植入給藥制劑課件

1、植入給藥制劑植入給藥制劑植入給藥制劑一：概述二：類型三：處方與工藝設(shè)計四：質(zhì)量控制與評價植入給藥制劑一：概述概述植入給藥制劑又稱植入給藥系統(tǒng)（IDDS），是經(jīng)手術(shù)植入皮下或經(jīng)針頭導(dǎo)入或無針頭噴射導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑，又稱皮下植入控釋劑型。概述植入給藥制劑又稱植入給藥系統(tǒng)（IDDS），是經(jīng)手術(shù)植入皮優(yōu)點與經(jīng)皮給藥相比，植入給藥不受表皮角質(zhì)層的吸收屏障限制不像口服給藥會由于胃腸道吸收和肝臟的首關(guān)效應(yīng)而造成生物利用度的降低不像靜脈給藥會由于作用時間短而需要頻繁注射優(yōu)點與經(jīng)皮給藥相比，植入給藥不受表皮角質(zhì)層的吸收屏障限制自身優(yōu)點用植入方式給藥，藥物容易到達體循環(huán)，而其生物活性高；釋藥劑量較低且速率均

2、勻，釋放為吸收的限速過程，故血藥濃度較平穩(wěn)，又可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年；皮下神經(jīng)分布較廣，對外來異物反應(yīng)小，植入后的刺激和疼痛較低；一旦將植入物取出，機體即可恢復(fù)。這種給藥系統(tǒng)常用于避孕、治療癌癥或慢性關(guān)節(jié)炎等。自身優(yōu)點用植入方式給藥，藥物容易到達體循環(huán)，而其生物活性高；植入給藥的特點作用時間長釋放藥物經(jīng)皮下吸收直接進入血液循環(huán)起全身作用避開首關(guān)效應(yīng)生物利用度高植入給藥的特點作用時間長植入給藥的缺點需要醫(yī)生進行手術(shù)，給使用的病人帶來痛苦植入劑可能移動以致不可能取出植入劑還有可能產(chǎn)生多聚毒性反應(yīng)植入給藥的缺點需要醫(yī)生進行手術(shù)，給使用的病人帶來痛苦植入給藥制劑的類型生物降解性植入劑非生物降解性植入劑眼用

3、藥物植入劑其他部位植入劑植入給藥制劑的類型生物降解性植入劑生物降解性植入劑 緩控釋注射劑用生物降解聚合物作為藥物載體，是目前國際藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。這類制劑既可以注射給藥，也可以植入給藥。藥物在體內(nèi)可以控制釋放，最后載體可為機體所吸收，避免了采用手術(shù)取出的麻煩與不便。生物降解性植入劑 緩控釋注射劑用生物降解聚合物作為藥物緩控釋注射劑 又稱為可注射的埋植劑。近年來，控釋制劑已經(jīng)由固體控釋制劑向凝膠或液體控釋制劑發(fā)展，由口服控釋制劑、透皮控釋制劑向注射型長效控釋制劑發(fā)展。 注射控釋制劑具有長效、避免受食物和同服藥物及肝首關(guān)效應(yīng)影響等特點，從而使一些在胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定的藥物，需長期服用的藥物開發(fā)成非胃

4、腸道給藥制劑，同時也可為半衰期較短的、易水解等藥物提供適合的給藥途徑。緩控釋注射劑 又稱為可注射的埋植劑。近年來，緩控釋注射劑已經(jīng)上市的以生物降解材料為載體的注射性植入劑有左旋炔諾酮、卡莫斯汀等。第一個用生物降解聚合物制成的微球注射劑是麻醉藥拮抗劑，隨后一些藥物，如抗精神病、抗腫瘤、抗生素、抗炎藥物的微球注射劑也有不少研究報道。緩控釋注射劑已經(jīng)上市的以生物降解材料為載體的注射性植入劑有左埋植型緩控釋植入劑可生物降解埋植劑用生物降解聚合物做成不同形狀的劑型，如柱、棒、小丸或片劑，經(jīng)外科手術(shù)植入體內(nèi)，藥物在體內(nèi)可以緩慢釋放，藥物釋完后，骨架可自動吸收。埋植型緩控釋植入劑可生物降解埋植劑用生物降解聚

