中藥成分自組裝的機制及應(yīng)用價值綜述

1、中藥成分自組裝的機制及應(yīng)用價值綜述作者：王艷宏 趙曙宇 張利那王榮張晴晴 關(guān)楓陳大忠 來源：中國藥房2021年第 22期中圖分類號R283文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號1001-0408 (2021) 22-2803-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.21摘要目的：了解中藥有效成分自組裝的機制及應(yīng)用價值，為中藥成分自組裝在中藥現(xiàn)代 化研究中的深入應(yīng)用提供思路。方法：收集相關(guān)文獻(xiàn)，對近些年中藥有效成分自組裝的形成機 制及應(yīng)用價值進(jìn)行歸納、總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：中藥成分自組裝是分子在平衡條件下自發(fā)地結(jié)合 成由非共價鍵連接的結(jié)構(gòu)明確且穩(wěn)定的聚集體的過程，其產(chǎn)物可表現(xiàn)為膠

2、束、脂質(zhì)體、納米 管、螺旋帶、囊泡等多種形態(tài)。中藥成分的自組裝行為可發(fā)生在同種成分之間、不同成分之間 以及藥效成分和人體成分之間。通過研究中藥成分的自組裝，不難發(fā)現(xiàn)其對于闡釋傳統(tǒng)用藥科 學(xué)內(nèi)涵、開發(fā)新藥和新型給藥系統(tǒng)有著積極的意義。中藥成分自組裝已經(jīng)在制造低成本、低能 耗、低環(huán)境負(fù)荷的納米材料方面顯示出了巨大的優(yōu)勢，可以解決藥物溶解度低、靶向性差和釋 藥程度低等問題，但針對如何在富含各種屏障環(huán)境和免疫系統(tǒng)的動物體內(nèi)維持自組裝藥物的穩(wěn) 定性，依然需要開展更多的相關(guān)研究進(jìn)行探討。關(guān)鍵詞中藥成分;自組裝;自沉淀;配伍;應(yīng)用中藥方劑在煎煮過程中容易出現(xiàn)沉淀物，例如黃連解毒湯1、麻杏甘石湯2、四逆湯3

3、等，在實際生產(chǎn)或使用時，這些沉淀物常常隨著藥渣一起被丟棄。但相關(guān)研究表明，這些沉淀 物的化學(xué)組成和上清液基本一致，藥理作用甚至更顯著1-3。因此，丟棄這些沉淀物可能會浪 費部分活性物質(zhì)，進(jìn)而影響中藥方劑的整體療效。有學(xué)者認(rèn)為，這類沉淀物的產(chǎn)生可能與藥效 成分之間的非共價結(jié)合有關(guān)，部分成分可以在水中自組裝形成不同的分子，后者很可能是中藥 復(fù)方發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)1-3。自組裝是指分子在平衡條件下自發(fā)地結(jié)合成由非共價鍵，即通過范德華力、氫鍵、n-n堆 積、鹵鍵、陽離子-n相互作用、離子鍵、CH-n相互作用和溶劑化作用等連接形成結(jié)構(gòu)明確且 穩(wěn)定的聚集體的過程，其產(chǎn)物可表現(xiàn)為膠束、脂質(zhì)體、納米管、螺

4、旋帶、囊泡等多種形態(tài)。酶 反應(yīng)中的鎖鑰關(guān)系、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)絡(luò)合物的生成、抗原-抗體的結(jié)合以及分子間遺傳物質(zhì)的翻 譯和轉(zhuǎn)錄等均證明了自組裝在自然界中廣泛存在4。自組裝理論是超分子化學(xué)領(lǐng)域的重要分 支之一，部分相關(guān)研究成果已被廣泛應(yīng)用于藥物傳遞、細(xì)胞培養(yǎng)、染料吸附等生產(chǎn)研究領(lǐng)域， 同時也是中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點之一。自組裝理論不僅可以揭示傳統(tǒng)中藥復(fù)方用藥的科學(xué)性， 而且能夠解決中醫(yī)藥現(xiàn)代研究過程中遇到的難題，如中藥成分的相互作用機制等5-6。近年來 開展的關(guān)于中藥自沉淀現(xiàn)象和自組裝行為的研究發(fā)現(xiàn)，生物堿類成分容易和苷類、有機酸類、 鞣質(zhì)類等成分相互作用而生成自沉淀，鞣質(zhì)類成分容易和蛋白質(zhì)類成分反應(yīng)生

5、成復(fù)合物，部分 研究結(jié)果還與中醫(yī)藥配伍理論不謀而合7。因此，了解中藥成分結(jié)構(gòu)與自組裝行為之間的關(guān) 聯(lián)可能有助于闡明中醫(yī)用藥的科學(xué)性，亦有助于中藥材的深度開發(fā)與利用。為此，本研究擬對 中藥成分自組裝的機制和應(yīng)用價值進(jìn)行綜述，以期為中藥成分自組裝在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的 深入應(yīng)用提供思路。1 中藥成分自組裝行為研究同種中藥成分的自組裝醌類 醌類化合物在中藥材中的存在形式主要是蒽醌及其衍生物。大黃中含有豐富的 蒽醌類物質(zhì)，主要成分為大黃酸。Zheng等研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可通過異位疊加和氫鍵結(jié)合的 方式進(jìn)行自組裝，其產(chǎn)物呈水凝膠形式，大黃酸所含羧基的去質(zhì)子化程度在凝膠形成過程中起 著不可或缺的作用。金絲桃

