齊魯醫(yī)學ACEI新機制與心血管保護

1、ACEI新機制與心血管保護12021/9/29如何選擇ACEI31RAS家族新成員與ACEIACEI心血管疾病地位堅如磐石222021/9/29腎素 340AAAT1-RAT2-R血管收縮促進增生鈉水潴留血管擴張抑制增生細胞凋亡血管擴張抑制增生鈉利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase II無活性降解產物BK II-RNO(-)血管緊張素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 緩激肽激肽原激肽釋放酶醛固酮保鈉排鉀水鈉潴留膠原增生ACEIAT1-RB經典的腎素:血管緊張素系統(tǒng)Brooks DP, et al. J Hypertens Suppl. 1999; 17(2)

2、: S27-3232021/9/29Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管緊張素原AT1受體IRAP受體AT2受體緩解肽失活片段ACE腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶組織蛋白酶A氨基肽酶 A全新的RAS系統(tǒng)氨基肽酶 MAng-(1-5)ACERPR受體Mas受體Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶腦啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP & ACE2ACE2ACE2廖夢陽，程龍獻，廖玉華. 2011MON-SL-0028-0711-071242021/9/29縮血管興奮交感神經醛固酮釋放ADH釋放肥厚

3、增殖纖維化氧化應激擴血管NO釋放抗增殖抗肥厚抗纖維化減少心律失常抗血栓形成激活NF-KappaB，介導MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶組織蛋白酶A腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264; 224236Bart Stragier， Heart Fail Rev (2008) 13:321337RAS系統(tǒng)的生理與病理生理作用血管緊張素原Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragmentAT1受體IRAP受

4、體氨基肽酶 A氨基肽酶 MRPR受體Mas受體Ang-(1-7)AT2受體52021/9/29Ang-(1-7)血管舒張內皮功能增殖肥厚纖維化血栓形成抗心律失常Ang II1-8血管收縮內皮功能紊亂增殖肥厚纖維化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗Ang II對心血管系統(tǒng)的不良作用Robson A.S. Santos, Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2007, 16:12212862021/9/29腎素血管緊張素原 Ang IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血

5、管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEAng-(1-9)AT2受體 血管舒張抗增殖Ang(1-5)無活性肽Ang-(1-7)Mas受體肽鏈內切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受體ACEI 抑制抑制激活ACEI對心血管的保護作用Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 72021/9/29根據醫(yī)保目錄選擇ACEI3RAS家族新成員與ACEIACEI心血管疾病地位堅如磐石2182021/9/29ACEI治療不同類型冠心病AIREn=2,006明顯心力衰竭ISI

6、S-4n=58,050HOPEn=9,541SAVEn=2,231心功能不全急性心肌梗死 + 心功能不全急性心肌梗死冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危險因素EUROPA、PEACE穩(wěn)定冠心病死亡危險AIRE： The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet.1993;342: 821-828SAVE: Pfeffer MA, et al.N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4: ISIS-4 Collaborative Group.Lancet 1995; 345

7、: 669685HOPE: Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;3429/29EUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析：ACEI顯著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的風險-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50復合終點全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG與安慰劑比較 OR 的下降（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR, et al.Lancet.2006;368

8、(9535):581-8.102021/9/29冠心病診療指南-ACEI用于心梗ACC STEMI guideline （2007 updated）所有左室射血分數(shù)（LVEF）40%、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應開始并持續(xù)應用ACEI，除非有禁忌證非低危的（低危定義為LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建）STEMI恢復期患者應開始并持續(xù)應用ACEI。ACC unstable angina and non-STEMI guideline （2007 updated）伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%）、高血壓、糖尿病等不穩(wěn)定性心絞痛（UA）和非ST段

9、抬高心肌梗死（NSTMI）后患者出院后必須長期使用ACEI，除非有禁忌證Elliott M. Antman, et al. Circulation 2008;117;296-329Jeffrey L. Anderson, et al.Circulation 2007;116;e148-e304112021/9/29冠心病診療指南-ACEI用于穩(wěn)定性心絞痛和冠脈疾病二級預防中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南（2007 updated）ACEI是慢性心絞痛合并高血壓患者改善預后的治療藥物；所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEIACC/AHA冠狀動脈和

10、其他動脈粥樣硬化性疾?。–AD）二級預防指南（2006 updated）所有LVEF40%以及合并高血壓、糖尿病或慢性腎病的患者均應開始并持續(xù)接受ACEI治療，除非有禁忌癥；其它所有患者均可考慮使用ACEI中華心血管病雜志編輯委員會. 中華心血管病雜志.2007; 35 (3) : 195-206Sidney C. Smith, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47;2130-2139122021/9/29循證醫(yī)學證據：ACEI 治療心力衰竭試驗例數(shù)心功能治療藥物隨訪死亡率P 值CONSENSUS253IV依那普利 6 m 40%0.002V-HeFT II

11、804IIIII依那普利 30 m 28%0.016SOLVD-T2569IIIV依那普利41 m 16%0.0036AIRE2006IIIII雷米普利15 m 27%0.002AIREX603IIIII雷米普利 59 m 36%0.002CONSENSUS: The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435V-HeFT II : Jay N. COHN, et al. N Engl J Med. 1991; 325:303-310SOLVD-T: The SOLVD Investigators. N Eng

