新藥研發(fā)過(guò)程

1、避摩儂情；有萌彈但I(xiàn)51流,期鼎北=研發(fā)過(guò)程集團(tuán)文件版本號(hào)：(M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988)新藥研發(fā)投資大，周期長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)高。制藥行業(yè)的普遍經(jīng)驗(yàn)是一個(gè)新化學(xué)實(shí)體藥物的開(kāi)發(fā)周期在10年以上成本在10億美元以上。從候選藥物到最終產(chǎn)品上市其成功率只有一成。新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)、藥理、臨床醫(yī)學(xué)、倫理等各個(gè)相關(guān)學(xué)科的相互配合與協(xié)作。其過(guò)程受?chē)?guó)家相關(guān)政策、人類(lèi)社會(huì)健康衛(wèi)生的需要等因素的影響。由于影響因素眾多，新藥研究的成功率也較低。由于影響因素眾多，新藥研究的成功率也較低。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去整個(gè)制藥行業(yè)從臨床n期進(jìn)入田期的成功率平均達(dá)到25%。即

2、使被批準(zhǔn)上市的藥物中也只有三分之一能被市場(chǎng)所接受。因此只有克服及把握好新藥研發(fā)中的難點(diǎn)與關(guān)鍵點(diǎn)，新藥研發(fā)才有可能取得包括市場(chǎng)銷(xiāo)售等方面的成功。而目前認(rèn)為，新藥研發(fā)過(guò)程不僅僅是指按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行的生產(chǎn)前研究，也包括藥品在上市后的w期臨床研究及臨床再評(píng)價(jià)研究，現(xiàn)就其進(jìn)行扼要的論述。劑量探索試驗(yàn)是新藥臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié),應(yīng)貫穿于新藥研發(fā)的各個(gè)階段,其中又以i期和ii期臨床試驗(yàn)為重。i期臨床試驗(yàn)主要用于探索新藥的毒性,即確定最大耐受劑量;ii期臨床試驗(yàn)主要用于探索新藥的有效性,即確定劑量效應(yīng)關(guān)系和最小有效劑量。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)劑量探索試驗(yàn)重視程度不夠,申報(bào)的臨床試驗(yàn)劑量往往在試驗(yàn)前已經(jīng)由申辦方或者

3、相關(guān)研究人員確定,“劑量探索”流于形式。究其原因,一是由于劑量探索試驗(yàn)屬于新藥劑量的初步探索,藥物有效性及安全性往往未知,而該試驗(yàn)又需要設(shè)置多個(gè)劑量組,因此面臨了更多的倫理學(xué)考驗(yàn);二是劑量探索試驗(yàn)往往需要較大樣本量,國(guó)內(nèi)的申辦單位難以承受所帶來(lái)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。因此,國(guó)內(nèi)很少有相關(guān)研究文獻(xiàn),對(duì)于劑量探索試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析方法研究基本屬于空白。除了上述實(shí)際應(yīng)用中存在的困難外,劑量探索試驗(yàn)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)家也提出了相應(yīng)的挑戰(zhàn):劑量探索試驗(yàn)屬于多臂試驗(yàn),應(yīng)用多重比較的方法進(jìn)行最小有效劑量估計(jì)不可避免。應(yīng)用多重比較時(shí)，即要防止I類(lèi)錯(cuò)誤的膨脹又要保證足夠的檢驗(yàn)效能;在自適應(yīng)設(shè)計(jì),除了多臂問(wèn)題以外,進(jìn)行期中分析時(shí)也要考慮I

4、類(lèi)錯(cuò)誤膨脹的問(wèn)題，因此選擇合適的多重比較方法是劑量探索試驗(yàn)中的關(guān)鍵問(wèn)題。藥物研發(fā)流程藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷(xiāo)售平均需要花費(fèi)12年的時(shí)間。進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的5000種化合物中只有5種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準(zhǔn)?？偟膩?lái)說(shuō)新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段：研究和開(kāi)發(fā)。這兩個(gè)階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個(gè)階段的標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開(kāi)發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。研究階段包括：靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標(biāo)的確立確定治療的疾