5、合物做成不同形非生物降解型植入劑除了生物可降解型植入劑外，臨床上廣泛使用的皮下埋植劑為生物相容、生物不講解型植入劑。常用硅橡膠、聚酰胺等材料。在藥物基本釋放完全后，必須經(jīng)手術(shù)取出。這類植入劑開始釋藥略快，部分釋藥以后，在不降解材料內(nèi)形成空區(qū)，余下的藥物需經(jīng)更長的途徑才能擴散釋放，釋藥速率不斷緩慢降低。非生物降解型植入劑除了生物可降解型植入劑外，臨床上廣泛使用的非生物降解型植入劑左炔諾孕酮硅橡膠管植入劑抗炎藥硅橡膠植入劑非生物降解型植入劑左炔諾孕酮硅橡膠管植入劑眼用藥物植入劑眼用藥物植入劑指將藥物與高分子材料混合制備成一定制劑或裝入微型裝置中，手術(shù)植入到眼部，從而使得藥物緩慢、持續(xù)的釋放。對于眼

6、后段疾病治療，如增值性玻璃體視網(wǎng)膜炎、巨細胞毒性視網(wǎng)膜炎等，常規(guī)制劑難以有效地穿透角膜進入病變部位而達到治療效果。眼用藥物植入劑眼用藥物植入劑指將藥物與高分子材料混合制備成一眼用藥物植入劑植入膜劑植入小片蝕解型植入劑玻璃體內(nèi)植入微球眼用藥物植入劑植入膜劑其他部位植入劑牙周植入劑骨近端植入劑顱內(nèi)植入劑放射粒子植入劑化療藥物粒子植入劑中藥皮下植入劑其他部位植入劑牙周植入劑植入劑處方與工藝設(shè)計及實例生物降解型植入劑處方與工藝設(shè)計非生物降解性植入劑處方與工藝設(shè)計植入劑處方與工藝設(shè)計及實例生物降解型植入劑處方與工藝設(shè)計生物降解型植入劑處方與工藝設(shè)計及實例緩控釋注射劑： 研究最早也最成功的多肽緩釋微球注射

7、劑是黃體激素釋放激素類似物，這類長效注射劑用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、性早熟及前列腺癌、乳腺癌等激素依賴性疾病。常規(guī)注射劑需要每日給藥，一個治療周期為3-6個月；而微球注射劑在體內(nèi)可緩釋藥物達1個月，甚至1年時間。生物降解型植入劑處方與工藝設(shè)計及實例緩控釋注射劑：緩控釋注射劑 英國Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物將激素類似物、高舍瑞林共熔，經(jīng)擠出-剪切法制成微小圓柱體，含藥量3.6mg，直接裝入一種特殊的針筒中部，使用時經(jīng)針筒活塞可直接將該含藥的微球推注入病人腹部皮下埋植。藥物在體內(nèi)可緩釋28天，用于前列腺癌及某些婦科疾病的治療緩控釋注射劑 英國Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共

8、聚緩控釋注射液化療藥物植入劑也是人們關(guān)注的熱點。植入劑提供了一種新的治療方法，在提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長藥物與癌細胞作用時間的同時，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除了現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。下面以5-氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球為例，介紹植入型注射劑的處方設(shè)計、工藝及其影響因素。緩控釋注射液化療藥物植入劑也是人們關(guān)注的熱點。植入劑提供了一臨床情況臨床發(fā)現(xiàn)，實體瘤的血管結(jié)構(gòu)完全不同于正常組織，腫瘤里靜壓中心高、外圍低，形成了所謂的Jains屏障，可阻止各種抗癌藥物進入實體瘤內(nèi)，使瘤細胞內(nèi)藥物打不到有效治療濃度，治療效果遠低于液態(tài)瘤甚至完全無效。因此，臨床提出制備植入型抗癌制劑的要求