12、l J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.AIRE : The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet.1993;342: 821-828AIREX : Alistair S Hall, et al. Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-071213心衰診療指南ACC/AHA 2009所有現(xiàn)有的或曾有心衰癥狀且左室射血分數(shù)降低的患者都必須使用ACEI,除非有禁忌癥或不能耐受（I/A）中國慢性心衰指南全部慢性心衰患者必須應

13、用ACEI，包括階段B無癥狀性心衰和LVEF60歲，NYHA IIIV， LVEF40%標準治療（利尿劑/地高辛），-阻滯劑25%卡托普利 50mg tid（n=1574）氯沙坦 50mg qd（n=1578）主要終點：總死亡率二級終點：心臟猝死其他終點：總死亡率/住院率，安全性耐受性累計觀察死亡510例Pitt B, et al. Lancet. 2000; 355: 158287162021/9/29ELITE-II 試驗：研究終點小結總死亡率心臟猝死總死亡/住院15.9% 17.7% 7.3% 9.0% 44.9% 47.7%卡托普利組（n=1574）氯沙坦組（n=1578）P=0.16

14、P=0.08P=0.21Pitt B, et al. Lancet. 2000; 355: 158287MON-SL-0028-0711-0712172021/9/29ACEI在心血管保護方面優(yōu)于ARBACEI治療心衰優(yōu)于ARBACEI治療冠心病優(yōu)于ARBONTARGET/TRANSCEND ARB未能超越ACEI182021/9/29全因死亡率0123年事件發(fā)生率%0.050.10.150.20.250.30.350.4相對風險比: 0.74 (0.660.83, p0.0001)ACE-I: 702/2995 (23.4%)安慰劑: 866/2971 (29.1%)TRACEEchocar

15、diographicEF 35%AIREClinical and/or radiographic signs of HFSAVERadionuclideEF 40%ACEI 2995 2250 1617 892 223安慰劑 2971 2184 1521 853 138Flather MD, et al. Lancet . 2000; 355(9215):1575-810 1 2 3 4MON-SL-0028-0711-0712192021/9/29心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳試驗（OPTIMAAL）第一項在急性心肌梗死后患者中直接比較ACEI 和ARB治療對死亡率影響的大規(guī)模臨床試驗54

16、77例50歲急性心肌梗死后的高?；颊呖ㄍ衅绽M（n=2733，50mg tid）氯沙坦組（ n=2744， 50mg qd）平均隨訪2.7年Dickstein K, et al. Lancet. 2002; 360: 75260MON-SL-0028-0711-0712202021/9/290 6 12 18 24 30 36 氯沙坦卡托普利相對風險比1.1395% CI 0.991.28, p=0.069曝露于風險中的人數(shù)氯沙坦 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285卡托普利 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309月OPTIMAAL

17、: 總死亡率比較（Kaplan-Meier曲線）全因死亡率%Dickstein K, et al. Lancet 20022520151050212021/9/29OPTIMAAL：主要心血管病終點事件氯沙坦（n=2744）卡托普利（n=2733）相對危險（95% CI）P 值總死亡率499 (18.2%)447 (16.4%)1.13 (0.991.28)0.069心猝死復蘇239 (8.7%)203 (7.4%)1.19 (0.991.43)0.072再次心肌梗死384 (14.0%)379 (13.9%)1.03 (0.891.18)0.722心血管病死亡420 (15.3%)363 (

18、13.3%)1.17 (1.011.34)0.032腦卒中140 (5.1%)132 (4.8%)1.07 (0.841.36)0.587Dickstein K, et al. Lancet. 2002; 360: 75260MON-SL-0028-0711-071222ACEI在心血管保護方面優(yōu)于ARBACEI治療心衰優(yōu)于ARBACEI治療冠心病優(yōu)于ARBONTARGET/TRANSCEND ARB未能超越ACEI232021/9/29ONTARGET/TRANSCEND試驗計劃The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148

19、:5261Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients. 研究設計*計劃例數(shù)。實際=25,620 計劃例數(shù)。實際=5,926篩查隨機化（n=23,400）

20、*隨機化（n=6,000）第6周隨訪第6周隨訪每6月隨訪一次，共5.5年每6月隨訪一次，共5.5年雷米普利10 mg日+安慰劑安慰劑替米沙坦80 mg日+安慰劑替米沙坦80 mg日替米沙坦80 mg日+雷米普利10 mg日MON-SL-0028-0711-0712242021/9/29ONTARGET主要終點事件N Engl J Med 2008, 358;15252021/9/29TRANSCEND: 主要終點隨訪年數(shù)HR: 0.92 (0.811.05)P = 0.2158累計發(fā)生率0.00.050.100.150.20012345替咪沙坦安慰劑TRANSCEND Investigators.Lancet. 2008; 372: 117483262021/9/29 結論從ONTARGET研究和TRANSCEND研究來看，ARB僅具有輕度保護效益，在臨床治療心血管病高危患者時，可考慮更積極地優(yōu)先應用ACEI，對于那些確實不能耐受ACEI的患者，可考慮使用ARB替代治療。 published online-August 31st,2008MON-SL-0028-0711-0712272021