齊魯醫(yī)學全東琴-新藥的制劑處方工藝研究探討

1、全東琴軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所新藥的制劑處方工藝研究探討2021/9/301新藥研究的任務化合物藥 物有效安全可控新藥研究是一個嚴謹和復雜的過程2021/9/302新藥研究的主要內(nèi)容臨床前研究 內(nèi)容：藥化、分析、制劑、藥效、 藥理、藥代和毒理學 目標：為臨床研究提供安全、有效、 可控的藥物2021/9/303安全性一般藥理學急、慢性毒理有效性可控性不良反應安全系數(shù)治療指數(shù)有效劑量有效時間作用機制藥效學藥代學化學合成藥物分析制劑學藥物成分藥物質(zhì)量釋放速度新藥臨床前研究的主要內(nèi)容2021/9/304報告內(nèi)容 一、處方工藝研究現(xiàn)場核查與原始記錄 二、國外處方工藝研究內(nèi)容2021/9/305第一部

2、分處方工藝研究現(xiàn)場核查與原始記錄2021/9/306核查要點處方工藝研究及試制1. 研究及試制條件、設備 *1.1 處方工藝研究現(xiàn)場應有與研究項目相適應的場地、設備和儀器。儀器設備型號、編號，使用記錄 *1.2 樣品試制現(xiàn)場應有試制該品的全部相應設備。 1.3 研制人員應從事過該項工作并與申報資料的記載一致。2021/9/307核查要點2. 原料藥 *2.1 應有來源憑證和檢驗記錄原件。必要時結(jié)合原料藥 生產(chǎn)企業(yè)銷售情況進行核查。 *2.2 購入時間或供貨時間應與樣品試制時間對應一致。 *2.3 購入量應滿足樣品試制的需求。 原料藥購置量小于使用量2021/9/308核查要點3樣品 3.1 樣

3、品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系應對應一致。處方篩選后小試23批，檢驗處方工藝的重復性與穩(wěn)定性，一批進行影響因素實驗，確定包裝、貯存條件，然后中試三批，其中一批除去外包裝進行影響因素試驗，三批模擬上市包裝進行加速、長期穩(wěn)定性試驗。2021/9/309核查要點3樣品 3.2 尚在進行的長期穩(wěn)定性研究應有留樣并有與申報資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝。必要時要求在現(xiàn)場利用檢測儀器設備進行鑒別檢驗。2021/9/3010核查要點4 研制記錄 *4.1樣品的試制應有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄。4.2 申報批準文號所需樣品的試制應在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進行。 4.3 樣品制備記錄項目及其內(nèi)容應齊全，如試制時間

4、、試制過程及內(nèi)容、中間體檢驗記錄等。申報批準文號所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄應當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。2021/9/3011核查要點4 研制記錄4.4 申報批準文號所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄應與申報工藝一致。4.5 各項研究及臨床試驗所用樣品的試制時間與批號間的關(guān)系應對應一致。2021/9/3012核查要點4 研制記錄4.6 處方工藝研究記錄應有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容。 與資料相同，照抄資料，具體試驗過程不詳細：稱量數(shù)據(jù)（天平的精確度）、攪拌時間、如干燥溫度、時間（起始結(jié)束）。2021/9/3013核查要點真實性原始性2021/9/3014實驗記錄要求實驗設計研究題目實驗目的理論依

5、據(jù)研究方法預期結(jié)果工作進度實驗材料經(jīng)費預算2021/9/3015實驗記錄要求實驗記錄實驗名稱：本次實驗的題目實驗時間：2013.06.14實驗環(huán)境：溫度、濕度實驗目的：本次實驗目的實驗材料：儀器、試劑、輔料、動物（批號、來源）研究方法：新建、引用實驗結(jié)果：數(shù)據(jù)、表格、圖片結(jié)果討論：分析數(shù)據(jù)，做下一步實驗設計。2021/9/3016實驗記錄要求實驗記錄注意事項書寫:碳素/鋼筆，不可用鉛筆，英文縮寫首次須中文注釋修改：修改處畫斜線，不可涂黑，并由修改人簽字圖片、照片：不得貼在記錄紙背面，打印紙折疊或剪貼在記錄紙上。2021/9/3017國外處方工藝研究內(nèi)容注射劑第二部分2021/9/3018 1研

