驗(yàn)以證據(jù)為本的臨床用藥1995第2頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究 Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful

2、 or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989第3頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四 重 要 啟 示經(jīng)驗(yàn)是不可靠的. 醫(yī)學(xué)干預(yù), 不管新舊, 都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估.應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施, 預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實(shí)踐.所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上.第

3、4頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四過去的臨床藥理實(shí)驗(yàn)表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（Acute Myocardial Infarction ）病人室性心律失常的發(fā)生率。19871988年，歐美多中心合作進(jìn)行了著名的“心律失常抑制試驗(yàn)(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial , CAST)”，從選擇的2315例研究對(duì)象的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服藥組病死率明顯高于安慰劑對(duì)照組(分別為4.5和1.2)，從而否定了這一療法，美國隨即禁止恩卡尼的生產(chǎn)，并限制了氟卡尼的應(yīng)用。臨床證據(jù)-心肌梗死后心律失常是否應(yīng)常

4、規(guī)應(yīng)用I類抗心律失常藥？第5頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)、考慮患者的權(quán)利、價(jià)值和期望，將三者完美地結(jié)合以制定出患者的治療措施。 循證醫(yī)學(xué) (Evidence Based Medicine,EBM)第6頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展概況1987年，Cochrane 根據(jù)產(chǎn)科RCT結(jié)果，揭示了循證醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì) 。1992年，英國成立了英國Cochrane中心；并提出了Evidence-Based Medicine。1993年，成立了國

5、際Cochrane協(xié)作網(wǎng)1996年，國際著名內(nèi)科學(xué)家David L. Sackett明確提出了循證醫(yī)學(xué)的定義，并于第二年主編和出版了第一部循證醫(yī)學(xué)專著。 1999年，我國在華西醫(yī)科大學(xué)成立了中國循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心，出版了中國第一部循證醫(yī)學(xué)專著。 第7頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四循證醫(yī)學(xué)意義 1 經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)： 臨床實(shí)踐基礎(chǔ)為個(gè)體，小樣本，經(jīng)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或?qū)＜彝普摚灰阅承┡R床指標(biāo)(短期，軟，無預(yù)后指標(biāo)) 來評(píng)價(jià)療效。 2 循證醫(yī)學(xué)：臨床實(shí)踐基礎(chǔ)為群體試驗(yàn)(隨機(jī)，盲法)，觀察長(zhǎng)期預(yù)后及其結(jié)果?？粗亟Y(jié)果，關(guān)注預(yù)后(死，事件， 價(jià)值) 3 臨床指標(biāo) 預(yù)后指標(biāo) 如鈣

6、拮抗劑與AMI治療 CAST試驗(yàn)，B-阻滯劑,米力農(nóng)等治療心衰 4 指導(dǎo)新藥研制：醫(yī)藥結(jié)合 5 指導(dǎo)醫(yī)生醫(yī)療實(shí)踐：各種現(xiàn)代治療(溶栓，調(diào)脂) 6 科學(xué)治療：效益/價(jià)格，效益/風(fēng)險(xiǎn)第8頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)1證據(jù)來源動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)室研究零散臨床研究、過時(shí)的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評(píng)價(jià)證據(jù)不重視重視4判效指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變儀器或影像學(xué)結(jié)果（中間指標(biāo))病人最終結(jié)局（終點(diǎn)指標(biāo)）5治療依據(jù)基礎(chǔ)研究/動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的推論個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)當(dāng)前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐模式差異第

7、9頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四臨床實(shí)踐指南專家討論：臨床疾病及用藥的指導(dǎo)原則；針對(duì)每一疾病、病原菌或某一特定藥物等；按照證據(jù)來源等級(jí)，對(duì)每一種意見提出強(qiáng)烈推薦、推薦、可采用、不用等；證據(jù)來源于系統(tǒng)綜述、研究原著(RCT試驗(yàn))、報(bào)告、專家意見等。第10頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四推薦類別和證據(jù)水平分級(jí)推薦類別：類：已證實(shí)和(或)一致認(rèn)為某診療措施有益、有用和有效。類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點(diǎn)。a類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有用和(或)有效；b類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分說明有用和有效。類：已證實(shí)或