6、素是貫葉連翹的活性成分，屬于二蒽酮類化合物，目前被廣泛應(yīng)用 于影像學(xué)檢查和腫瘤治療中。該化合物有類平面的共軛結(jié)構(gòu)，在水溶液中容易自組裝成不溶性 聚集體，可能會導(dǎo)致其在患者體內(nèi)的清除時間延長，進(jìn)而引發(fā)不良反應(yīng);原金絲桃素是金絲桃 素的前體藥物，但因其結(jié)構(gòu)中的CllC12鍵被破壞，導(dǎo)致共軛結(jié)構(gòu)平面性降低，故不易形成 聚集體，這種特性可能會使原金絲桃素的應(yīng)用更加廣泛9。皂苷類 兩親性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)本身可為其自組裝提供有利條件。桔梗皂苷是一種典型的 兩親性分子，Dai等10研究發(fā)現(xiàn)，桔梗皂苷可以在高于臨界膠束濃度（CMC）的水溶液中自 組裝形成各種形狀的囊泡，并推測桔梗皂苷囊泡形成的過程與其自帶的糖鏈結(jié)構(gòu)

7、有關(guān)，產(chǎn)物的 具體形狀取決于皂苷結(jié)構(gòu)和溶液濃度。該項發(fā)現(xiàn)可為以桔梗皂苷為基礎(chǔ)的藥物增溶系統(tǒng)的研發(fā) 提供思路，也可為其在制藥領(lǐng)域的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用提供參考。1.1.3蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)的自組裝行為廣泛存在于自然界中。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，蛋白質(zhì) 分子可以通過非共價鍵進(jìn)行自組裝。例如，李嫻11研究發(fā)現(xiàn)，在加熱狀態(tài)下，當(dāng)歸蛋白的結(jié) 構(gòu)將會展開，暴露出疏水基團(tuán)，從而聚集形成當(dāng)歸蛋白納米顆粒;熒光發(fā)射光譜掃描結(jié)果顯 示，加熱后當(dāng)歸蛋白的特征波長發(fā)生了位移，熒光強度有所減弱，且a螺旋減少、卩折疊增 加。賀小燕12研究發(fā)現(xiàn)，甘草蛋白在水相環(huán)境中加熱即可形成納米顆粒，細(xì)胞實驗結(jié)果表 明，該納米顆粒在高濃度下除了與細(xì)

8、胞表面發(fā)生特異性結(jié)合外，還能裝載超過51.2%的黃芪甲 苷。由此制備的生物相容性高的蛋白質(zhì)納米顆粒拓寬了蛋白質(zhì)類成分的應(yīng)用領(lǐng)域，不僅可為中 藥有效成分自組裝納米顆粒的制備及靶向作用的研究提供依據(jù)，而且可為新的難溶性藥物載體 的開發(fā)提供新思路。1.1.4多糖類多糖是由一定數(shù)量的單糖通過化學(xué)鍵連接聚合而成的天然大分子化合物，廣 泛分布于自然界中，是一類應(yīng)用前景非常廣闊的化合物。有研究表明，白及多糖主鏈結(jié)構(gòu)由甘 露糖和葡萄糖自組裝而成，存在多種活性基團(tuán)，可對其進(jìn)行多種結(jié)構(gòu)修飾以實現(xiàn)藥物的特異性 遞送13。丹皮多糖是一種多羥基化合物，鏈內(nèi)氫鍵的作用會使其形成穩(wěn)定的小球狀結(jié)構(gòu);同 時，在不同濃度條件下，

9、丹皮多糖可通過鏈間氫鍵的作用聚集組裝形成不同結(jié)構(gòu)，如多糖分子 聚集形成圈狀和中空的球形結(jié)構(gòu)，可能具有潛在的藥物遞送功能14。不同中藥成分之間的自組裝Dai 等15研究了人參皂苷的自組裝行為，結(jié)果證實人參皂苷可以形成囊泡，將該囊泡和 柴胡皂苷進(jìn)一步結(jié)合可有助于增加柴胡皂苷在水中的溶解度。Huang等16研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿 分子之間可以通過n-n疊加相互作用形成層狀三維晶體堆積結(jié)構(gòu)，之后可與肉桂酸分子通過氫 鍵的聚合作用形成均勻的納米顆粒，并推測這種自組裝方式在自然界中廣泛存在。黃連和大黃 是一組常用藥對，Tian等17研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿分子插入到層狀堆積的大黃酸分子結(jié)構(gòu)中可形 成一種納米顆粒，該納米

10、顆粒對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出很強的抑制作用，且形成過程無需輔料 的參與，比其他制劑工藝更為經(jīng)濟(jì)。中藥成分與人體成分之間的自組裝人體內(nèi)的膽汁酸或膽汁酸鹽同時具有親水性和疏水性，也具有一定的自組裝能力，早在 20世紀(jì)就被研究者證實其可與脂類或表面活性劑自組裝成混合膠束，以此作為藥物載體來改 善人體對藥物的吸收能力18-20。還有研究表明，淫羊藿經(jīng)羊脂油炮制后與膽酸鹽自組裝生成 的寶藿苷I-膽酸鹽膠束能很好地對抗腸道轉(zhuǎn)運蛋白對藥效成分的外排作用21。類似地，也有 研究表明，膽酸鹽也可以和毒性物質(zhì)（如千金子油）進(jìn)行自組裝，進(jìn)而促進(jìn)后者吸收，從而引 發(fā)機體的中毒反應(yīng)22。2 中藥自組裝的應(yīng)用價值闡釋傳統(tǒng)用

