多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理培訓(xùn)課件

1、多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一 ，目前仍不可治愈2自然病程： 具有進(jìn)展性，且不斷復(fù)發(fā)1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53732. 候健. 中華血液雜志, 2000; 21: 567 - 568無(wú)癥狀期癥狀期MGUS或冒煙型骨髓瘤骨髓瘤活動(dòng)期復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)難治性復(fù)發(fā)緩解平臺(tái)期治療治療治療27, 500 新發(fā)病例(歐洲）70, 000 歐洲每年患者19, 000 年死亡率（歐洲）M蛋白（g/L)1005020多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性

2、腫瘤的10%1，僅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一 ，目前仍不可治愈2IL-6骨 髓基質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞理化因素遺傳背景抗原刺激病毒感染漿細(xì)胞粘附因子MMCM蛋白單克隆性增生、浸潤(rùn)3多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理IL-6骨 髓前體理化因素遺傳背景抗原刺激病毒感染漿細(xì)胞粘MMC的增生和浸潤(rùn)帶來(lái)的臨床表現(xiàn)貧血：骨髓中正常紅細(xì)胞被骨髓瘤細(xì)胞所取代，以及細(xì)胞因子的抑制效應(yīng)所引起。 出血：巨核細(xì)胞系統(tǒng)受抑。15%-30%有出血過多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤細(xì)胞向外浸潤(rùn),侵犯骨骼，導(dǎo)致骨痛。MMC在骨內(nèi)的沉積易導(dǎo)致病理性骨折。同時(shí)激

3、活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致溶骨病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：腫塊或骨碎片壓迫脊髓,高黏滯血癥; 外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：感覺異常、麻木等4多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理MMC的增生和浸潤(rùn)帶來(lái)的臨床表現(xiàn)貧血：骨髓中正常紅細(xì)胞被骨髓M蛋白大量分泌帶來(lái)的臨床表現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。淀粉樣變性腎臟損害高粘滯綜合征高鈣血癥反復(fù)感染5多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理M蛋白大量分泌帶來(lái)的臨床表現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞分泌大量M蛋白，正常免主要臨床表現(xiàn)CrabHyperCalcemia（ 高鈣血癥）Renal Impairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）Bone Disease（骨疾?。?/p>

4、6多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理主要臨床表現(xiàn)CrabHyperCalcemiaRenal骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)(IMWG)標(biāo) 準(zhǔn)MGUS1,2SMM1癥狀性MMM 蛋白 30g/L 30g/L血和/或陽(yáng)性2BM克隆性漿細(xì)胞, % 11.5 mg/L 或 ULN) R: 腎功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 貧血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松癥) 和/或7多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)(IMWG)標(biāo) 準(zhǔn)MGUS1,2SM多發(fā)性骨髓瘤疾病簡(jiǎn)介與診斷多發(fā)性骨髓瘤的治療治療方案的變遷硼替佐米藥物簡(jiǎn)介規(guī)范化治療-最大臨床獲益的保障不良反

5、應(yīng)簡(jiǎn)介及PN的處理8多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理多發(fā)性骨髓瘤疾病簡(jiǎn)介與診斷8多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-25202005196019701980199020002010Melphalan-prednisone (MP) （美法侖+潑尼松）ASCT（自體干細(xì)胞移植）19621999199620032003沙利度胺硼替佐米（萬(wàn)珂）來(lái)那度胺序貫ASCT多發(fā)性骨髓瘤治療的里程碑9多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理Kumar SK, et al. Blood. 2008;初治患者傳統(tǒng)化療的CR率非常低研究病例方案CR/nCR

6、CR+PR干細(xì)胞 采集參考文獻(xiàn)Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 200610多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理初治患者傳統(tǒng)化療的CR率非常低研究病例方案CR/nCRCR+ASCT ：顯著提高CR率、改善生存 Harousseau JL, Attal M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):31

7、3911多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理ASCT ：顯著提高CR率、改善生存 Haroussea新藥誘導(dǎo)治療：進(jìn)一步提高治療反應(yīng)率和CR率12多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理新藥誘導(dǎo)治療：進(jìn)一步提高治療反應(yīng)率和CR率12多發(fā)性骨髓瘤的Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath

