齊魯醫(yī)學(xué)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥李煥德

1、抗菌藥物PK/PD參數(shù)與臨床合理用藥 李煥德 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科中南大學(xué)藥學(xué)院2021/9/301內(nèi)容提要 背景資料 藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí) pK/PD的概念與基本參 數(shù) PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足 總結(jié)2021/9/3021 背景資料2 藥物體內(nèi)處置過程3 pK/PD的概念與基本參數(shù)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足7 總結(jié)2021/9/303 開發(fā)新抗菌藥越來越難最近25年FDA批準(zhǔn)利奈唑烷Linezolid, ZYVOX)外無新抗菌藥問世美國FDA 2001年批準(zhǔn)上市的“新”抗菌藥僅有4個(gè),莫西沙星、加替沙星

2、、西地妥南匹伏酯(cefditoren pivoxil) 、艾他培南鈉(Etapenem sodium)，但均非新化學(xué)實(shí)體(NCEs)而本質(zhì)上不是新藥 JAMA 2001;285:601- JAMA 2001;285:601-605 2021/9/304 新興感染癥不斷出現(xiàn) 過去20年，出現(xiàn)了40種新的感染?。ú《?2種，細(xì)菌9種，寄生蟲9種）77年埃博拉出血熱，軍團(tuán)病 82年O157（出血性大腸炎，溶血性尿毒綜合征）萊姆病、胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門螺桿菌）83年愛滋,88年E型肝炎,89年C型肝炎,90年突發(fā)性發(fā)疹,92年O139(新型霍亂)96年庚型肝炎,瘋牛?。ê＞d狀腦?。?7年TTV9

3、9年Nipah病毒（腦炎）03年SARS2021/9/3051 背景資料2 藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí)3 pK/PD的概念與基本參數(shù)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足6 外科圍手術(shù)期預(yù)防及合理選擇抗生素7 總結(jié)2021/9/306用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度吸收（Ka）作用位點(diǎn)的藥物濃度藥理效應(yīng)臨床反應(yīng)性毒療效轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)K12 K21分布于組織中的藥物消除(Ke)代謝排泄Cl=Ke/C藥動(dòng)學(xué)PK藥效學(xué)PD藥物體內(nèi)過程2021/9/307 口服給藥的二室模型曲線圖血濃度吸收有效濃度峰濃度（Cmax）Ka時(shí)間（t）消除（Ke）AUCTmax2021/9/308effect

4、conc藥物效應(yīng)與濃度曲線圖2021/9/309TimeconcentrationsCmax, Vd, AUC, T1/2, CL 2021/9/30101 背景資料2 藥物體內(nèi)處置過程3 pK/PD的概念與基本參數(shù)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足6 總結(jié)2021/9/3011PK/PD的概念與基本參數(shù)PK 研究機(jī)體對(duì)藥物的作用A D M EPD 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，劑量對(duì) 藥效的影響，藥物對(duì)臨床疾病的 效果PK/PD 將劑量時(shí)間濃度效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究2021/9/3012conceffecteffecttimetimeconcPharmacoki

5、neticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc. EffectPK/PD的研究示意圖2021/9/3013基本參數(shù)與吸收相關(guān)的PK參數(shù)吸收半衰期（T1/2）吸收速率常數(shù)（Ka）生物利用度（F）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）2021/9/3014與分布有關(guān)的PK常數(shù)表觀分布容積（ Vd） 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)分布廣泛血漿蛋白結(jié)合量（Dp） 2021/9/3015與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)消除半衰期

6、（t 1/2）消除速率常數(shù)（Ke）清除率(Cl)2021/9/3016生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題2021/9/3017PD參數(shù)藥效學(xué)指標(biāo)體 外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 4.抗生素后效應(yīng)體 內(nèi)： 1.ED50（動(dòng)物） 2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合： 血清殺菌滴度2021/9/3018PK/PD綜合參數(shù)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系2021/9/3019藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)參數(shù)AUC 024/MIC(AUIC) C max/MIC TMIC PAE2021/9/30201 背景資料2 藥物體內(nèi)處置過程3 pK/PD的概念與基本參數(shù)4 PK/PD參數(shù)