11、藥的科學(xué)內(nèi)涵隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，其有效性是毋庸置疑的，但是目前尚無法用現(xiàn)代藥理學(xué)理論解釋 其藥效機制，影響了中醫(yī)藥的國際化發(fā)展進(jìn)程。自組裝相關(guān)理論可在一定程度上揭示傳統(tǒng)用藥 的科學(xué)性：例如，有學(xué)者把人體與中藥看作是具有相同“印記模板”的超分子體系，不同藥效物 質(zhì)與人體成分自組裝的過程伴隨著能量的吸收和釋放，結(jié)合中藥四性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，溫?zé)崴?與寒涼藥會加快或延緩藥物與人體不同成分的結(jié)合過程，在一定程度上還影響著人體溫度的調(diào) 節(jié)23-26。寶藿苷I為淫羊藿中具有代表性的藥效成分，經(jīng)加熱炮制后其含量可增至原先的 23倍，且加入羊脂油作輔料后，寶藿苷I與人體膽酸鹽自組裝產(chǎn)物的形成與吸收情況得到 了

12、改善，藥物在大鼠體內(nèi)的利用度得以提高，淫羊藿溫腎助陽的功效明顯增強21。千金子具 有良好的抗白血病和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用，其所含脂肪油與脫氧膽酸鹽自組裝形成的 膠束對千金子素有增溶作用，會增強千金子的毒性，歷代醫(yī)籍記載的千金子炮制方法均以去油 制霜的方式來減輕毒性，可見自組裝理論為從新的角度揭示中藥炮制減毒增效的科學(xué)內(nèi)涵提供 了可能性22。從白虎湯湯液中發(fā)現(xiàn)的納米聚集體被證實其解熱作用不僅強于水溶液，而且其 細(xì)胞攝取率和靶向性也有了很大提升，該結(jié)果對未來經(jīng)典名方的研究工作也有著很強的借鑒意 義27。為中藥新藥研發(fā)提供思路研究表明，小檗堿和肉桂酸的自組裝納米顆粒能自發(fā)地附著在金黃色葡萄球菌

13、表面，并滲 透到細(xì)菌內(nèi)部，隨后不斷聚集以攻擊細(xì)菌，對細(xì)菌生物膜的去除能力也強于目前的一線抗菌藥 物28。胰島素與殼聚糖衍生物自組裝后形成的納米復(fù)合物可以彌補普通胰島素口服制劑易被 酶/胃酸滅活、或者注射制劑可引發(fā)高胰島素血癥等不足，且具有良好的穩(wěn)定性，體外研究表 明，該納米復(fù)合物可通過吸附性內(nèi)吞作用來增強人結(jié)腸腺癌細(xì)胞對胰島素的吸收29。Wang 等30通過納米沉淀法將雷公藤甲素用聚乙二醇包裹，獲得的產(chǎn)物不僅物理性質(zhì)穩(wěn)定，還可提 高雷公藤甲素的溶解度、降低細(xì)胞毒性、提高靶向選擇能力。薯蕷皂苷元能抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn) 移，阿霉素能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Wei等31基于此制備了薯蕷皂苷元和阿霉素的自組裝納米

14、 聚合物，該聚合物呈均勻的球形，且載藥量較高，與游離藥物相比，該聚合物可提高藥物在細(xì) 胞內(nèi)的穿透性及其在腫瘤部位的積聚效率、降低體內(nèi)清除速度，同時不影響機體正常組織運 轉(zhuǎn)，具有良好的抗轉(zhuǎn)移和增殖作用。紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，但本身水溶性差、分子量 高，導(dǎo)致其相關(guān)體內(nèi)模型研究的效果往往較體外模型差，基于此，趙霄等32基于自組裝理 論，構(gòu)建了一種冰片/精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）雙修飾載多西紫杉醇經(jīng)鼻給藥納米靶向 系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有腦腫瘤靶向性能，可增加多西紫杉醇在腫瘤部位的聚集，從而提高治療效 果。Zou等33基于自組裝理論，制備了一種用海綿體裝載鴉膽子油乳劑的新制劑，其能克服 鴉膽子油

15、乳氣味難聞的缺點，且與游離藥物相比，該制劑的緩釋性能有所提升，且促腫瘤細(xì)胞 凋亡的作用也有所增強。由此可見，藥物的自組裝理論給中藥新藥研發(fā)帶來了很多驚喜。除最 直觀的增效減毒作用外，部分藥物的自組裝產(chǎn)物可以從不同方面彌補常規(guī)制劑在應(yīng)用時的缺 陷，如通過改善藥物代謝過程、消除副作用等途徑提高生物利用度，實現(xiàn)“藥輔合一”的目標(biāo)。為中藥新型傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新思路藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點，自組裝技術(shù)也可為藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新的 思路。天然小分子化合物在不同的溶劑中可能表現(xiàn)出多樣化的自組裝行為，進(jìn)而可用于凝膠、 納米管、囊泡、螺旋帶等組裝體的制備。研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同分子之間發(fā)生自組裝的方