8、一致認(rèn)為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級(jí)：A級(jí)為證據(jù)來自多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)薈萃分析；B級(jí)為證據(jù)來自單項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或非隨機(jī)研究；C級(jí)為專家共識(shí)和(或)證據(jù)來自小型研究。 第11頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Class I Benefit RiskProcedure/ Treatment SHOULD be performed/ administeredClass IIa Benefit RiskAdditional studies with focused objectives neededIT IS REASONA

9、BLE to perform procedure/administer treatmentClass IIb Benefit RiskAdditional studies with broad objectives needed; Additional registry data would be helpfulProcedure/Treatment MAY BE CONSIDERED Class III Risk BenefitNo additional studies neededProcedure/Treatment should NOT be performed/administere

10、d SINCE IT IS NOT HELPFUL AND MAY BE HARMFULshouldis recommendedis indicatedis useful/effective/ beneficialis reasonablecan be useful/effective/ beneficialis probably recommended or indicatedmay/might be consideredmay/might be reasonableusefulness/effectiveness is unknown /unclear/uncertain or not w

11、ell established is not recommendedis not indicatedshould notis not useful/effective/beneficialmay be harmfulApplying Classification of Recommendations and Level of Evidence 第12頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革40-60年代心腎模式強(qiáng)心、利尿60-70年代血流動(dòng)力學(xué)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管受體激動(dòng)劑80年代以后心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活A(yù)CEI受體阻滯劑醛固酮

12、受體拮抗劑現(xiàn)在器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它將來基因治療 ; 細(xì)胞植入/ 再生 ; 異種移植？第13頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四慢性心力衰竭治療藥物歷史沿革1700180019002000DiagnosisMercurialdiureticsLoopdiureticsACEiARBsBBs年代第14頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四 NEWNEW conception (新概念） CSHF是不可逆的終末期過程 結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性缺陷 - 可以有真正的生物學(xué)改善。NEW strategy （新策略） 短期的血液動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)

13、措施長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略。NEW focus （新焦點(diǎn)） 傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥當(dāng)代的阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系- 統(tǒng)，阻斷心肌重塑。NEW drug combination （新藥物聯(lián)合） 利尿劑、ACEI、受體阻滯劑、地高辛、ALD、ARB。NEW origin treat start （新起始治療點(diǎn)） LVEF45%，NYHA心功能級(jí)患者。第15頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四心衰治療關(guān)鍵：阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，阻斷心肌重構(gòu)。心衰治療目標(biāo)：改善癥狀、提高生活質(zhì)量，防止和延緩心肌重構(gòu)發(fā)展，降低心衰的死亡率、住院率。 第16頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)1

14、6分，星期四The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355.Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.Moss A et al. N Engl J Med. 1996;335:1933-1940.Abraham WT et al. N Engl J Med. 2002;346:1845-1853.Therapies Demonstrated to Reduce Mor

15、tality in Heart FailureACE InhibitorsBeta BlockersAldosterone AntagonistsARBICDCardiac Resynchronization + ICD第17頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四第18頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四第19頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示我國心衰患病率為0.9%，約有400萬心衰患者；國外統(tǒng)計(jì)人群心衰的患病率約1.5%2.0%，65歲以上可達(dá)6%10%，且在過去的40年中，心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍 ；病因譜

16、中，冠心病為各病之首，風(fēng)濕性瓣膜病的比例逐年下降，高血壓病所占比例則漸趨上升；心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。 第20頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Hospital Discharges for CHF第21頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四第22頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四One-Year Mortality After Admission for First Hospitalization for Heart Failure in 1988-2000%MenWome

17、nSwedberg. ACC 2003第23頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Compensatory changes in heart failureActivation of SNSActivation of RASIncreased heart rateRelease of ADHRelease of atrial natriuretic peptideChamber enlargementMyocardial hypertrophy第24頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Primary Outcomes of ACE Inhibitors

18、p=0.003vs placebop=0.0036vs placebop=0.30vs placebop=0.002vs placebop=0.019vs placebop=0.128high dosevs low dosep=0.001vs placebo16%8%19%27%Risk reduction8%22%27%CONSENSUSSOLVD(treatment)SOLVD(prevention)AIRESAVEATLASTRACE010203040In Heart Failure第25頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四ACE-I Trials in Sympt

