臨床放射生物學(xué)培訓(xùn)課件

1、臨床放射生物學(xué)臨床放射生物學(xué)放射治療的地位1999年Tubiana 報(bào)告45%的惡性腫瘤可以治愈。臨床放射生物學(xué)2放射治療的地位1999年Tubiana 報(bào)告45%的惡性腫瘤放射腫瘤學(xué)的內(nèi)容放射腫瘤學(xué)臨床腫瘤學(xué)放射物理學(xué)放射生物學(xué)臨床放射生物學(xué)實(shí)驗(yàn)放射生物學(xué)放射治療學(xué)臨床放射生物學(xué)3放射腫瘤學(xué)的內(nèi)容放射腫瘤學(xué)臨床腫瘤學(xué)放射物理學(xué)放射生物學(xué)臨床放射生物學(xué)對(duì)放射治療的影響1.闡明腫瘤和正常組織輻射損傷的機(jī)制、過程2.有助于放療的新的治療方法的建立3.為前瞻性臨床試驗(yàn)提供備選治療方案臨床放射生物學(xué)4放射生物學(xué)對(duì)放射治療的影響1.闡明腫瘤和正常組織輻射損傷的機(jī)放射治療的兩大基本原則最大程度地殺滅腫瘤最

2、大程度地保護(hù)正常組織臨床放射生物學(xué)5放射治療的兩大基本原則臨床放射生物學(xué)5細(xì)胞生物學(xué)基本概念在所有生物體中，能獨(dú)立存在的最小單位是細(xì)胞。細(xì)胞的結(jié)構(gòu)：細(xì)胞核和胞漿。胞漿與放射生物效應(yīng)的關(guān)系較小，細(xì)胞核是產(chǎn)生輻射效應(yīng)的主要部位。臨床放射生物學(xué)6細(xì)胞生物學(xué)基本概念在所有生物體中，能獨(dú)立存在的最小單位是細(xì)胞細(xì)胞核的主要成分是DNADNA是輻射引起細(xì)胞死亡及損傷的主要靶區(qū)臨床放射生物學(xué)7細(xì)胞核的主要成分是DNADNA是輻射引起細(xì)胞死亡及損傷的主要放射線的生物效應(yīng)直接作用間接作用臨床放射生物學(xué)8放射線的生物效應(yīng)直接作用臨床放射生物學(xué)8直接作用 Direct action直接作用 射線被生物物質(zhì)吸收時(shí),直接

3、和細(xì)胞關(guān)鍵的靶起作用，靶原子被電離或激發(fā)啟動(dòng)一系列生物事件導(dǎo)致生物改變。破壞肌體的核酸、蛋白質(zhì)和酶等具有生命功能的物質(zhì)。本質(zhì)：射線直接造成生物大分子損傷效應(yīng)高LET射線，如中子或粒子臨床放射生物學(xué)9直接作用 Direct action直接作用高LET射線間接作用 Indirect action 電離輻射作用于一個(gè)原子和分子的同時(shí)又直接作用于水，使水分子產(chǎn)生一系列原發(fā)輻射分解產(chǎn)物，然后通過這些輻射分解產(chǎn)物再作用于生物大分子，引起后者的物理和化學(xué)變化本質(zhì)：通過水電離。臨床放射生物學(xué)10間接作用 Indirect action 電離輻射間接作用 Indirect action常見水占生物體重的70左

4、右，細(xì)胞80%是水每個(gè) DNA分子，含 1.2X107 個(gè)水分子臨床放射生物學(xué)11間接作用 Indirect action常見臨床放射生物學(xué)水分子受電離輻射作用時(shí)，發(fā)生電離和激發(fā)作用。 使水分子產(chǎn)生羥自由基(OH)和氫自由基（H）。自由基 發(fā)射損傷臨床放射生物學(xué)12水分子受電離輻射作用時(shí)，發(fā)生電離和激發(fā)作用。 使水放射線對(duì)生物體的作用臨床放射生物學(xué)13放射線對(duì)生物體的作用臨床放射生物學(xué)13一、放射線對(duì)生物體的作用方式(一)三階段作用過程： 任何生物體經(jīng)照射后均產(chǎn)生一系列的變化過程，這些變化的時(shí)間過程有很大差異，以時(shí)間過程分可分為三個(gè)時(shí)相：物理過程化學(xué)過程生物階段臨床放射生物學(xué)14一、放射線對(duì)生