16、式和機 制不盡相同，但現(xiàn)有研究多集中于構(gòu)建水凝膠體系。理想的天然藥物水凝膠應(yīng)是一種不經(jīng)過結(jié) 構(gòu)修飾而形成的具有載體功能的自組裝藥物水凝膠，具有優(yōu)越的溶解性和極佳的治療效果，且 幾乎沒有細(xì)胞毒性8。甾體類、三萜類、香豆素類化合物和氨基酸等天然藥物分子既能依靠 自身的結(jié)構(gòu)特點在溶劑中表現(xiàn)出一定的自組裝能力，也可以通過人為調(diào)控引入不同基團(tuán)改變現(xiàn) 有水凝膠體系的特性，實現(xiàn)不同的作用目標(biāo)34。例如，Yang等35通過逐層自組裝修飾制備 出了用蠶絲蛋白納米纖維墊搭載的透明質(zhì)酸-半乳糖化殼聚糖-脂質(zhì)體的抗原載體，具有良好的 大分子抗原透皮傳遞性能，解決了經(jīng)皮給藥時皮膚角質(zhì)層對藥物的限制作用Xu等36基于自

17、組裝理論，使用微波輔助制備了聚乳酸-羥基乙酸共聚物嫁接普魯蘭多糖的納米顆粒，該納米 顆粒對姜黃素具有極高的載藥能力，且藥物在靶部位的釋放呈溫度依賴性，顯示出了其可作為 熱響應(yīng)釋藥系統(tǒng)的潛力;朱峻霄13制備了具有pH敏感性的兩親性白及多糖衍生物，該體系既 可以在水相中進(jìn)行自組裝，又可以對腫瘤組織中的弱酸性環(huán)境作出應(yīng)答，這種智能納米給藥系 統(tǒng)能進(jìn)一步提高疏水性抗腫瘤藥物的靶向性和生物利用度;高玉霞等34研究認(rèn)為，以二硫鍵連 接的香豆素-膽固醇綴合物在N, N-二甲基甲酰胺-水混合溶劑中是一種穩(wěn)定的凝膠體系，混合 溶劑中水的含量變化會引起該體系各分子間氫鍵作用力即凝膠形成作用力的改變，向其中 加入二

18、硫蘇糖醇后,香豆素-膽固醇綴合物的二硫鍵結(jié)構(gòu)被破壞,發(fā)生了凝膠-溶膠轉(zhuǎn)化;同樣 地,光照、溫度等條件的改變也能達(dá)到類似的效果,可實現(xiàn)凝膠體系對分子的響應(yīng)性識別,有 利于實現(xiàn)對藥物組裝形貌的調(diào)控37-39。不同中藥成分之間的自組裝Dai等15研究了人參皂苷的自組裝行為，結(jié)果證實人參皂苷可以形成囊泡，將該囊泡和 柴胡皂苷進(jìn)一步結(jié)合可有助于增加柴胡皂苷在水中的溶解度。Huang等16研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿 分子之間可以通過n-n疊加相互作用形成層狀三維晶體堆積結(jié)構(gòu)，之后可與肉桂酸分子通過氫 鍵的聚合作用形成均勻的納米顆粒,并推測這種自組裝方式在自然界中廣泛存在。黃連和大黃 是一組常用藥對，Tian等17研

19、究發(fā)現(xiàn)，小檗堿分子插入到層狀堆積的大黃酸分子結(jié)構(gòu)中可形 成一種納米顆粒,該納米顆粒對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出很強的抑制作用,且形成過程無需輔料 的參與,比其他制劑工藝更為經(jīng)濟(jì)。1.3中藥成分與人體成分之間的自組裝人體內(nèi)的膽汁酸或膽汁酸鹽同時具有親水性和疏水性,也具有一定的自組裝能力,早在 20世紀(jì)就被研究者證實其可與脂類或表面活性劑自組裝成混合膠束,以此作為藥物載體來改 善人體對藥物的吸收能力18-20。還有研究表明,淫羊藿經(jīng)羊脂油炮制后與膽酸鹽自組裝生成 的寶藿苷I-膽酸鹽膠束能很好地對抗腸道轉(zhuǎn)運蛋白對藥效成分的外排作用21。類似地，也有 研究表明,膽酸鹽也可以和毒性物質(zhì)（如千金子油）進(jìn)行自組裝

20、,進(jìn)而促進(jìn)后者吸收,從而引 發(fā)機體的中毒反應(yīng)22。2中藥自組裝的應(yīng)用價值闡釋傳統(tǒng)用藥的科學(xué)內(nèi)涵隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展,其有效性是毋庸置疑的,但是目前尚無法用現(xiàn)代藥理學(xué)理論解釋 其藥效機制,影響了中醫(yī)藥的國際化發(fā)展進(jìn)程。自組裝相關(guān)理論可在一定程度上揭示傳統(tǒng)用藥 的科學(xué)性：例如,有學(xué)者把人體與中藥看作是具有相同“印記模板”的超分子體系,不同藥效物 質(zhì)與人體成分自組裝的過程伴隨著能量的吸收和釋放,結(jié)合中藥四性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),溫?zé)崴?與寒涼藥會加快或延緩藥物與人體不同成分的結(jié)合過程,在一定程度上還影響著人體溫度的調(diào) 節(jié)23-26。寶藿苷I為淫羊藿中具有代表性的藥效成分，經(jīng)加熱炮制后其含量可增至原先的23