7、與臨床療效的關(guān)系5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足6 外科圍手術(shù)期預(yù)防感染及合理選擇抗生素7 總結(jié)2021/9/3021PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系 按殺菌活性分類第一類：時(shí)間依賴殺菌劑 -內(nèi)酰胺類 (青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過MIC時(shí)間（TMIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)2021/9/3022按殺菌活性分類第二類：濃度依賴殺菌藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要

8、參數(shù)2021/9/3023按殺菌活性分類第三類：與時(shí)間有關(guān)但t 1/2 or PAE 長頭孢曲松t 1/2 8h，因此在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)是非常重要的依據(jù)2021/9/3024TMIC% =TMIC給藥間隔TMIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間TMIC%：血藥濃度超過MIC的時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮時(shí)間依賴型的抗生素2021/9/3025抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮-時(shí)間依賴型抗生素-內(nèi)酰胺類血藥濃度高于MIC時(shí)間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MICTMIC30-40%起效TMIC 40-50%保證有效細(xì)菌清除2021/9/3026抗

9、菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮時(shí)間依賴的抗生素有效的細(xì)菌清除：青霉素： TMIC%40%頭孢菌素：TMIC%50% 肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型頭孢菌素青霉素Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)2021/9/3027成人/青少年Cefedinir 600mg QDCefedinir 300mg Bid化膿性鏈球菌消除率臨床治愈率TMIC91%95%75%92%96% 85%Cefedinir給藥方案2021/9/3028conc0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMIC0.016g/ml2021/9/3029濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類主

10、要評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC024/MIC (AUIC) Cmax/MIC濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù)2021/9/3030血濃度時(shí)間（t）MICCmaxAUC（effect）AUC024濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù)2021/9/3031理論上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，實(shí)際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時(shí)間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時(shí)，Cmax減小 濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù)2021/9/3032 某些藥由普通片制成緩釋片后為了 使Cmax盡快達(dá)到最大，AUC保持最 大，采用療貫治療方法較為理想血濃度 A C D B MICCmaxCmax時(shí)間(t)2021/9

11、/3033喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高，病原菌清除越快，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小，最好的評(píng)估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預(yù)測(cè)臨床療效濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù)2021/9/3034Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中AUC0-24/MIC125時(shí)，療效和細(xì)菌清除率為42%和26%，當(dāng)AUC0-24/MIC125時(shí)，兩者分別為80和82%，因此認(rèn)為，AUC0-24/MIC為125時(shí)為抗肺炎鏈球菌的最低有效值濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù)2021/9/3035三種喹諾酮藥物AUIC比較200150100500 莫西沙星 加替

12、沙星 左氧47.5641922021/9/30361 背景資料2 藥物體內(nèi)處置過程3 pK/PD的概念與基本參數(shù)4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5 PK/PD對(duì)給藥方案的意義與不足6 外科圍手術(shù)期預(yù)防感染及合理選擇抗生素7 總結(jié)2021/9/3037 PK/PD對(duì)給藥方案的指導(dǎo)意義2021/9/3038氨基糖苷類日劑量單次給藥提高抗菌活性 氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其 Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下，單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效但注意Cmax不得超過最低毒性劑量 Moore RD. et al. J In

13、fectious Diseases.1987,155(1)93-982021/9/3039降低耐藥性發(fā)生日劑量單次給藥既提供相對(duì)高的藥物濃度避免了首劑效應(yīng)，此時(shí)氨基糖苷類殺菌效應(yīng)最佳日劑量單次給藥可通過減少細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性2021/9/3040降低腎毒性 腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷的攝取具飽和性,血濃度高與近曲小管吸收無線性關(guān)系，相同日劑量單次給藥Cmax相對(duì)較高，但腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取無明顯增加,一日多次或持續(xù)靜點(diǎn)時(shí)，盡管血峰濃度較低，但維持時(shí)間長，有較高藥物被腎皮質(zhì)攝取，造成蓄積中毒2021/9/3041降低耳毒性耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而