5、物體的作用方式(一)三階段作用過程：物理過 高速運(yùn)轉(zhuǎn)的電子以10-18S的速度通過DNA分子及以10-14S的速度穿過哺乳動(dòng)物細(xì)胞，因而產(chǎn)生了一系列的電離和激發(fā)的過程。 DNAe-10-18S細(xì)胞10-14Se-物理過程： 即包括帶電粒子和組成組織的原子之間的相互作用過程。電離、激發(fā)臨床放射生物學(xué)15 高速運(yùn)轉(zhuǎn)的電子以10-18S的速度通過DNA分子及以其次是化學(xué)過程即受到損傷的原子和分子 細(xì)胞中其他的結(jié)構(gòu)起快速的化學(xué)反應(yīng) 形成自由基，并參予一系列的反應(yīng)最后導(dǎo)致電子負(fù)荷平衡的重建，自由基反應(yīng)一般在照射后千分之一秒內(nèi)完成。臨床放射生物學(xué)16其次是化學(xué)過程即受到損傷的原子和分子 細(xì)胞中其他最后是生

6、物階段大量的占多數(shù)的損傷如DNA內(nèi)的損傷都可以成功的修復(fù)僅有較少的損傷不能修復(fù)，這些未能修復(fù)的損傷最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。臨床放射生物學(xué)17最后是生物階段大量的占多數(shù)的損傷如DNA內(nèi)的損傷都可以成功的電離輻射生物效應(yīng)的時(shí)標(biāo):(The time-scale of effects in radiation biology) 物理過程（10-15秒內(nèi)結(jié)束）?；瘜W(xué)過程（DNA殘基的存在時(shí)間10-3 到10-5）秒）。生物學(xué)過程（細(xì)胞死亡需數(shù)天到數(shù)月，輻射致癌作用需數(shù)年，可遺傳的損傷需經(jīng)數(shù)代才能觀察到臨床放射生物學(xué)18電離輻射生物效應(yīng)的時(shí)標(biāo):(The time-scale of 臨床放射生物學(xué)19 臨床放射生

7、物學(xué)19 放射線對(duì)DNA的損傷：輻射所致DNA損傷主要是DNA鏈的斷裂。其有兩種類型的鏈斷裂：單鏈斷裂和雙鏈斷裂。單鏈斷裂(SSB)可由一個(gè)自由基攻擊而產(chǎn)生而雙鏈斷裂(DSB)須由兩個(gè)自由基引起臨床放射生物學(xué)20 放射線對(duì)DNA的損傷：輻射所致DNA損傷主要是DNA鏈的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡的發(fā)生和射線所致的SSB數(shù)量沒有相關(guān)性，但和產(chǎn)生的DSB數(shù)量有較好的相關(guān)性?？梢奃SB是輻射致死細(xì)胞的 關(guān)鍵損傷。臨床放射生物學(xué)21臨床放射生物學(xué)21 細(xì)胞死亡：兩種形式存在 增殖性細(xì)胞死亡 間期性細(xì)胞死亡臨床放射生物學(xué)22 細(xì)胞死亡：兩種形式存在臨床放射生物學(xué)22增殖性細(xì)胞死亡是指細(xì)胞受照射后一段時(shí)間內(nèi)，仍繼續(xù)

8、保持形態(tài)的完整，甚至還保持代謝的功能，直至幾個(gè)細(xì)胞周期以后才死亡。這是最常見的細(xì)胞死亡形式。臨床放射生物學(xué)23增殖性細(xì)胞死亡是指細(xì)胞受照射后一段時(shí)間內(nèi)，仍繼續(xù)保持形態(tài)的完間期性細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡與細(xì)胞周期無關(guān)死亡一般發(fā)生在照射后幾小時(shí)內(nèi)以細(xì)胞凋亡的形式出現(xiàn)。最典型的間期死亡是淋巴瘤細(xì)胞的死亡。在臨床上看到唾液腺經(jīng)照射后很快出現(xiàn)口腔干燥的感覺，為什么？唾液腺的漿細(xì)胞的放射生物效應(yīng)是細(xì)胞凋亡臨床放射生物學(xué)24間期性細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡與細(xì)胞周期無關(guān)在臨床上看到唾液腺經(jīng)照射兩種死亡都依賴于照射劑量前者與劑量呈指數(shù)性關(guān)系細(xì)胞凋亡在劑量1.5-5Gy范圍內(nèi)較敏感及照射后數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生。指數(shù)關(guān)系的特點(diǎn)：增加一