21、倍，且加入羊脂油作輔料后，寶藿苷I與人體膽酸鹽自組裝產(chǎn)物的形成與吸收情況得到 了改善，藥物在大鼠體內(nèi)的利用度得以提高，淫羊藿溫腎助陽的功效明顯增強21。千金子具 有良好的抗白血病和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用，其所含脂肪油與脫氧膽酸鹽自組裝形成的 膠束對千金子素有增溶作用，會增強千金子的毒性，歷代醫(yī)籍記載的千金子炮制方法均以去油 制霜的方式來減輕毒性，可見自組裝理論為從新的角度揭示中藥炮制減毒增效的科學(xué)內(nèi)涵提供 了可能性22。從白虎湯湯液中發(fā)現(xiàn)的納米聚集體被證實其解熱作用不僅強于水溶液，而且其 細(xì)胞攝取率和靶向性也有了很大提升，該結(jié)果對未來經(jīng)典名方的研究工作也有著很強的借鑒意 義27。為中藥新藥

22、研發(fā)提供思路研究表明，小檗堿和肉桂酸的自組裝納米顆粒能自發(fā)地附著在金黃色葡萄球菌表面，并滲 透到細(xì)菌內(nèi)部，隨后不斷聚集以攻擊細(xì)菌，對細(xì)菌生物膜的去除能力也強于目前的一線抗菌藥 物28。胰島素與殼聚糖衍生物自組裝后形成的納米復(fù)合物可以彌補普通胰島素口服制劑易被 酶/胃酸滅活、或者注射制劑可引發(fā)高胰島素血癥等不足，且具有良好的穩(wěn)定性，體外研究表 明，該納米復(fù)合物可通過吸附性內(nèi)吞作用來增強人結(jié)腸腺癌細(xì)胞對胰島素的吸收29。Wang 等30通過納米沉淀法將雷公藤甲素用聚乙二醇包裹，獲得的產(chǎn)物不僅物理性質(zhì)穩(wěn)定，還可提 高雷公藤甲素的溶解度、降低細(xì)胞毒性、提高靶向選擇能力。薯蕷皂苷元能抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn) 移，

23、阿霉素能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Wei等31基于此制備了薯蕷皂苷元和阿霉素的自組裝納米 聚合物，該聚合物呈均勻的球形，且載藥量較高，與游離藥物相比，該聚合物可提高藥物在細(xì) 胞內(nèi)的穿透性及其在腫瘤部位的積聚效率、降低體內(nèi)清除速度，同時不影響機體正常組織運 轉(zhuǎn)，具有良好的抗轉(zhuǎn)移和增殖作用。紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，但本身水溶性差、分子量 高，導(dǎo)致其相關(guān)體內(nèi)模型研究的效果往往較體外模型差，基于此，趙霄等32基于自組裝理 論，構(gòu)建了一種冰片/精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）雙修飾載多西紫杉醇經(jīng)鼻給藥納米靶向 系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有腦腫瘤靶向性能，可增加多西紫杉醇在腫瘤部位的聚集，從而提高治療效 果。Zou等3

24、3基于自組裝理論，制備了一種用海綿體裝載鴉膽子油乳劑的新制劑，其能克服 鴉膽子油乳氣味難聞的缺點，且與游離藥物相比，該制劑的緩釋性能有所提升，且促腫瘤細(xì)胞 凋亡的作用也有所增強。由此可見，藥物的自組裝理論給中藥新藥研發(fā)帶來了很多驚喜。除最 直觀的增效減毒作用外，部分藥物的自組裝產(chǎn)物可以從不同方面彌補常規(guī)制劑在應(yīng)用時的缺 陷，如通過改善藥物代謝過程、消除副作用等途徑提高生物利用度，實現(xiàn)“藥輔合一”的目標(biāo)。為中藥新型傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新思路藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點，自組裝技術(shù)也可為藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新的 思路。天然小分子化合物在不同的溶劑中可能表現(xiàn)出多樣化的自組裝行為，進(jìn)而可用于凝膠

25、、 納米管、囊泡、螺旋帶等組裝體的制備。研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同分子之間發(fā)生自組裝的方式和機 制不盡相同，但現(xiàn)有研究多集中于構(gòu)建水凝膠體系。理想的天然藥物水凝膠應(yīng)是一種不經(jīng)過結(jié) 構(gòu)修飾而形成的具有載體功能的自組裝藥物水凝膠，具有優(yōu)越的溶解性和極佳的治療效果，且 幾乎沒有細(xì)胞毒性8。甾體類、三萜類、香豆素類化合物和氨基酸等天然藥物分子既能依靠 自身的結(jié)構(gòu)特點在溶劑中表現(xiàn)出一定的自組裝能力，也可以通過人為調(diào)控引入不同基團(tuán)改變現(xiàn) 有水凝膠體系的特性，實現(xiàn)不同的作用目標(biāo)34。例如，Yang等35通過逐層自組裝修飾制備 出了用蠶絲蛋白納米纖維墊搭載的透明質(zhì)酸-半乳糖化殼聚糖-脂質(zhì)體的抗原載體，具有良好的 大分