6、究主要內(nèi)容 處方前研究原料藥的理化性質(zhì) 離子相容性 儲存條件的影響 pH 調(diào)節(jié)劑的影響 氣體的影響等張（等滲）調(diào)節(jié)劑的影響2021/9/3019 1研究主要內(nèi)容處方篩選研究 處方組成 制備過程 各批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 注射劑的重點考察項目 有效期和儲存條件建議2021/9/3020 1研究主要內(nèi)容制備工藝的優(yōu)化 加料順序 滅菌方法的選擇 光穩(wěn)定性研究 溫度偏離研究2021/9/3021 1研究主要內(nèi)容容器相容性評價管道相容性a 管道浸入大量藥液b 藥液滯留管道內(nèi)濾器相容性a 化學相容性評價 容器相容性a.溶液在316L不銹鋼容器內(nèi)的保持時間實驗2021/9/3022 1研

7、究主要內(nèi)容原料藥的理化性質(zhì)吸濕性、靜電性、溶解性、流動性、穩(wěn)定性（雜質(zhì)控制）、殘留溶劑2021/9/3023 1研究主要內(nèi)容析出性離子可能的來源加入的化學品鈉玻璃瓶氫氧化鈉鉀玻璃瓶氫氧化鉀鈣玻璃瓶氫氧化鈣鎂橡膠塞氧化鎂鋁橡膠塞氧化鋁鋅橡膠塞硫酸鋅亞硫酸鹽橡膠塞 偏亞硫酸氫鈉硫酸鹽橡膠塞硫酸氯橡膠塞鹽酸銨橡膠塞氨水鐵橡膠塞鐵屑碳橡膠塞藥用活性炭硅玻璃瓶二氧化硅膠體離子相容性研究表1 離子及其來源 研究可能的離子與成品制劑的相容性。將適宜的離子或化合物加入制劑溶液中， 40下加速實驗，以監(jiān)測溶液外觀變化，變化的結(jié)果按時間進行記錄。保證實驗條件始終得到有效控制。2021/9/3024 1研究主要內(nèi)容

8、實驗數(shù)據(jù)表明，對堿和堿性離子不穩(wěn)定，易變?yōu)榧t黑色或紫色。硫酸根離子和氯離子會導致藥物從水中析出，而亞硫酸根離子無此反應。建議：不宜與堿性金屬離子及其化合物接觸。表2 離子相容性實驗結(jié)果加入試劑最初的外觀放置7天的外觀無處理的溶液透明紅色溶液透明深紅色溶液鈉紫色溶液紫色溶液鉀紫色溶液紫色溶液鈣紫色溶液紫色溶液鎂帶沉淀的紅黑色溶液有沉淀的紅黑色溶液鋁暗紅色溶液暗紅色溶液鋅帶沉淀的紅色凝膠帶沉淀的紅色凝膠亞硫酸鹽透明紅色溶液透明紅色溶液硫酸鹽帶沉淀的凝膠藥物從水中析出氯透明紅色溶液藥物從水中分離銨紫色溶液紫色溶液鐵紅黑色溶液紅黑色溶液碳紅黑色溶液紅黑色溶液硅透明紅色溶液透明紅色溶液2021/9/30

9、25 1研究主要內(nèi)容溶解度的pH依賴性作為處方前研究的一部分，考察了AQ溶解度與pH之間的關(guān)系。當pH值大于6時， AQ極易溶于水；pH值為8時，其溶解度大于250mg/mL；pH小于或等于6時，其溶解度大約為35 mg/mL。2021/9/3026 1研究主要內(nèi)容水溶液中pH穩(wěn)定性采用下列緩沖液，考察pH值對AQ水溶液穩(wěn)定性的影響：醋酸鹽緩沖液(pH=3)醋酸鹽緩沖液(pH=5)磷酸鹽緩沖液(pH=7)堿式硼酸鹽緩沖液(pH=9)堿式硼酸鹽緩沖液(pH=11)圖1 25C條件下pH值對AQ溶液含量的影響2021/9/3027 1研究主要內(nèi)容藥物濃度與滲透壓作為等滲的靜脈注射溶液，AQ制劑允許