9、定劑量就有一定比例的細(xì)胞而不是數(shù)量的細(xì)胞被殺死臨床放射生物學(xué)25兩種死亡都依賴于照射劑量指數(shù)關(guān)系的特點(diǎn)：增加一定劑量就有一定在剛放療結(jié)束的病理切片中，發(fā)現(xiàn)有形態(tài)完整的腫瘤細(xì)胞有意義嗎？臨床放射生物學(xué)26在剛放療結(jié)束的病理切片中，發(fā)現(xiàn)有形態(tài)完整的腫瘤細(xì)胞有意義嗎？一、細(xì)胞存活的概念和存活曲線的繪制 (一)細(xì)胞存活的概念 對(duì)于有增殖能力的細(xì)胞，如造血細(xì)胞、離體培養(yǎng)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等，凡是保留其增殖能力，能無限產(chǎn)生子代的細(xì)胞，稱之為存活細(xì)胞。臨床放射生物學(xué)對(duì)腫瘤細(xì)胞存活可定義為:經(jīng)放射線作用后細(xì)胞仍具有無限增殖能力的細(xì)胞。臨床放射生物學(xué)27一、細(xì)胞存活的概念和存活曲線的繪制 (一)細(xì)胞存活的概念臨相反

10、，細(xì)胞在照射后已失去無限增殖能力，即便其形態(tài)仍保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA，甚至還能再經(jīng)過一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細(xì)胞，但最終不能繼續(xù)傳代者稱為已“死亡”細(xì)胞。臨床放射生物學(xué)28相反，細(xì)胞在照射后已失去無限增殖能力，即便其形態(tài)仍保持完整，按照細(xì)胞存活定義，放射治療效果主要是根據(jù)是否殘留有無限增殖能力的細(xì)胞，而不是要求瘤體內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到全部破壞。因此，在剛放療結(jié)束的病理切片中，發(fā)現(xiàn)有形態(tài)完整的腫瘤細(xì)胞有意義嗎？不一定證明是有臨床意義的腫瘤殘留。臨床放射生物學(xué)29按照細(xì)胞存活定義，放射治療效果主要是根據(jù)是否殘留有無限增殖能腫瘤的放射生物學(xué)臨床放射生物學(xué)30腫瘤的放射生物學(xué)臨床放

11、射生物學(xué)30腫瘤內(nèi)細(xì)胞的分類：增殖細(xì)胞 Proliferating cell, P靜止細(xì)胞 Quiescent cell, Q G0期細(xì)胞,臨床上腫瘤復(fù)發(fā)的根源無增殖能力的衰老細(xì)胞 死亡細(xì)胞 破碎細(xì)胞臨床放射生物學(xué)31腫瘤內(nèi)細(xì)胞的分類：增殖細(xì)胞 Proliferating ce(一)人體腫瘤的生長動(dòng)力學(xué) Collins 1956年首次測(cè)定人體腫瘤生長速度 腫瘤倍增時(shí)間（doubling time, TD）在病人與病人間差異很大 人體腫瘤TD ：4天年以上，中位數(shù)三個(gè)月對(duì)比之下，在同一病人身上的所有轉(zhuǎn)移灶卻有類似生長速度。臨床放射生物學(xué)32(一)人體腫瘤的生長動(dòng)力學(xué) Collins 1956年組

12、織類型和生長速度之間肯定有相關(guān)性: 胚胎性腫瘤，27天；惡性淋巴瘤，29天； 中胚層肉瘤，41天；鱗狀細(xì)胞癌，58天； 腺癌，82天。此外，分化程度似乎和倍增時(shí)間也有關(guān)，分化差的癌一般進(jìn)展較快。臨床放射生物學(xué)33組織類型和生長速度之間肯定有相關(guān)性:臨床放射生物學(xué)33基本概念2）腫瘤的生長速度 對(duì)腫瘤生長速度的描述包括如下參數(shù)： 臨床放射生物學(xué)34基本概念2）腫瘤的生長速度臨床放射生物學(xué)34腫瘤的體積倍增時(shí)間 （tumor volume doubling time,Td )由3個(gè)主要因素決定：細(xì)胞周期時(shí)間（the cell cycle time)生長比例 (the growth fraction

13、)細(xì)胞丟失速率（the rate of cell lose)臨床放射生物學(xué)35腫瘤的體積倍增時(shí)間臨床放射生物學(xué)35細(xì)胞周期與TD 細(xì)胞周期時(shí)間（Tc）：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間間隔。臨床放射生物學(xué)36細(xì)胞周期與TD 細(xì)胞周期時(shí)間（Tc）：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下生長比例 （Growth fraction, GF） PGF = P+Q臨床放射生物學(xué)37生長比例 （Growth fraction, G生長比例與TD人體腫瘤的生長比例：3080%惡性淋巴瘤和胚胎癌的生長比例：90% 腺癌僅為6%左右。早期，腫瘤體積較小，GF較大，對(duì)放射較敏感。 晚期，腫瘤體積增大，GF變小，腫瘤對(duì)放射