26、子抗原透皮傳遞性能，解決了經(jīng)皮給藥時皮膚角質(zhì)層對藥物的限制作用Xu等36基于自 組裝理論，使用微波輔助制備了聚乳酸-羥基乙酸共聚物嫁接普魯蘭多糖的納米顆粒，該納米 顆粒對姜黃素具有極高的載藥能力，且藥物在靶部位的釋放呈溫度依賴性，顯示出了其可作為 熱響應(yīng)釋藥系統(tǒng)的潛力;朱峻霄13制備了具有pH敏感性的兩親性白及多糖衍生物，該體系既 可以在水相中進(jìn)行自組裝，又可以對腫瘤組織中的弱酸性環(huán)境作出應(yīng)答，這種智能納米給藥系 統(tǒng)能進(jìn)一步提高疏水性抗腫瘤藥物的靶向性和生物利用度;高玉霞等34研究認(rèn)為，以二硫鍵連 接的香豆素-膽固醇綴合物在N, N-二甲基甲酰胺-水混合溶劑中是一種穩(wěn)定的凝膠體系，混合 溶劑中

27、水的含量變化會引起該體系各分子間氫鍵作用力即凝膠形成作用力的改變，向其中 加入二硫蘇糖醇后,香豆素-膽固醇綴合物的二硫鍵結(jié)構(gòu)被破壞,發(fā)生了凝膠-溶膠轉(zhuǎn)化;同樣 地,光照、溫度等條件的改變也能達(dá)到類似的效果,可實現(xiàn)凝膠體系對分子的響應(yīng)性識別,有 利于實現(xiàn)對藥物組裝形貌的調(diào)控37-39。1.2不同中藥成分之間的自組裝Dai等15研究了人參皂苷的自組裝行為，結(jié)果證實人參皂苷可以形成囊泡，將該囊泡和 柴胡皂苷進(jìn)一步結(jié)合可有助于增加柴胡皂苷在水中的溶解度。Huang等16研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿 分子之間可以通過n-n疊加相互作用形成層狀三維晶體堆積結(jié)構(gòu)，之后可與肉桂酸分子通過氫 鍵的聚合作用形成均勻的納米顆粒

28、,并推測這種自組裝方式在自然界中廣泛存在。黃連和大黃 是一組常用藥對，Tian等17研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿分子插入到層狀堆積的大黃酸分子結(jié)構(gòu)中可形 成一種納米顆粒,該納米顆粒對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出很強的抑制作用,且形成過程無需輔料 的參與,比其他制劑工藝更為經(jīng)濟(jì)。中藥成分與人體成分之間的自組裝人體內(nèi)的膽汁酸或膽汁酸鹽同時具有親水性和疏水性,也具有一定的自組裝能力,早在 20世紀(jì)就被研究者證實其可與脂類或表面活性劑自組裝成混合膠束,以此作為藥物載體來改 善人體對藥物的吸收能力18-20。還有研究表明,淫羊藿經(jīng)羊脂油炮制后與膽酸鹽自組裝生成 的寶藿苷I-膽酸鹽膠束能很好地對抗腸道轉(zhuǎn)運蛋白對藥效成分的外排

29、作用21。類似地，也有 研究表明,膽酸鹽也可以和毒性物質(zhì)（如千金子油）進(jìn)行自組裝,進(jìn)而促進(jìn)后者吸收,從而引 發(fā)機體的中毒反應(yīng)22。2中藥自組裝的應(yīng)用價值闡釋傳統(tǒng)用藥的科學(xué)內(nèi)涵隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，其有效性是毋庸置疑的，但是目前尚無法用現(xiàn)代藥理學(xué)理論解釋 其藥效機制，影響了中醫(yī)藥的國際化發(fā)展進(jìn)程。自組裝相關(guān)理論可在一定程度上揭示傳統(tǒng)用藥 的科學(xué)性：例如，有學(xué)者把人體與中藥看作是具有相同“印記模板”的超分子體系，不同藥效物 質(zhì)與人體成分自組裝的過程伴隨著能量的吸收和釋放，結(jié)合中藥四性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，溫?zé)崴?與寒涼藥會加快或延緩藥物與人體不同成分的結(jié)合過程，在一定程度上還影響著人體溫度的調(diào) 節(jié)23-

30、26。寶藿苷I為淫羊藿中具有代表性的藥效成分，經(jīng)加熱炮制后其含量可增至原先的 23倍，且加入羊脂油作輔料后，寶藿苷I與人體膽酸鹽自組裝產(chǎn)物的形成與吸收情況得到 了改善，藥物在大鼠體內(nèi)的利用度得以提高，淫羊藿溫腎助陽的功效明顯增強21。千金子具 有良好的抗白血病和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用，其所含脂肪油與脫氧膽酸鹽自組裝形成的 膠束對千金子素有增溶作用，會增強千金子的毒性，歷代醫(yī)籍記載的千金子炮制方法均以去油 制霜的方式來減輕毒性，可見自組裝理論為從新的角度揭示中藥炮制減毒增效的科學(xué)內(nèi)涵提供 了可能性22。從白虎湯湯液中發(fā)現(xiàn)的納米聚集體被證實其解熱作用不僅強于水溶液，而且其 細(xì)胞攝取率和靶向性也