14、緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液所致，其次是接觸時(shí)間長短時(shí)較高血藥濃度在耳外淋巴不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積,因此日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物,降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am 200014(2):4752021/9/3042喹諾酮類 諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥，評(píng)價(jià)療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左氧氟沙星對(duì)革蘭陰性菌24小時(shí)AUC/MIC應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌24小時(shí)AUC/MIC應(yīng)達(dá)5-30,Cmax/MIC達(dá)8-10較合適.給藥間隔可參考Cmax/ MIC , AUC/MIC 2021/9/3043-內(nèi)酰胺

15、類包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物TMIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔 40%-50%以上2021/9/3044臨床合理給藥間隔T1/2大于2的-內(nèi)酰胺1-2g，TMIC達(dá)12小時(shí)的有頭孢替坦,頭孢尼西,24小時(shí)的有頭孢曲松T1/2 為1-2h氨曲南,頭孢唑類需每日多次給藥碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對(duì)繁殖和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性，又有較長PAE，可適當(dāng)延長給藥間隔，采取每日1-2次方案2021/9/30450123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多頭孢噻肟頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲

16、松1克靜脈注射小時(shí)TKnothe et al., 1984頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素：6-10小時(shí)平均 8小時(shí)臨床常見頭孢菌素的半衰期2021/9/3046羅氏芬長的半衰期使它成為術(shù)中唯一不考慮追加劑量的抗生素1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 2310100200 羅氏芬1g肌注 羅氏芬1g靜注 頭孢噻肟1g靜注頭孢呋辛1g靜注 頭孢他啶1g靜注 頭孢哌酮1g靜注 頭孢去甲噻肟1g靜注血 藥 濃 度 mg/LSchweizer 發(fā)現(xiàn)49%的醫(yī)生忘記追加第2劑抗生素，手術(shù)尾程得不到抗生素的保護(hù)是手術(shù)失敗的主要原因之一 Helv Chir Acta 1993;60:483

17、-88頭孢菌素的半衰期比較2021/9/3047每天靜注羅氏芬1-2克，血藥濃度超過常見致病菌的MIC90長達(dá)24小時(shí)以上M I C90血 清 濃 度 (g/ml ) 金葡菌 肺炎鏈球菌 大腸桿菌肺炎克雷白桿菌流感嗜血桿菌15g/ml9.3g/ml時(shí) 間 (小 時(shí) )0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240.010.11.010300200100 羅氏芬2 克 靜 注4 羅氏芬1 克 靜 注 羅氏芬臨床給藥間隔2021/9/3048外科圍手術(shù)期感染預(yù)防外科圍手術(shù)期感染預(yù)防的三大支柱 無菌操作 正確的外科手術(shù)操作 合理的抗菌藥物預(yù)防預(yù)防性使用抗菌藥物的目的維持血液和組

18、織中有效的抗菌藥物濃度，并有強(qiáng)大的殺菌活性，充分覆蓋手術(shù)造成的高危污染期，預(yù)防手術(shù)部位感染2021/9/3049外科圍手術(shù)期感染預(yù)防預(yù)防性使用抗菌藥物的原則藥物選擇 : 殺菌、廣譜、血液及組織濃度高、不良反應(yīng)作用小，內(nèi)酰胺類是最適用的抗菌藥物給藥劑量 :使用足夠的劑量給藥時(shí)間: 在細(xì)菌污染發(fā)生前開始用藥：手術(shù)開始前，即麻醉誘導(dǎo)期給藥用藥療程 : 短時(shí)間用藥：手術(shù)污染結(jié)束后即可停止使用抗菌藥物。擇期手術(shù)結(jié)束后，通常不會(huì)再有污染發(fā)生，因此手術(shù)后不需繼續(xù)給藥。2021/9/3050外科圍手術(shù)期感染預(yù)防預(yù)防性使用抗菌藥物的適應(yīng)征病人有感染高危因素高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、免疫功能低下清潔大手術(shù)乳腺癌根治術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工血管移植術(shù)等污染難以避免的手術(shù)胃腸道、呼吸道、女性生殖道手術(shù)等手術(shù)前已經(jīng)發(fā)生污染或已有感染灶的手術(shù)消化道創(chuàng)傷及其它部位開放性損傷2021/9/30510510152025 小時(shí)手術(shù)時(shí)間羅氏芬術(shù)前一克，血液和