14、治療 常不敏感。 臨床放射生物學(xué)38生長比例與TD人體腫瘤的生長比例：3080%臨床放射生物學(xué)腫瘤的生長速度潛在倍增時(shí)間（potential doubling time,Tpot)指假設(shè)在沒有細(xì)胞丟失情況下腫瘤細(xì)胞群體增加一倍所需的時(shí)間（Steel ,1977)。 Ts Tpot = _ LI Ts：s期持續(xù)時(shí)間，LI：標(biāo)記指數(shù)， ：校正系數(shù)（0.7-1.0）臨床放射生物學(xué)39腫瘤的生長速度潛在倍增時(shí)間（potential doubli細(xì)胞丟失與TD 腫瘤生長是細(xì)胞分裂增殖與細(xì)胞丟失之間平衡的結(jié)果。正常組織中，細(xì)胞丟失率為100% 腫瘤組織中細(xì)胞丟失率106/cm3，顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)的微小病灶

15、6065Gy臨床可見或可觸及的腫瘤病灶 65Gy以上臨床放射生物學(xué)43腫瘤細(xì)胞數(shù)106/cm3，顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)的微小病灶臨床放射照射后腫瘤體積與預(yù)后放射治療可治愈性和腫瘤消退之間沒有嚴(yán)格的相關(guān)性。因腫瘤縮小很快而降低照射劑量是錯(cuò)誤的。在同一類型的腫瘤內(nèi)，治療結(jié)束時(shí)，腫瘤已完全消退的病人局部控制的可能性較大。臨床放射生物學(xué)44照射后腫瘤體積與預(yù)后放射治療可治愈性和腫瘤消退之間沒有嚴(yán)格的靶學(xué)說與/模式生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型臨床放射生物學(xué)45靶學(xué)說與/模式生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型臨床放射生物學(xué)(一)單擊模型在一個(gè)靶中發(fā)生一次電離事件，產(chǎn)生所期 望的生物效應(yīng)，稱為一次擊中或單擊。假定生物大分子或

16、細(xì)胞中只有一個(gè)敏感靶區(qū)，被電離粒子擊中一次，即足以引起生物大分子的失活或細(xì)胞的死亡，這就是所謂的單擊(Single-hit)效應(yīng)。 臨床放射生物學(xué)46(一)單擊模型在一個(gè)靶中發(fā)生一次電離事件，產(chǎn)生所期 望的生輻射所引起的DNA內(nèi)的損傷數(shù)比那些最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡的損傷數(shù)要大得多。一個(gè)可導(dǎo)致平均每個(gè)細(xì)胞有一次致死事件的照射劑量將殺死63的細(xì)胞，而剩下的37還是有活性的。這個(gè)劑量被稱為平均致死劑量(Do)。臨床放射生物學(xué)47輻射所引起的DNA內(nèi)的損傷數(shù)比那些最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡的損傷數(shù)要MicrobeamBiological and Environmental ResearchLow Dose Radia

17、tion Research ProgramAlpha Hits for Cell TransformationEach cell hit by one particleAverage of one particle/cellMiller et al.1999臨床放射生物學(xué)48MicrobeamBiological and Enviro靶學(xué)說 致電離輻射對(duì)生物靶的擊中是一種相互獨(dú)立的隨機(jī)事件，符合泊松分布（poisson distribution）的規(guī)律 Se-D/D0 S為細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)；e為自然對(duì)數(shù)的底，數(shù)值是2.718；D為照射劑量；D0為平均致死劑量，其定義是每個(gè)靶平均被擊中一次的照射劑量

18、。 臨床放射生物學(xué)49靶學(xué)說 致電離輻射對(duì)生物靶的擊中是一種相 給予平均致死劑量的照射時(shí)，D=D0，Se-10.37。此時(shí)平均每個(gè)細(xì)胞被擊中一次，似乎細(xì)胞應(yīng)該全部死亡，但實(shí)際情況只有63的細(xì)胞死亡，37的細(xì)胞存活。Se-D/D0臨床放射生物學(xué)50 給予平均致死劑量的照射時(shí)，D=D0，Se-10.37這是因?yàn)樯锇斜簧渚€擊中是一個(gè)隨機(jī)過程，當(dāng)100個(gè)細(xì)胞平均受到1次打擊時(shí)，有37個(gè)未被擊中，37個(gè)被擊中1次，18個(gè)被擊中2次，6個(gè)被擊中3次，偶有個(gè)別細(xì)胞被擊中4-5次，總的次數(shù)是100，但有37的細(xì)胞幸存。如果給予2個(gè)D0劑量的照射，則S0.370.3713.7，依次類推，這就是射線殺滅細(xì)胞的指