31、有了很大提升，該結(jié)果對未來經(jīng)典名方的研究工作也有著很強的借鑒意 義27。2.2為中藥新藥研發(fā)提供思路研究表明，小檗堿和肉桂酸的自組裝納米顆粒能自發(fā)地附著在金黃色葡萄球菌表面，并滲 透到細(xì)菌內(nèi)部，隨后不斷聚集以攻擊細(xì)菌，對細(xì)菌生物膜的去除能力也強于目前的一線抗菌藥 物28。胰島素與殼聚糖衍生物自組裝后形成的納米復(fù)合物可以彌補普通胰島素口服制劑易被 酶/胃酸滅活、或者注射制劑可引發(fā)高胰島素血癥等不足，且具有良好的穩(wěn)定性，體外研究表 明，該納米復(fù)合物可通過吸附性內(nèi)吞作用來增強人結(jié)腸腺癌細(xì)胞對胰島素的吸收29。 Wang 等30通過納米沉淀法將雷公藤甲素用聚乙二醇包裹，獲得的產(chǎn)物不僅物理性質(zhì)穩(wěn)定，還可

32、提 高雷公藤甲素的溶解度、降低細(xì)胞毒性、提高靶向選擇能力。薯蕷皂苷元能抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn) 移，阿霉素能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Wei等31基于此制備了薯蕷皂苷元和阿霉素的自組裝納米 聚合物，該聚合物呈均勻的球形，且載藥量較高，與游離藥物相比，該聚合物可提高藥物在細(xì) 胞內(nèi)的穿透性及其在腫瘤部位的積聚效率、降低體內(nèi)清除速度，同時不影響機體正常組織運 轉(zhuǎn)，具有良好的抗轉(zhuǎn)移和增殖作用。紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，但本身水溶性差、分子量 高，導(dǎo)致其相關(guān)體內(nèi)模型研究的效果往往較體外模型差，基于此，趙霄等32基于自組裝理 論，構(gòu)建了一種冰片/精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）雙修飾載多西紫杉醇經(jīng)鼻給藥納米靶向 系統(tǒng)，

33、該系統(tǒng)具有腦腫瘤靶向性能，可增加多西紫杉醇在腫瘤部位的聚集，從而提高治療效 果。Zou等33基于自組裝理論，制備了一種用海綿體裝載鴉膽子油乳劑的新制劑，其能克服 鴉膽子油乳氣味難聞的缺點，且與游離藥物相比，該制劑的緩釋性能有所提升，且促腫瘤細(xì)胞 凋亡的作用也有所增強。由此可見，藥物的自組裝理論給中藥新藥研發(fā)帶來了很多驚喜。除最 直觀的增效減毒作用外，部分藥物的自組裝產(chǎn)物可以從不同方面彌補常規(guī)制劑在應(yīng)用時的缺 陷，如通過改善藥物代謝過程、消除副作用等途徑提高生物利用度，實現(xiàn)“藥輔合一”的目標(biāo)。為中藥新型傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新思路藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點，自組裝技術(shù)也可為藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)

34、提供新的 思路。天然小分子化合物在不同的溶劑中可能表現(xiàn)出多樣化的自組裝行為，進(jìn)而可用于凝膠、 納米管、囊泡、螺旋帶等組裝體的制備。研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同分子之間發(fā)生自組裝的方式和機 制不盡相同，但現(xiàn)有研究多集中于構(gòu)建水凝膠體系。理想的天然藥物水凝膠應(yīng)是一種不經(jīng)過結(jié) 構(gòu)修飾而形成的具有載體功能的自組裝藥物水凝膠，具有優(yōu)越的溶解性和極佳的治療效果，且 幾乎沒有細(xì)胞毒性8。甾體類、三萜類、香豆素類化合物和氨基酸等天然藥物分子既能依靠 自身的結(jié)構(gòu)特點在溶劑中表現(xiàn)出一定的自組裝能力，也可以通過人為調(diào)控引入不同基團(tuán)改變現(xiàn) 有水凝膠體系的特性，實現(xiàn)不同的作用目標(biāo)34。例如，Yang等35通過逐層自組裝修飾制備

35、出了用蠶絲蛋白納米纖維墊搭載的透明質(zhì)酸-半乳糖化殼聚糖-脂質(zhì)體的抗原載體，具有良好的 大分子抗原透皮傳遞性能，解決了經(jīng)皮給藥時皮膚角質(zhì)層對藥物的限制作用Xu等36基于自 組裝理論，使用微波輔助制備了聚乳酸-羥基乙酸共聚物嫁接普魯蘭多糖的納米顆粒，該納米 顆粒對姜黃素具有極高的載藥能力，且藥物在靶部位的釋放呈溫度依賴性，顯示出了其可作為 熱響應(yīng)釋藥系統(tǒng)的潛力;朱峻霄13制備了具有pH敏感性的兩親性白及多糖衍生物，該體系既 可以在水相中進(jìn)行自組裝，又可以對腫瘤組織中的弱酸性環(huán)境作出應(yīng)答，這種智能納米給藥系 統(tǒng)能進(jìn)一步提高疏水性抗腫瘤藥物的靶向性和生物利用度;高玉霞等34研究認(rèn)為，以二硫鍵連 接的香