9、。臨床情況臨床發(fā)現(xiàn)，實體瘤的血管結(jié)構(gòu)完全不同于正常組織，腫瘤里藥物5-氟尿嘧啶化學(xué)名為5-氟-2,4-嘧啶二酮，是略溶于水的時間效應(yīng)性抗代謝的腫瘤藥物，已廣泛用于癌癥治療，其局部濃度維持時間與療效呈正相關(guān)，但5-Fu血漿半衰期短，需要頻繁給藥，毒副作用大，病人順應(yīng)性差。藥物5-氟尿嘧啶化學(xué)名為5-氟-2,4-嘧啶二酮，是略溶于水材料以生物相容、生物降解的聚合物聚乳酸為材料，該材料在體內(nèi)降解時間較長，美國FDA已批準(zhǔn)其可用作緩釋微球材料。我國正在審批中。材料以生物相容、生物降解的聚合物聚乳酸為材料，該材料在體內(nèi)降方法對親水性藥物，制備微球的方法有溶劑-非溶劑法、噴霧干燥法和液中干燥法等，結(jié)合材料

10、考慮，可選用液中干燥法，制成導(dǎo)向瘤體內(nèi)的植入型氟尿嘧啶微球。液中干燥法常用二氯甲烷為有機溶劑，將脂溶性藥物制備微球的工藝簡便易行，但對水溶性或略溶于水的藥物不宜采用。因二氯甲烷對5-Fu的溶解度較小，考慮改用低毒的有機溶劑乙酸乙酯，雖然其沸點較高，揮發(fā)較慢，但對5-Fu溶解度大，利于提高載藥量方法對親水性藥物，制備微球的方法有溶劑-非溶劑法、噴霧干燥法微球制備工藝的預(yù)試根據(jù)5-Fu溶于水的特點，先采用液中干燥法制備，預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)，5-Fu在內(nèi)外油相中均不溶，而僅以微晶形式吸附于微球外部，載藥量也僅為1.41%，球內(nèi)幾乎未載入藥物。因此采用改進的O/W型乳化揮發(fā)法，即用5-Fu飽和的水溶液作外水相

11、以防止藥物進入水相，提高載藥量和包封率。微球制備工藝的預(yù)試根據(jù)5-Fu溶于水的特點，先采用液中干燥法微球制備工藝的預(yù)試稱取適量PLA，超聲溶于揮發(fā)性溶劑醋酸乙酯，加入一定比例的5-Fu微晶，超聲混勻作油相，用16號針頭緩緩注入到均勻攪拌的5-Fu飽和的1%PVA水相中使其乳化，降低轉(zhuǎn)速至有機溶劑揮盡微球固化完全，用0.45um微孔濾膜減壓過濾，去離子水洗滌3次，真空干燥48h。結(jié)果載藥量僅6.65%，包封率41.4%，未達到滿意要求。微球制備工藝的預(yù)試稱取適量PLA，超聲溶于揮發(fā)性溶劑醋酸乙酯單因素試驗制備工藝優(yōu)化A：相體積比。 當(dāng)油相與水相的比分別為1/10,1/20,1/40時，獲得的載藥

12、量分別為3.44%，9.44%，7.08%，包封率分別為22.65%，65.83%，47.48%，產(chǎn)率分別為44.77%、75.87%、76.83%，綜上，相體積比在1/20為佳。單因素試驗制備工藝優(yōu)化A：相體積比。 當(dāng)油相與水相的比分別為溫度當(dāng)乳化溫度分別為10-30、0-4，而揮發(fā)溫度固定為10-30時，分別得載藥量為6.32%，10.63%，包封率40.67%、71.73%，故以10以下乳化、室溫揮發(fā)為好。溫度當(dāng)乳化溫度分別為10-30、0-4，而揮發(fā)溫度固定為攪拌方式和揮發(fā)速率乳化用電動機械攪拌時，PLA黏附于攪拌槳上，成球率低，用磁力攪拌時在固化過程中有球破裂的現(xiàn)象，故將二者結(jié)合，先

