HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療課件

1、HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療乙肝是一危害全球健康的問題 全世界有3.5億慢性攜帶者超過20億人感染過乙肝病毒全球60億人中有3/4生活在乙肝流行區(qū)最高可達25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥每年超過100萬人死于HBV感染,是全球范圍內(nèi)第9位死因世界其它地區(qū)亞太地區(qū)75%75%的長期慢性攜帶者來自亞太地區(qū)HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療HBV相乙肝是一危害全球健康的問題 全世界有3.5億慢性攜帶者超過20億人感染過乙肝病毒全球60億人中有3/4生活在乙肝流行區(qū)最高可達25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥每年超過100萬人死于HB

2、V感染,是全球范圍內(nèi)第9位死因世界其它地區(qū)亞太地區(qū)75%75%的長期慢性攜帶者來自亞太地區(qū)乙肝是一危害全球健康的問題 全世界有3.5億慢性攜帶者世界30 - 50 年乙肝感染的進程急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌死亡慢性攜帶者恢復(fù)肝硬化恢復(fù)死亡靜止期肝硬化30 - 50 年乙肝感染的進程急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌死HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療課件 由HBV攜帶狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化為HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本數(shù) 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47 由HBV攜帶狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化為HCC的比率(臺灣)

3、由CHB狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0* 年齡 35歲的患者為2.8由CHB狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣)由CHB狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化至肝硬化的比率 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(臺灣) 3.8

4、4.0Liaw(1988) 509(臺灣) 2.9 2.4 由CHB狀態(tài)進展轉(zhuǎn)化至肝硬化的比率由肝硬化進展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4由肝硬化進展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 關(guān)于cccDNA(共價閉合環(huán)狀DNA-Covalently closed circular DNA) 是HBV DNA復(fù)制的模板; DHBV實驗證明: 感染后cccDNA 先經(jīng)920h早期 擴增期,再經(jīng)約

5、4d的持續(xù)擴增期，cccDNA增加 50100倍,即保持穩(wěn)定; 人感染HBV后，cccDNA 在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與 組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群, 使半 衰期延長。推斷為10100d。 關(guān)于cccDNA(共價閉合環(huán)狀DNA-CovalentlycccDNA池與穩(wěn)定 胞核內(nèi)cccDNA像水池有進有出,并有雙重來源 保障其穩(wěn)定: 入侵感染的病毒直接進入胞核內(nèi); 新合成的 rcDNA(relaxed circular，松弛環(huán)狀)從 胞漿移到胞核內(nèi)。 cccDNA穩(wěn)定的調(diào)節(jié): 如使前S/S減少, 少量的包膜蛋白可促進rcDNA入 核轉(zhuǎn)成cccDNA； 肝細胞生長周期對cccDNA的影響。 如 G

6、1期HBV-DNA循環(huán)入核生成cccDNA，且病毒成熟 少，但隨cccDNA的聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大部分成熟并釋放,幾個半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也減少；cccDNA的穩(wěn)定是病毒持續(xù)感染,病情慢性化和病毒難以清除的原因。cccDNA池與穩(wěn)定我國HBV基因型主要為B和C型 A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國、日本 C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠東地區(qū) D型：地中海盆地、中東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亞 G型：美國、法國自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換：B早于C肝病活動性和肝硬化、肝癌的易患性：C B對干擾素治療應(yīng)答：

7、A優(yōu)于D，B優(yōu)于C我國HBV基因型主要為B和C型 A型：西歐、北歐、北美、中非慢性HBV感染難治的原因 整合性感染，cccDNA難以清除 免疫低應(yīng)答，尤見于幼年性感染 復(fù)制環(huán)節(jié)多，靶點難以選擇 存在肝外感染 如膽管上皮細胞、腎系膜細胞、 胰島細胞和淋巴細胞，病毒儲藏庫 基因變異或準(zhǔn)種性感染 耐藥 不能堅持長期治療慢性HBV感染難治的原因HBV在人體內(nèi)動力學(xué)研究健康肝細胞的半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自體每日可清除外周血中大 量HBV。HBV的半衰期為1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，約有50%是新復(fù)制 的病毒。 HBV在人體內(nèi)動力學(xué)研究健康肝細胞的半衰期是200余

8、天。 肝細胞的慢性感染是由病毒cccDNA池維 持的。 cccDNA的半衰期3370天，必須 不斷復(fù)制以產(chǎn)生子代DNA，部分子代DNA 再進細胞核，形成新的cccDNA。HBV在人體內(nèi)動力學(xué)研究 肝細胞的慢性感染是由病毒cccDNA池維HBV在人體內(nèi)動HBV感染時肝細胞的消長情況感染肝細胞半衰期為10100天 肝細胞半衰期取決于肝臟的炎癥活動性。當(dāng)肝臟炎癥明顯時，感染肝細胞半衰期約為10天。當(dāng)肝臟炎癥較輕時，感染肝細胞的半衰期約為100天。cccDNA與肝細胞“共存亡” 尤其是炎癥靜止時,感染肝細胞相對壽命較長,cccDNA很難清除。HBV感染時肝細胞的消長情況感染肝細胞半衰期為10100天中

9、國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。合并HBV感染的HCC患者，外科手術(shù)切除或射頻消融治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。中國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此一項回顧性大樣本隊列研究分析了20032010年臺灣地區(qū)100 938例HCC患者的臨床預(yù)后，其中4569例HBV相關(guān)性HCC進行了根治術(shù)，對照組4051例未予NAs，518例術(shù)后予以NAs治療（不含ADV）。經(jīng)隨訪觀察，NAs組復(fù)發(fā)率為20.5%，對照組為43.