10、的滲透壓范圍在270 mOsm和330 mOsm之間。圖2 顯示水中AQ濃度對溶液滲透壓的影響。雖然在水中極易溶解，但AQ產(chǎn)品的等滲要求限制了制劑中濃度不能超過50 mg/mL。圖2 AQ的滲透壓曲線注：橫坐標：濃度(mg/mL 水中)；縱坐標：滲透壓(mmol/Kg)。2021/9/3028 1研究主要內(nèi)容吹氮氣/或容器頂部充空氣溶液中和容器頂部存在的氧氣，加速了雜質(zhì)的產(chǎn)生。氮氣和容器頂部充氮氣的方法經(jīng)常用于生產(chǎn)和儲存過程中，保護制劑中氧敏感性的物質(zhì)。將溶液分別置于通氮氣和空氣的環(huán)境下，灌入帶塞的和封圈的小瓶中，觀測其物理變化。將分裝好的各樣品置于加速實驗條件下(40C/75% RH, 60

11、C和 80C)，監(jiān)測其外觀顏色變化。2021/9/3029 1研究主要內(nèi)容緩沖體系評價AQ制劑中緩沖劑的作用，保持制劑所需的pH環(huán)境。下面列出了研究過的一些緩沖體系： 磷酸鹽緩沖液: 磷酸氫二鈉(Na2HPO3)/磷酸二氫鈉(NaH2PO3) 醋酸鹽緩沖液 ：10mM和20mM 碳酸鈉(Na2CO3)/碳酸氫鈉(NaHCO3) 氨基丁三醇緩沖液 20mM 用氫氧化鈉調(diào)pH2021/9/3030 1研究主要內(nèi)容抗氧劑水解產(chǎn)物被氧化以后會使AQ制劑變黃。通過測定溶液中溶解氧氣的水平，評價不同化合物的抗氧能力，如抗壞血酸、谷胱甘肽、亞硫酸鹽、MTG。本實驗確定MTG作為AQ的首選抗氧劑，進行進一步評

12、價。圖3 體現(xiàn)了單硫代甘油濃度對溶液中溶解氧的水平的影響。單硫代甘油能有效地降低溶液中溶解的氧氣，將硫代甘油的濃度升至0.25%，就檢測不到溶液中溶解氧的水平(0ppm)。圖3 單硫代甘油濃度中溶解氧水平的影響2021/9/3031 1研究主要內(nèi)容外觀含量(mg/mL)有關(guān)物質(zhì)(%)樣品鑒定aMTG(%)開始5天開始5天開始5天115320.0CL暗黃色并伴有桔黃色沉淀18.3514.47ND0.17511532-177B0.01CL白濁、溶液頂部有黃色層、桔黃色沉淀19.0813.83ND0.183115320.05CL白濁、溶液頂部有黃色層21.1616.29ND0.00811532-17

13、7D0.10CL白色、溶液頂部有黃色層21.1815.73ND0.00011532-117E0.15CL無色、混濁20.0816.07ND0.000115320.25CL無色、輕微混濁20.6817.02ND0.003表3 80C條件下單硫代甘油(MTG)對制劑穩(wěn)定性的影響2021/9/3032 1研究主要內(nèi)容循環(huán)凍融對AQ制劑的影響評價了AQ制劑的凍融穩(wěn)定性。將經(jīng)過兩次凍融循環(huán)的樣品進行分析，每個循環(huán)周期包括在-15C下存放一周和在25C下存放一周。測定詳細的結(jié)果，包括特定雜質(zhì)、pH值、含量和滲透壓。所有參數(shù)的檢測結(jié)果都符合標準的要求，說明循環(huán)凍融不會對制劑的外觀、含量、雜質(zhì)產(chǎn)生影響。202