13、用磁力攪拌乳化，再用機械攪拌使微球逐漸固化；當(dāng)改變機械攪拌的速率來控制揮發(fā)的速率時，用第三和第六擋時，載藥量分別為8.21%和4.31%，包封率分別為55.10%和28.64%。攪拌方式和揮發(fā)速率乳化用電動機械攪拌時，PLA黏附于攪拌槳上乳化劑的濃度當(dāng)外相未加5-Fu飽和時，PVA用量0.5%、10%時，包封率分別為42.88%、16.27%，載藥量分別為6.56%和2.46%。乳化劑的濃度當(dāng)外相未加5-Fu飽和時，PVA用量0.5%、1成球材料聚乳酸的濃度當(dāng)PLA為3%、10%濃度時，載藥量分別為7.13%，10.33%、包封率分別為51.00%和78.92%，產(chǎn)率分別為46.39%和85.

14、00%。成球材料聚乳酸的濃度當(dāng)PLA為3%、10%濃度時，載藥量分別投藥量投藥量為5.30%、10.04%、19.88%、29.68%時載藥量分別為4.92%、9.50%、13.37%、8.33%，包封率分別為92.8%、94.62%、67.25%、28.07%。投藥量投藥量為5.30%、10.04%、19.88%、29.球面設(shè)計優(yōu)選制備工藝優(yōu)化進一步采用球面設(shè)計尋求最優(yōu)因素值。以投藥量、乳化劑用量及水相/油相的體積比為三個因素，確定其可行的水平范圍，通過球面設(shè)計綜合考察各因素對微球各指標(biāo)的影響，確定了最優(yōu)工藝條件： 5-Fu 10%-17% ,PVA 0.5%-1.0%。球面設(shè)計優(yōu)選制備工藝

15、優(yōu)化進一步采用球面設(shè)計尋求最優(yōu)因素值。以處方與工藝將5-氟尿嘧啶加入10%聚乳酸醋酸乙酯溶液中，超聲混懸均勻，用16號針頭緩慢注入預(yù)冷至10以下5-Fu飽和的1%PVA水溶液中，攪拌乳化10min后改用四葉攪拌槳以300r/min速率攪拌5h，靜置24h，過濾，純化水洗3次，抽干后真空干燥48h，既得類白色粉末狀植入型微球，平均粒徑為48.22um，跨距0.45，三批載藥量10.25%，包封率約為68.31%。處方與工藝將5-氟尿嘧啶加入10%聚乳酸醋酸乙酯溶液中，超聲體外釋放與動物試驗由于腫瘤部位PH較正常組織低0.2-0.4個PH單位，因此，選用PH為7.2的緩沖鹽溶液作體外釋放介質(zhì)。微球

16、體外釋藥半衰期比原藥延長約168倍，釋放時間比原藥延長近20倍。植入Lewis肺癌小鼠，抑瘤率可達60.6%。原藥為37.7%。體外釋放與動物試驗由于腫瘤部位PH較正常組織低0.2-0.4埋入型控緩釋植入劑聚酸酐埋植型緩控釋植入劑。聚酸酐作為一類生物降解聚合物，在藥物控釋領(lǐng)域應(yīng)用的主要是聚1，3雙丙烷-癸二酸、聚富馬酸-癸二酸等少數(shù)幾種。1996年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用聚酸酐為骨架材料與抗腫瘤藥物制成商品名為Gliedel的片劑用于惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防與治療。該制劑已獲歐美十多個國家批準(zhǔn)用于臨床。聚酸酐作為埋植劑，較成功的范例還有以下幾種。埋入型控緩釋植入劑聚酸酐埋植型緩控釋植入劑。聚酸酐作為一