19、omatic HFMortality %Mortality %ACE-IControlRRChronic HFCONSENSUS 139540.56SOLVD Treatment35400.82Post-MISAVE20250.81AIRE17230.73TRACE35420.78Avg mortality21%25%16%IA全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B無癥性心衰和LVEF4045%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用第26頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四ACEI制劑和劑量 起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25 mg, tid50 mg, tid

20、依那普利2.5 mg, bid10-20 mg, bid福辛普利5-10 mg/d 40 mg/d賴諾普利2.5-5 mg/d 30-35 mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d喹那普利5 mg bid20 mg bid雷米普利2.5 mg/d5 mg bid 或10 mg/d西拉普利0.5 mg/d1-2.5 mg /d苯那普利2.5 mg/d5-10 mg /dIAACEI從小劑量開始,逐漸遞增,直至達(dá)到目標(biāo)劑量ACEI與受體阻滯劑合用有協(xié)同作用 第27頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四第28頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Eichhor

21、n EJ, JCF. 2000;6(suppl 1):40-46. LVEFTime (months)Biologic EffectPharmacologic Effectb-Blocker Initiatedb-Blocker Discontinued01368b受體阻滯劑對(duì)心衰患者射血分?jǐn)?shù)的影響第29頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Primary Outcomes of Blockers in Heart Failurep0.0001vs placebop0.001vs placebop=0.0062vs placebop=0.00013vs placeboCIB

22、IS-II Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulation 2002;106:2194-9 (COPERNICUS)第30頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Beta-blockers in HFcarvedilolMetoprolol XLbisoprololIA所有慢性收

23、縮性心衰，NYHA、級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHA級(jí)的患者(LVEF40%)，均必需應(yīng)用受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。 第31頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四受體阻滯劑制劑 、劑量起始劑量目標(biāo)劑量酒石酸美托洛爾6.25 mg, tid50 mg, tid琥珀酸美托洛爾12.5-25 mg/d200 mg/d比索洛爾1.25 mg/d 10 mg/d卡維地洛3.125 mg, bid 25 mg, bid極小劑量開始，每24周劑量加倍。起始治療前患者需無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。有明顯液體潴留，需大量利尿者

24、，暫時(shí)不能應(yīng)用 第32頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四施仲偉.阿替洛爾的無能和某些試驗(yàn)的尷尬. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2005,7(2):122124Bo Carlberg, Ola Samuelsson, Lars Hjalmar Lindholm. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?Lancet 2004; 364: 168489阿替洛爾的心臟保護(hù)作用？第33頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四ARB mortality trials in heart failure TitlenPopula

25、tionTreatment regimenData available (est)LosartanELITE760ACEI-naive, elderly, HF monotherapy, 50 mg qd 1997ELITE II 2600ACEI-naive, elderly, HFmonotherapy, 50 mg qd1999ValsartanVAL-HeFT 5200 ACEI-treated HF combination: ACEI bid, (2000)valsartan, 160 mg bidCandesartanCHARM I1700ACEI-intolerant EF40%

26、, monotherapy, 4 32 mg qd (2002)NYHA IIIIV CHARM II2300ACEI-treated EF40%, not on ACEI candesartan, 432 mg qd (2002)NYHA IIIV 第34頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四ARB Trials in Symptomatic HFELITE I/IIOPTIMAALVALIANTValHeFTCHARMPatientsNYHA II-IVAMI/CHFAMI/CHFNYHA II-IVNYHA II-IVStudy designLosartan or c

27、aptoprilLosartan or captoprilValsartan, captopril or bothValsartan and ACEICandesartan and ACEIBeta-blocker16%79%70%35%55%MortalityNo differenceCaptopril betterNo differenceNo differenceNo differenceHF hospNo differenceCaptopril betterBoth betterBoth betterBoth betterOtherLosartan better toleratedLo

28、sartan better toleratedIncreased creatinine with bothIncreased mortality with beta-blockersDecreased mortality with -blockers; increased K and Cr with both第35頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四ARB制劑、劑量藥物*起始劑量推薦劑量坎地沙坦48mg/d32mg/d纈沙坦2040mg/d160mg bid氯沙坦2550mg/d50100mg/d厄貝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奧美沙坦