36、豆素-膽固醇綴合物在N, N-二甲基甲酰胺-水混合溶劑中是一種穩(wěn)定的凝膠體系，混合 溶劑中水的含量變化會引起該體系各分子間氫鍵作用力即凝膠形成作用力的改變，向其中 加入二硫蘇糖醇后,香豆素-膽固醇綴合物的二硫鍵結(jié)構(gòu)被破壞,發(fā)生了凝膠-溶膠轉(zhuǎn)化;同樣 地,光照、溫度等條件的改變也能達(dá)到類似的效果,可實現(xiàn)凝膠體系對分子的響應(yīng)性識別,有 利于實現(xiàn)對藥物組裝形貌的調(diào)控37-39。1.2不同中藥成分之間的自組裝Dai等15研究了人參皂苷的自組裝行為，結(jié)果證實人參皂苷可以形成囊泡，將該囊泡和 柴胡皂苷進(jìn)一步結(jié)合可有助于增加柴胡皂苷在水中的溶解度。Huang等16研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿 分子之間可以通過n-n疊加

37、相互作用形成層狀三維晶體堆積結(jié)構(gòu)，之后可與肉桂酸分子通過氫 鍵的聚合作用形成均勻的納米顆粒,并推測這種自組裝方式在自然界中廣泛存在。黃連和大黃 是一組常用藥對，Tian等17研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿分子插入到層狀堆積的大黃酸分子結(jié)構(gòu)中可形 成一種納米顆粒,該納米顆粒對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出很強的抑制作用,且形成過程無需輔料 的參與,比其他制劑工藝更為經(jīng)濟(jì)。中藥成分與人體成分之間的自組裝人體內(nèi)的膽汁酸或膽汁酸鹽同時具有親水性和疏水性,也具有一定的自組裝能力,早在 20世紀(jì)就被研究者證實其可與脂類或表面活性劑自組裝成混合膠束,以此作為藥物載體來改 善人體對藥物的吸收能力18-20。還有研究表明,淫羊藿經(jīng)羊脂

38、油炮制后與膽酸鹽自組裝生成 的寶藿苷I-膽酸鹽膠束能很好地對抗腸道轉(zhuǎn)運蛋白對藥效成分的外排作用21。類似地，也有研究表明，膽酸鹽也可以和毒性物質(zhì)（如千金子油）進(jìn)行自組裝，進(jìn)而促進(jìn)后者吸收，從而引 發(fā)機體的中毒反應(yīng)22。2 中藥自組裝的應(yīng)用價值闡釋傳統(tǒng)用藥的科學(xué)內(nèi)涵隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，其有效性是毋庸置疑的，但是目前尚無法用現(xiàn)代藥理學(xué)理論解釋 其藥效機制，影響了中醫(yī)藥的國際化發(fā)展進(jìn)程。自組裝相關(guān)理論可在一定程度上揭示傳統(tǒng)用藥 的科學(xué)性：例如，有學(xué)者把人體與中藥看作是具有相同“印記模板”的超分子體系，不同藥效物 質(zhì)與人體成分自組裝的過程伴隨著能量的吸收和釋放，結(jié)合中藥四性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，溫?zé)崴?與

39、寒涼藥會加快或延緩藥物與人體不同成分的結(jié)合過程，在一定程度上還影響著人體溫度的調(diào) 節(jié)23-26。寶藿苷I為淫羊藿中具有代表性的藥效成分，經(jīng)加熱炮制后其含量可增至原先的 23倍，且加入羊脂油作輔料后，寶藿苷I與人體膽酸鹽自組裝產(chǎn)物的形成與吸收情況得到 了改善，藥物在大鼠體內(nèi)的利用度得以提高，淫羊藿溫腎助陽的功效明顯增強21。千金子具 有良好的抗白血病和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用，其所含脂肪油與脫氧膽酸鹽自組裝形成的 膠束對千金子素有增溶作用，會增強千金子的毒性，歷代醫(yī)籍記載的千金子炮制方法均以去油 制霜的方式來減輕毒性，可見自組裝理論為從新的角度揭示中藥炮制減毒增效的科學(xué)內(nèi)涵提供 了可能性22。

40、從白虎湯湯液中發(fā)現(xiàn)的納米聚集體被證實其解熱作用不僅強于水溶液，而且其 細(xì)胞攝取率和靶向性也有了很大提升，該結(jié)果對未來經(jīng)典名方的研究工作也有著很強的借鑒意 義27。2.2為中藥新藥研發(fā)提供思路研究表明，小檗堿和肉桂酸的自組裝納米顆粒能自發(fā)地附著在金黃色葡萄球菌表面，并滲 透到細(xì)菌內(nèi)部，隨后不斷聚集以攻擊細(xì)菌，對細(xì)菌生物膜的去除能力也強于目前的一線抗菌藥 物28。胰島素與殼聚糖衍生物自組裝后形成的納米復(fù)合物可以彌補普通胰島素口服制劑易被 酶/胃酸滅活、或者注射制劑可引發(fā)高胰島素血癥等不足，且具有良好的穩(wěn)定性，體外研究表 明，該納米復(fù)合物可通過吸附性內(nèi)吞作用來增強人結(jié)腸腺癌細(xì)胞對胰島素的吸收29。 Wang 等30通過納米沉淀法將雷公藤甲素用聚乙二醇包裹，獲得的產(chǎn)物不僅物理性質(zhì)穩(wěn)定，還可提 高雷公藤甲素的溶解度、降低細(xì)胞毒性、提高靶向選擇能力。薯蕷皂苷元能抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn) 移