17、類生卡氮芥-聚酸酐埋植控釋片惡性膠質(zhì)瘤是浸潤速度很快的腦部腫瘤，絕大多數(shù)病人經(jīng)手術(shù)放療等傳統(tǒng)方法治療后，很容易復(fù)發(fā)，一般存活期為1年。用化療方法治療，由于存在血腦屏障，藥物很難進入腦內(nèi)。將卡氮芥與聚酸酐做成直徑為14mm、厚度為1mm的薄片，病人切除腦部腫瘤后，在手術(shù)部位植入6-8片，控釋片在顱內(nèi)可持續(xù)給藥達3周，植入部位周圍藥物濃度為靜脈給藥的4-2000倍。經(jīng)臨床試驗，治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤有較好的療效。卡氮芥-聚酸酐埋植控釋片惡性膠質(zhì)瘤是浸潤速度很快的腦部腫瘤，慶大霉素-聚酸酐埋植劑慢性骨髓炎是骨科棘手的頑癥，復(fù)發(fā)率高，抗生素靜注難以到達骨髓部位。將慶大霉素與聚酸酐P經(jīng)模壓法制成3mm*12

18、mm的棒劑，植入局部后，藥物可緩釋進入病灶，療效顯著。由于骨架材料可自動吸收，藥物釋放完后無需二次手術(shù)。該新劑型在美國已進入二期臨床研究階段。慶大霉素-聚酸酐埋植劑慢性骨髓炎是骨科棘手的頑癥，復(fù)發(fā)率高，聚乳酸羥基乙酸埋植型緩控釋植入劑阿片類戒毒者最大的難關(guān)是復(fù)吸，據(jù)各國統(tǒng)計，戒毒后半年內(nèi)的復(fù)吸率高達95%。納曲酮屬麻醉藥受體拮抗劑，它一方面可以消除服用海洛因的快感，避免正性強化作用；另一方面可以預(yù)防病人再次對海洛因產(chǎn)生身體依賴，避免負性強化作用。用藥一段時間后，能夠逐漸消除病人對海洛因的渴求。但目前此藥口服無效，需要每天注射給藥一次，或數(shù)次，才能維持有效地血藥水平，而且需要連續(xù)用藥數(shù)月或更長聚

19、乳酸羥基乙酸埋植型緩控釋植入劑阿片類戒毒者最大的難關(guān)是復(fù)吸聚乳酸羥基乙酸埋植型緩控釋植入劑將納曲酮溶入PLGA的二氯甲烷溶液中，采用液中干燥法制成直徑1.5mm的小球，內(nèi)含標(biāo)記藥物，在37的緩沖鹽溶液中進行體外釋藥試驗。另外，將小球植入猴子和小鼠皮下，測定尿和糞的放射活性，發(fā)現(xiàn)其累計釋放百分率與時間的關(guān)系體內(nèi)外很相似，僅開始釋放時，兩種動物體內(nèi)釋放均稍慢。聚乳酸羥基乙酸埋植型緩控釋植入劑將納曲酮溶入PLGA的二氯甲納曲酮此小球PLA/PGA比值為90/10，載藥量為70%，在動物體內(nèi)釋放80%的麻醉藥拮抗活性達30天以上。若將納曲酮改為其雙羥水楊酸酯，并將小球改為涂有聚乳酸膜的小棒，作用更加持

20、久，80%拮抗作用從30天延長到140天。納曲酮此小球PLA/PGA比值為90/10，載藥量為70%，非降解性植入劑處方工藝設(shè)計膜-擴散控釋植入劑溶解擴散控釋植入劑溶蝕擴散控釋植入劑骨架擴散控釋植入劑微型泵植入劑非降解性植入劑處方工藝設(shè)計膜-擴散控釋植入劑膜-擴散控釋植入劑給藥系統(tǒng)釋放全過程受膜支配為膜控釋型。由于植入劑周圍附有一層緊密的纖維組織，阻滯藥物的擴散，這種作用甚至可起植入劑釋放的主導(dǎo)作用。膜-擴散控釋植入劑給藥系統(tǒng)釋放全過程受膜支配為膜控釋型。由于甲地孕酮取一外徑為2.4mm、內(nèi)徑為1.57mm、長3mm的硅橡膠管，一端用硅橡膠粘合劑封口，裝入甲地孕酮結(jié)晶至滿，再用同樣的粘合劑將另一端封口，得形狀如