19、數(shù)規(guī)律。、臨床放射生物學(xué)51這是因?yàn)樯锇斜簧渚€擊中是一個(gè)隨機(jī)過程，當(dāng)100個(gè)細(xì)胞平均受靶學(xué)說臨床放射生物學(xué)52靶學(xué)說臨床放射生物學(xué)52靶學(xué)說單擊單靶情況只存在于生物大分子和低級(jí)生物，如某些小病毒和細(xì)菌。哺乳動(dòng)物細(xì)胞的輻射殺滅機(jī)制比低等生物復(fù)雜得多，常用單擊多靶學(xué)說來解釋，這一學(xué)說認(rèn)為，在細(xì)胞內(nèi)有多個(gè)（n）能夠獨(dú)立承受亞致死損傷的靶，在一次照射中直至n-1個(gè)靶被擊中，細(xì)胞仍能夠修復(fù)其損傷而存活下去，但n個(gè)靶同時(shí)滅活則造成細(xì)胞死亡。 臨床放射生物學(xué)53靶學(xué)說單擊單靶情況只存在于生物大分子和低級(jí)生物，如某些小病毒線性二次模型Thames和Bentzen于80年代提出 LQ模型以DNA雙鏈斷裂造成細(xì)

20、胞死亡為理論依據(jù) 由一個(gè)輻射粒子在通過相互靠近的DNA雙鏈處一次將其擊斷,這種方式產(chǎn)生的DNA斷裂數(shù)直接與吸收劑量成正比,S= e-D 兩個(gè)輻射粒子途經(jīng)DNA雙鏈附近,各產(chǎn)生一個(gè)彼此很靠近的單鏈斷裂,這種方式產(chǎn)生的DNA斷裂數(shù)直接與吸收劑量的平方成正比, S=e-D2臨床放射生物學(xué)54線性二次模型Thames和Bentzen于80年代提出臨床放線性二次模型 也就是說：假定輻射引起的細(xì)胞死亡：一種方式為射線一次擊中兩條鏈，其生物效應(yīng)與照射劑量成比例，以d表示；另一種方式為射線分別擊中兩條鏈，其生物效應(yīng)與照射劑量的平方成比例，以d2表示。臨床放射生物學(xué)55線性二次模型 也就是說：假定輻射引起的細(xì)胞

21、死亡：臨床放射生線性二次模型任何類型輻射效應(yīng)造成的細(xì)胞殺滅都是 總的生物效應(yīng)為兩者之和，即S S Se-D e-D2e -(DD2) 單擊致死性殺滅 （型）亞致死性損傷累積殺滅 （型）臨床放射生物學(xué)56線性二次模型任何類型輻射效應(yīng)造成的細(xì)胞殺滅都是單擊致死性殺滅線性二次模型當(dāng)一次照射引起的上述兩種效應(yīng)相等時(shí)，則D=D2，/D。因此，/代表的是這樣一個(gè)劑量，在此劑量照射時(shí)線性部分（D）對(duì)放射效應(yīng)的貢獻(xiàn)與平方部分（D2）的貢獻(xiàn)相同，其單位是Gy。臨床放射生物學(xué)57線性二次模型當(dāng)一次照射引起的上述兩種效應(yīng)相等時(shí)，則D=DLQ模型推導(dǎo)LQ模型基本表達(dá)式 Se -(DD2) 等式取對(duì)數(shù) lnS（DD2）

22、設(shè)分次照射中放射生物效應(yīng)（E）為細(xì)胞死亡的累積，則E（DD2）。對(duì)于分割次數(shù)為n次的照射，則En（dd2）nd（d）D（d）等式除以 E/D（1d/）D1d/(/) 臨床放射生物學(xué)58LQ模型推導(dǎo)LQ模型基本表達(dá)式 Se -(DD2)LQ模型推導(dǎo)E/即為生物效應(yīng)等同劑量（biologically equivalent dose, BED），式中影響放射生物效應(yīng)的因素有總劑量D、分割劑量d和/值 。BED對(duì)衡量生物效應(yīng)很有用。E/D1d/(/) 臨床放射生物學(xué)59LQ模型推導(dǎo)E/即為生物效應(yīng)等同劑量（biological總劑量對(duì)放射效應(yīng)的影響不言而喻，分割劑量對(duì)放射生物效應(yīng)的影響與組織的/值密切