29、1020mg/d2040mg/d*所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)降低CHF患者死亡率、病殘率有益 IA不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥 IIbB常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB 第36頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Primary Outcomes of Aldosterone Blocker in Heart Failurep0.0000vs placebop0.0000vs placebop5.0 or Cr2.5Spironolactone 25mg dailyDrug held for

30、 K6.0 or Cr4.0Pitt et al. NEJM 1999:341:709.HR 0.70p0.001IB中、重度心衰， 低LVEF需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能及血鉀第38頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四EPHESUS: Eplerenone for LV Dysfunction after MISelective aldosterone blocker in 6632 patientsPost-MI day 3-14, EF2.5, K5.0Median follow-up 16 monthsRate of deathfrom cardiovascular caus

31、es or hospitalizationor cardiovasculareventsPitt et al. NEJM 2003;348:1309.IBAMI后并發(fā)心衰，LVEF40%第39頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Digoxin: Improvement in symptoms but not survivalDigitalis investigation group6800 patientsEF45%Past or current symptoms of HFOn ACEI and diureticsNEJM 1997;336:525.All-cause

32、mortalityDeath or hospitalization for worsening HFIIa B洋地黃制劑對(duì)合并有癥狀的低LVEF心衰患者，可降低因心衰所致的入院率第40頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Study characteristics of included RCTs of CRT and ICD therapy in left ventricular impairment and symptomatic HFLam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925第41頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四L

33、am, S. K H et al. BMJ 2007;335:925Results of Bayesian network meta-analysis of 12 RCTs of device therapies in 8307 patients with left ventricular dysfunction第42頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Probability of best treatment for patients with left ventricular dysfunctionLam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925

34、CRT IA竇性節(jié)律，QRS波群120ms，LVEF35%左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD) 55mm最佳藥物治療后心功能仍為NHYA 級(jí)或級(jí)第43頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Diastolic HF - not been well studied in clinical trialsCCBBBDIU*nitrates*ACEiARB Congestive symptoms BP Ischemia HR LVHAdapted from Chatterjee K. Am J Geriatr Cardiol 2002;11:178-89.CCB = calcium-ch

35、annel blocker; HR =heart rate*Use with cautionHow Is It Treated?- By theoretical and empirical evidence第44頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四General Pharmacological Treatment Strategies in HF Angiotensin Converting Enzyme InhibitorSpironolactoneDigoxinNo addedsalt2 gm NaHF clinicsfollow-upCustomizedlifest

36、yle programAsymptomaticMild/ModSevereRefractoryAngiotensin II Receptor Blocker-Blocker第45頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四心力衰竭患者治療流程圖確定慢性收縮性心力衰竭的診斷（左室心腔擴(kuò)大，LVEF40%）去除或緩解基本病因和誘因（瓣膜性心臟病對(duì)手術(shù)治療做出評(píng)定）（冠心病心絞痛或有存活心肌對(duì)血運(yùn)重建做出評(píng)定）判斷液體潴留情況 有液體潴留的癥狀和體征 無液體潴留的癥狀和體征 利尿劑 ACE抑制劑 （滴定至病情控制后長(zhǎng)期維持，即肺部 （NYHA 、級(jí)） 啰音消失、水腫消退、體重恒定） 地

37、高辛 受體阻滯劑（NYHA 、級(jí)） （主要為NYHA 、級(jí)） 醛固酮拮抗劑 （NYHA 級(jí)）第46頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure*Excludes patients with documented contraindications.2300/7883 patients hospitalized with HF; prior known dx of systolic dysfunction HF; outpatient medical regimen.AD

38、HERE Registry Report Q1 2002 (4/01-3/02) of 180 US hospitals.Presented by GC Fonarow at the Heart Failure Society of America Satellite Symposium, September 23, 2002.LVEF Documented and 0.40*44.31040.96831.90102030405060708090100Outpatient HF MedicationACE InhibitorARB b- BlockerDiureticDigoxinPatien

39、ts Treated (%)第47頁，共52頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)16分，星期四Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure at University HospitalsUniversity Hospital Consortium HF Registry: 33 centers, 1239 patients, Year 2000.Outpatient regimen before HF hospitalization in patients with Stage C HF. Unpublished data provided courtesy of Dr GC Fonarow, UCLA Medical Center.692