5、病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為例，在全世界藥物的銷(xiāo)售總額中，酶抑制劑占32.4%，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占16.0%，受體激動(dòng)劑占9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興的確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個(gè)。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或進(jìn)行基因敲除以驗(yàn)證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來(lái)的其他效應(yīng)（例如因代償機(jī)制的啟動(dòng)而導(dǎo)致的表型的改變等）。二是利用反義寡核苷酸技術(shù)通

6、過(guò)抑制特定的信使RNA對(duì)蛋白質(zhì)的翻譯來(lái)確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達(dá)，對(duì)確證靶標(biāo)有重要作用。二、模型的確立靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，則研究項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行；若未能滿足標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物體外實(shí)驗(yàn)的活性強(qiáng)度；動(dòng)物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）效應(yīng)關(guān)系，等等?？啥恐貜?fù)的體外模型是評(píng)價(jià)化合物活性的前提。近幾年來(lái)，為了規(guī)避藥物開(kāi)發(fā)的后期風(fēng)險(xiǎn)，一般同時(shí)進(jìn)行藥物的藥代動(dòng)力模型評(píng)價(jià)（ADME評(píng)價(jià)）、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研制

7、的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物(leading?compound),也稱(chēng)新化學(xué)實(shí)體(new?chemical?entity,NCE),是指通過(guò)各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因?yàn)槟壳暗闹R(shí)還不足以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴(lài)于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個(gè)藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來(lái)說(shuō)，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個(gè)來(lái)源：對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個(gè)獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無(wú)依據(jù)的方法在實(shí)

8、際操作上其實(shí)是比較有效的。過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，由于這個(gè)原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開(kāi)發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對(duì)染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來(lái)，計(jì)算機(jī)預(yù)篩被用于這一過(guò)程，大大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)近年來(lái)也越來(lái)越成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計(jì)，是指根據(jù)已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù))進(jìn)行有針對(duì)性的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合

9、物的優(yōu)化由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡(jiǎn)要地說(shuō)，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系已對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物一一候選藥物(drug?candidate)五、臨床前及臨床研究臨床試驗(yàn)臨床前研究FDA提出研發(fā)中新藥申請(qǐng)I期II期III期FDA提出新藥申請(qǐng)F(tuán)DAW期所需時(shí)間(年)3.5向1232.5向12共FDA

10、要求的附加的上市后試驗(yàn)試驗(yàn)人群實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)2080例健康志愿者100300例病患志愿者10003000例病患試驗(yàn)者過(guò)程審核/批準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)定藥物安全性和生物活性確定藥物安全性和劑量評(píng)估藥物有效性，尋找副作用驗(yàn)證藥物有效性，監(jiān)控長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)成功率5000種化合物被評(píng)估5種進(jìn)入臨床試驗(yàn)1種被批準(zhǔn)新藥開(kāi)發(fā)階段如下：臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀察化合物針對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)估。這些試驗(yàn)大概需要3.5年的時(shí)間。研發(fā)中新藥申請(qǐng)(InvestigationalNewApplication,IND)：在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向FDA提請(qǐng)一份IND,之

11、后才能開(kāi)始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒(méi)有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(mén)(theInstitutionalReviewBoard)的審核和批準(zhǔn)。同時(shí)，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。臨床試驗(yàn)，I期：此階段大概需要1年時(shí)間，由2080例正常健康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究了藥物的安全性方面,包括安全劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排

12、泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)，II期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究,以評(píng)價(jià)藥物的療效。這個(gè)階段大約需要2年時(shí)間。臨床研究，III期：此階段持續(xù)約3年時(shí)間，通常需要診所和醫(yī)院的1000300名患者參與。醫(yī)師通過(guò)對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA)：通過(guò)三個(gè)階段的臨床試驗(yàn),公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請(qǐng)有10萬(wàn)頁(yè)甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時(shí)限應(yīng)該為6個(gè)月。但是幾乎所有案例中的新藥申請(qǐng)從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過(guò)程都超過(guò)了這個(gè)時(shí)限；在1992年對(duì)于新分子實(shí)體的新藥