23、相關(guān)，式中d/(/)反映的是分割劑量的變化對(duì)不同/值組織的影響，即分割放射敏感性，稱為單位劑量相對(duì)生物效應(yīng)（relative effectiveness per unit dose, RE）。 E/D1d/(/) 臨床放射生物學(xué)60總劑量對(duì)放射效應(yīng)的影響不言而喻，E/D1d/(/LQ模型的衍生公式 LQ模型的基本公式僅在以下假設(shè)成立時(shí)方可應(yīng)用 每次照射后的亞致死性損傷完全修復(fù)； 每次照射產(chǎn)生的生物效應(yīng)相似； 在療程中沒有細(xì)胞的增殖； 細(xì)胞周期的自我增敏忽略不計(jì)。 臨床放射生物學(xué)61LQ模型的衍生公式 LQ模型的基本公式僅在以下假設(shè)成立時(shí)方可LQ模型的衍生公式 LQ模型必須加入不完全修復(fù)因子（H

24、m）和反映細(xì)胞增殖因素的時(shí)間因子f(T)才符合臨床放療的實(shí)際情況臨床放射生物學(xué)62LQ模型的衍生公式 LQ模型必須加入不LQ模型的衍生公式總的效應(yīng) BEDD1+d(1+Hm)/(/)-(0.693/)(T-Tk)/TpotT為總療程時(shí)間；TK為從第一次照射到加速再增殖開始的時(shí)間，文獻(xiàn)報(bào)道為1-30天，通常取14天；Tpot為潛在倍增時(shí)間 臨床放射生物學(xué)63LQ模型的衍生公式總的效應(yīng)臨床放射生物學(xué)63二、/比值 表示引起細(xì)胞殺傷中單擊和雙擊成分相等時(shí)的劑量，以吸收劑量單位Gy表示。 /比值的意義在于反映了組織生物效應(yīng)受分次劑量改變的影響程度。D=D2，/D臨床放射生物學(xué)64二、/比值 表示引起細(xì)

25、胞殺傷中單擊和雙擊成分相等時(shí)表1 正常組織的/值組織/（Gy）*早反應(yīng)組織皮膚(脫皮)9.4(6.114.3)11.7(9.115.4)21(16.227.8)毛囊（脫皮）7.7(7.48)5.5(5.25.8)唇粘膜（脫皮）7.9(1.825.8)小腸（克?。?.1(6.87.5)結(jié)腸（克?。?.4(8.38.5)睪丸（克隆）13.9(13.414.3)脾（克?。?.9(7.510.9)晚反應(yīng)組織脊髓（癱瘓）2.5(0.77.7)頸段3.4(2.74.3)胸段4.1(2.26.5)腰段5.2(210.2)腦（LD50/10月）2.1(1.114.4)眼（白內(nèi)障）1.2(0.62.1)臨床放射

26、生物學(xué)65表1 正常組織的/值組織/（Gy）*早反應(yīng)組織皮 早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的/值大（10Gy左右） 晚反應(yīng)組織/值?。s3Gy）。BEDD1d/(/) 臨床放射生物學(xué)66 早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的/值大（10Gy左右）B早反應(yīng)組織是指機(jī)體內(nèi)那些分裂、增殖活躍并對(duì)放射早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織。如腫瘤組織、上皮、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞等。機(jī)體內(nèi)那些無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其正常功能的細(xì)胞組織，稱為晚反應(yīng)組織，如脊髓、腎、肺、肝、皮膚、骨和脈管系統(tǒng)等。臨床放射生物學(xué)67早反應(yīng)組織是指機(jī)體內(nèi)那些分裂、增殖活躍并對(duì)放射早期反應(yīng)強(qiáng)烈的 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ) 放射治療從一開始就基本上是分次治療的

27、模式臨床放射生物學(xué)68 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ) 放射治療從一開始分次放射治療方式常規(guī)分割方式(1.8-2Gy/次,5次/周) 1920年,Coutard創(chuàng)立非常規(guī)分割方式！臨床放射生物學(xué)69分次放射治療方式常規(guī)分割方式(1.8-2Gy/次,5次/周)影響分次放射治療的生物學(xué)因素“4Rs”放射損傷的修復(fù)(repair of radiation damage)周期內(nèi)細(xì)胞的再分布(redistribution within the cell cycle)氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合(oxygen effect and reoxygenation)再群體化(repopulation)。！臨床放射生物學(xué)7

28、0影響分次放射治療的生物學(xué)因素“4Rs”放射損傷的修復(fù)(rep輻射致細(xì)胞損傷的分類致死性損傷（ lethal damage, LD）亞致死性損傷（ sublethal damage, SLD）潛在致死性損傷（potential lethal damage, PLD）臨床放射生物學(xué)71輻射致細(xì)胞損傷的分類致死性損傷（ lethal damage(二)亞致死性損傷的修復(fù)1959年Elkind發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞受照射產(chǎn)生亞致死損傷而保持修復(fù)能力時(shí)，細(xì)胞在3小時(shí)內(nèi)完成這種修復(fù)。定義：指將某一既定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間的兩次時(shí)所觀察到的存活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。 臨床放射生物學(xué)72(二)亞致死性損傷的修復(fù)19