10、6%（P 0.0001；NAs組總體病死率為10.6%，對照組為28.3%（P 0.001）一項回顧性大樣本隊列研究分析了20032010年臺灣地區(qū)1該研究觀察NAs組6年HCC復(fù)發(fā)率為45.6%，對照組為54.6%（P 0.001）；6年總體病死率NAs組為29.0%，對照組為42.4%（P 0.001）；Cox回歸分析提示NAs應(yīng)用是降低HCC復(fù)發(fā)的獨立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）該研究觀察NAs組6年HCC復(fù)發(fā)率為45.6%，對照組為54亦有Meta分析收集到9個隊列研究的551例患者，其中204例應(yīng)用NAs。結(jié)果證實NAs組HCC復(fù)發(fā)率（55

11、%）低于對照組（58%）（P = 0.04），比數(shù)比（oddsratio，OR）為0.59（95%CI 0.350.97）；就總體病死率而言，NAs組（38%）明顯低于對照組（42%）（P 0.001），OR為0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可降低患者病死率亦有Meta分析收集到9個隊列研究的551例患者，其中204IFN 對預(yù)防HCC根治性治療后的復(fù)發(fā)有一定的作用。Sun等RCT研究選擇HCC根治術(shù)后的患者，IFN 組治療18個月的復(fù)發(fā)率為36.4%，而對照組為49.2%（P=0.0485）；停用IFN 后隨訪18個月，IFN 組復(fù)發(fā)率為32.9%

12、，對照組為23.2%（P=0.2292）HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后應(yīng)用IFN 可降低HCC的復(fù)發(fā)率，有助于提高患者的生存率。 IFN 對預(yù)防HCC根治性治療后的復(fù)發(fā)有一定的作用。HBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為高病毒載量和HBeAg陽性 多因素分析提示年齡大、Child-PughB級、RFA治療后未應(yīng)用抗病毒治療和射頻消融（RFA）治療前即存在肝外轉(zhuǎn)移是生存率低下的主要危險因素。該研究提示即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期的HCC患者經(jīng)過RFA局部治療，仍應(yīng)予以抗病毒治療，以減少HCC復(fù)發(fā)，提高生存率 HBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為高病毒載量和HBeA手術(shù)

13、治療對于低病毒載量(HBV DNA 2000IU/mL)的HCC患者也可能導(dǎo)致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活的患者，因此強調(diào)應(yīng)首選快速、強效、低耐藥的抗病毒藥物 手術(shù)治療對于低病毒載量(HBV DNA 2000IU/mHBV DNA陰性肝癌HBV相關(guān)性HCC部分患者檢測HBV DNA為陰性者應(yīng)防范HBV再激活。其機制在于肝細胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在。20世紀(jì)90年代的國外數(shù)據(jù)提示HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后HBV再激活的發(fā)生率約為2%，國內(nèi)小樣本報道HBV再激活比率為14.3%。HBV相關(guān)性HCC患者肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治

14、療后HBV再激活率較高，約為15%30% HBV DNA陰性肝癌HBV相關(guān)性HCC部分患者檢測HBV HBV相關(guān)性HCC確診后檢測HBV DNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測HBV DNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個月）HBV DNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個月；如監(jiān)測過程中HBV DNA出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要長期治療。HBV相關(guān)性HCC檢測HBV DNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBV DNA；如監(jiān)測過程中HBV DNA陽性且間隔2周復(fù)查

15、仍為陽性，則可選擇NAs長期治療 HBV相關(guān)性HCC確診后檢測HBV DNA陰性接受TACEHBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可選擇拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。出現(xiàn)耐藥的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于未耐藥患者，建議優(yōu)先選擇強效高耐藥屏障藥物（ETV或TDF）。 HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可選擇拉米夫定（LAM）、阿HBV相關(guān)性HCC患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁忌，可選擇IFN輔助治療。肝功能代償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用IFN；Child-Pugh評分B級患者宜自小劑量開始應(yīng)用，逐步提高至5 MU，每周3次，療程618個月。IFN治療至12周，如檢測患者HBV DNA仍陽性，建議加用NAs（除LdT外），或改用NAs治療如患者證實無肝硬化背景，可選擇聚乙二醇（Peg）IFN治療。 HBV相關(guān)性HCC患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁忌，可選擇IHBV相關(guān)HCC患者應(yīng)在恰當(dāng)選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強效低耐藥的ETV或TDFIFN 既可抗病毒、肝纖維化，又可以達到抗腫瘤的效果，可延遲腫瘤復(fù)發(fā)，延長