14、1/9/3033 1研究主要內(nèi)容加料順序的影響處方中各組分的添加順序?qū)π轮苿┑拈_發(fā)起到關(guān)鍵作用。氯化鈉溶液加入注射劑中的順序直接影響到藥物在介質(zhì)中的溶解度，因而十分重要。采用不同的氯化鈉加入順序，分別制備兩批樣品，再考察不同的加入順序?qū)悠冯s質(zhì)情況的影響。2021/9/3034 1研究主要內(nèi)容終點滅菌方法研究研究了一系列的AQ制劑的終點滅菌方法。不同的滅菌方法對AQ的外觀和化學穩(wěn)定性的影響。用高壓滅菌法、伽瑪射線輻射滅菌法、電子束輻射滅菌法對AQ進行終點滅菌時，破壞了制劑的外觀：溶液渾濁、顏色變黃和油滴出現(xiàn)等現(xiàn)象。同時，這些滅菌方法還對AQ的含量和雜質(zhì)產(chǎn)生影響。僅用過濾滅菌法(0.22m濾膜)

15、進行滅菌時，制劑的外觀、含量和雜質(zhì)才符合要求。2021/9/3035 1研究主要內(nèi)容注射劑的光穩(wěn)定性研究 將注射劑裝于主要容器和典型的商品包裝中，放置在1.2兆照度和200Wh/m2的白光下，考察其光穩(wěn)定性；直接包裝和商品包裝的避光對照組用鋁箔包裹；空白注射劑進行相同處理。2021/9/3036 1研究主要內(nèi)容溫度偏差實驗本研究考察儲藏溫度偏離對樣品的影響。 “短期溫度偏離研究”的設計基于如下理由，在藥物銷售期間，可能遇到超高氣溫和超低氣溫的極端情況。本實驗的條件為在40和75%RH放置兩天后，再置于-20的環(huán)境中持續(xù)兩天?？疾靝H值、含量、有關(guān)物質(zhì)。 2021/9/3037 1研究主要內(nèi)容注

16、射器和輸液管相容性考察了與三種不同品牌的市售注射器，兩種靜脈輸液管裝置的相容性?？疾斓淖⑸淦靼ǎ?Becton-Dickson，30mL，出液口密封(批號 5110785) 2Terumo，30mL，出液口密封 (批號 FC23)3Kendall，35mL，出液口密封，Monoject，東京保健公司(批號 513800428)考察的靜脈輸液裝置包括：1Buron Basic 靜脈輸液裝置(靜脈輸液管)，配合SafeLine有兩個注射管和通用針頭的裝置，18.9厘米，91英寸(批號：60458608)。2Baxter Basic 靜脈輸液裝置(靜脈輸液管)，配套一個103英寸長的輸液管，其上有

17、一個旋鈕流速調(diào)節(jié)裝置(批號：S05D14032R)。當AQ與上述注射器和靜脈注射裝置進行接觸時，室溫下放置48 小時，未發(fā)現(xiàn)其外觀、pH值、含量和雜質(zhì)情況有顯著變化。2021/9/3038 1研究主要內(nèi)容過剩藥量（注射劑） 該制劑無藥物過剩。在開發(fā)過程中， 每瓶標示量為30mL的AQ制劑，一般會灌入32.1mL，以確保單次給藥最少達到30mL。32.1mL的灌裝體積，考慮了標示量(30mL)，USP規(guī)定的瓶滯留量(0.8mL)，灌裝機器的滯留量(上限為4%)。生產(chǎn)的灌裝機器，其精度比制劑開發(fā)所用的機器精度要高，所以最終的過剩藥量需在商品生產(chǎn)的過程中確定。2021/9/3039 1研究主要內(nèi)容配

18、伍研究 雖然AQ無需稀釋，但可能會與其它靜注液體聯(lián)合用藥。研究與其它常見靜脈注射液的相容性。AQ和其它注射液分別以1:28或50:50的比例進行混合，并在室溫下放置，在不同的時間點對樣品進行分析。與以下靜脈注射液混合時，在室溫下放置，其相容性能保持48小時以上： 5%葡萄糖注射劑 5%葡萄糖和0.2%氯化鈉注射劑 5%葡萄糖和0.45%氯化鈉注射劑 0.9%氯化鈉注射劑 Lactated Ringers 注射劑 Lactated Ringers和5%葡萄糖注射劑2021/9/3040 1研究主要內(nèi)容批量處方（注射劑）注射劑(AQ)，用于新藥注冊時，批量(300L) 生產(chǎn)的處方，當進行商業(yè)生產(chǎn)時批量擴增至2000L，可以采用表所示的處方。2021/