29、59年Elkind發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞受1亞致死損傷的修復(fù)受許多因素影響多數(shù)情況下可用T1/2為1.5小時(shí)來估算，如果兩次照射間隔為6小時(shí)，正常組織經(jīng)過4個(gè)T1/2后已經(jīng)修復(fù)了93.75%的亞致死損傷所以在臨床非常規(guī)分割照射過程中，兩次照射之間間隔時(shí)間應(yīng)大于6小時(shí)，以利于亞致死損傷的完全修復(fù)臨床放射生物學(xué)731亞致死損傷的修復(fù)受許多因素影響臨床放射生物學(xué)73意義：分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織有保護(hù)作用臨床放射生物學(xué)74意義：分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織有保護(hù)作用臨床放射生物學(xué)74因?yàn)樵谀[瘤放療中，晚反應(yīng)組織損傷是限制腫瘤劑量提高的主要因素之一：晚反應(yīng)組織的亞致死損傷修復(fù)能力早反應(yīng)組織。在一定范圍內(nèi)，減少分割劑量可提高

30、晚反應(yīng)組織的耐受量，而對(duì)早反應(yīng)組織和腫瘤組織的殺滅效應(yīng)沒有明顯影響。臨床放射生物學(xué)75因?yàn)樵谀[瘤放療中，晚反應(yīng)組織損傷是限制腫瘤劑量提高的主要因素所以大分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織更為有害。持續(xù)的較低的分次劑量可使晚反應(yīng)正常組織比早反應(yīng)正常組織及腫瘤受較少損傷。 臨床放射生物學(xué)76所以大分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織更為有害。臨床放射生物學(xué)76亞致死損傷的修復(fù)和分割劑量Lee等報(bào)道621例鼻咽癌每次照射4.2Gy，2次/周，總劑量50.4Gy，10年顳葉壞死發(fā)生率18%另一組320例，2.5Gy,4次/周,總劑量60Gy,10年顳葉壞死發(fā)生率僅5%。臨床放射生物學(xué)77亞致死損傷的修復(fù)和分割劑量Lee等報(bào)道621

31、例鼻咽癌每次照射2潛在致死損傷的修復(fù)：指照射后改變細(xì)胞的環(huán)境條件，因潛在致死損傷的修復(fù)或表達(dá)而影響既定劑量照射后細(xì)胞存活比例的現(xiàn)象。臨床放射生物學(xué)782潛在致死損傷的修復(fù)：指照射后改變細(xì)胞的環(huán)境條件，因潛在致此種修復(fù)對(duì)臨床放療很重要。某些放射耐受的腫瘤可能與它們的潛在致死損傷修復(fù)能力有關(guān)： 即放射敏感的腫瘤潛在致死損傷修復(fù)不充分，而放射耐受腫瘤具有較充分的潛在致死損傷修復(fù)機(jī)制。臨床放射生物學(xué)79此種修復(fù)對(duì)臨床放療很重要。臨床放射生物學(xué)79二、周期內(nèi)細(xì)胞的再分布 離體培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，處于不同周期時(shí)相的細(xì)胞放射敏感性是不同的。臨床放射生物學(xué)80二、周期內(nèi)細(xì)胞的再分布 離體培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，處于不

32、同周期細(xì)胞增殖周期M 、G2期最敏感S期的細(xì)胞(特別是晚S期)抵抗臨床放射生物學(xué)81細(xì)胞增殖周期M 、G2期最敏感S期的細(xì)胞(特別是晚S期)抵抗處于S期的細(xì)胞(特別是晚S期)是耐受的處于G2和M期的細(xì)胞是最放射敏感的，可能是G2期細(xì)胞在分裂前沒有充足的時(shí)間修復(fù)放射損傷。臨床放射生物學(xué)82處于S期的細(xì)胞(特別是晚S期)是耐受的臨床放射生物學(xué)82再分布現(xiàn)象 一般認(rèn)為，分次放療中存在著處于相對(duì)放射抗拒時(shí)相的細(xì)胞 放射敏感時(shí)相移動(dòng)的再分布現(xiàn)象，這有助于提高放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷現(xiàn)象如果不能進(jìn)行有效的細(xì)胞周期內(nèi)時(shí)相的再分布，則也可能成為放射抗拒的機(jī)制之臨床放射生物學(xué)83再分布現(xiàn)象 一般認(rèn)為，分次放療中存在

33、著處于相對(duì)放射抗細(xì)胞周期時(shí)相的再分布效應(yīng) 因早期反應(yīng)的腫瘤和正常組織都具有這一“自身增敏”效應(yīng)，而 晚反應(yīng)組織不具備這一特征。 意義： 細(xì)胞周期再分布提高了晚反應(yīng)正常組織與腫瘤的治療差異。臨床放射生物學(xué)84細(xì)胞周期時(shí)相的再分布效應(yīng) 細(xì)胞周期再分布提高了晚反應(yīng)正常組織三、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合（oxygen effect and reoxygenation）(一)氧的重要性：早期的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)強(qiáng)烈地依賴于氧的存在臨床放射生物學(xué)85三、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合（oxygen effect a氧效應(yīng) 人們把氧在放射線和生物體相互作用中所起的影響，稱為氧效應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)表明，氧效應(yīng)只發(fā)

34、生在照射期間或照射后數(shù)毫秒內(nèi)。隨著氧水平的增高放射敏感性有一個(gè)梯度性增高，最大變化發(fā)生在0-20mmHg臨床放射生物學(xué)86氧效應(yīng) 人們把氧在放射線和生物體相互作用中所起的影(二)腫瘤乏氧：實(shí)體瘤的生長需要不斷地誘導(dǎo)血供，這個(gè)過程稱之為血管生成。 如不能滿足腫瘤生長中的需要，因此造成營養(yǎng)不良和供氧不足區(qū)域，乏氧細(xì)胞便存在這些區(qū)域，但這些乏氧細(xì)胞仍是有活力的。臨床放射生物學(xué)87(二)腫瘤乏氧：實(shí)體瘤的生長需要不斷地誘導(dǎo)血供，這個(gè)過程稱之Vascular supply and tumor growthBlood Oxygenated Hypoxic NecrosisVessel Cells Cell

35、s Apoptosisoxygen Labelling index 35% 20% 10% 0%臨床放射生物學(xué)88Vascular supply and tumor growA NOVEL TO OVERCOME HYPOXIC TUMOR RESISTANCECu-ATSM-GUIDED IMRT臨床放射生物學(xué)89A NOVEL TO OVERCOME HYPOXIC 臨床實(shí)驗(yàn)已間接地證明人實(shí)體腫瘤有乏氧細(xì)胞存在，并能影響放射效應(yīng)。臨床放射生物學(xué)90臨床實(shí)驗(yàn)已間接地證明人實(shí)體腫瘤有乏氧細(xì)胞存在，并能影響放射效(三)乏氧細(xì)胞的再氧合:那些處于即將壞死邊緣部位的細(xì)胞但仍有一定活力的細(xì)胞稱為乏氧細(xì)

36、胞直徑500010000全乳肺急,慢性肺炎30003500100cm215002500全肺毛細(xì)血管擴(kuò)張,硬化50006000700010000心臟心包炎,全心炎4500550060%骨及軟骨兒童 生長受阻,侏儒10003000整塊骨或10cm2 成人壞死,骨折,硬化600010000整塊骨或10cm2腦梗死,壞死60007000全腦梗死,壞死7000800025%脊髓梗死,壞死450005500 10cm臨床放射生物學(xué)129表2（續(xù)）各類正常組織放射耐受量（cGy）器官損傷1%-5%臨床放射生物學(xué)130臨床放射生物學(xué)130臨床放射生物學(xué)培訓(xùn)課件Park KF. et al Radiograph

37、ics 20:83-98, 2000毛玻璃樣變 斑片狀實(shí)變臨床放射生物學(xué)132Park KF. et al Radiographics 2第十一節(jié) 改變放射效應(yīng)的措施臨床放射生物學(xué)133第十一節(jié) 改變放射效應(yīng)的措施臨床放射生物學(xué)133 增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷(增敏劑) 保護(hù)正常組織不受或少受射線影響(防護(hù)劑) ，從而可以增加放射劑量達(dá)到殺傷更多腫瘤細(xì)胞的目的。一、改變放射效應(yīng)的方法臨床放射生物學(xué)134 一、改變放射效應(yīng)的方法臨床放射生物學(xué)134 靶區(qū)劑量升級(jí)和治療增益TCP/NTCP & Therapeutic Ratio DoseProbabilityP&A-RTSensitizerTCPNTCPTR臨床放射生物學(xué)135 靶區(qū)劑量升級(jí)和治療增益TCP/NTCP & Therap二、增加腫瘤放射敏感性的措施 (一)克服乏氧細(xì)胞放射抗