8、et al. ASH 2006; abs 796 Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)+ASCT:更高的CR率Reduced-dose PADCR + nCRCR + PRB + DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%1

9、00%95%89%92%90%19%B Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD誘導(dǎo)13多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理Harousseau et al. Haematologic硼替佐米為基礎(chǔ)方案顯著提高初治非移植MM的療效研究方案患者數(shù)ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS (月)TFI(月)OS months/3-yr OS, %VISTA1,2VMP344PR:71302417.656.4 monthsMP338PR:354138.443.1 monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-V

10、P130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6 monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45 monthsMM- 015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANot reachMP154503.213N/ANot reach1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.2. San Miguel JF, et

11、al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.3. Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:21712177.6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:12311238.7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:31073114.14多發(fā)性骨髓瘤

12、的治療和PN的管理硼替佐米為基礎(chǔ)方案顯著提高初治非移植MM的療效研究方案患者數(shù)MM治療進(jìn)入新篇章，患者5年生存率已達(dá)66% Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203. 15多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理MM治療進(jìn)入新篇章，患者5年生存率已達(dá)66% Bergsag ASCT和新藥治療使MM患者的生存明顯延長(zhǎng)Brenner et al; Blood 2008; 111:2521-2616多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理 ASCT和新藥治療使MM患者的生存明顯延長(zhǎng)Bre1. Niesvizky R, et al. Br J H

13、aematol. 2008;143(1):46-53.2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-463. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24MR：微小緩解PR：部分緩解VGPR：非常好的部分緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解mCR: 分子學(xué)上的完全緩解緩解的深度與長(zhǎng)期療效密切相關(guān)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR時(shí)間CR是獲得長(zhǎng)期生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo): 緩解越深，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）越長(zhǎng)

14、，預(yù)示總體生存越長(zhǎng)17多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理1. Niesvizky R, et al. Br J Ha2015NCCN指南最多推薦的新藥：以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案是MM治療的一線選擇NCCN Guidelines version 2.2014. Multiple Myeloma初治移植候選患者治療方案：硼替佐米 /地塞米松（VD）（1類） 硼替佐米 /環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD） 硼替佐米 /阿霉素/地塞米松（PAD） （ 1類） 硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）（ 1類）初治非移植候選患者治療方案：硼替佐米 /地塞米松（VD）硼替

15、佐米/馬法蘭/潑尼松（VMP）（1類）挽救治療：硼替佐米 （V）（1類）硼替佐米 /地塞米松（VD ）硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /脂質(zhì)體阿霉素/地塞米松（B+PLD） （1類）硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）硼替佐米/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（VTD-PACE）維持治療：硼替佐米 （V）硼替佐米是2015 NCCN新版指南中在MM各治療階段推薦次數(shù)最多的藥物或治療方案2.201418多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理2015NCCN指南最多推薦的新藥：以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療CREST研究提示：1.3mg/m2劑量治療的患者長(zhǎng)期獲益更大Jagann

16、ath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2008; 143: 537540時(shí)間（月）1.3mg/m2 1.0mg/m2 中位TTP1，月11.0 7.0 5年生存率2，%45 32 中位OS2，月60.0 26.8 vs.OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100 100 200 300 400 500 600 7000 12 24 36 48 60 721.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.3mg/m2(n=2

17、6)1.0mg/m2(n=28)無(wú)進(jìn)展患者比例時(shí)間（天）1.3mg/m21.0mg/m2總生存率1.3mg/m2劑量組患者疾病進(jìn)展緩慢，5年存活率更高，總生存期更長(zhǎng)19多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理CREST研究提示：1.3mg/m2劑量治療的患者長(zhǎng)期獲益更接受中位累積劑量39mg/m2的患者較39mg/m2患者OS更長(zhǎng)(中位OS分別是66.3VS 46.2個(gè)月)界標(biāo)時(shí)間點(diǎn)開始的中位OS66.3個(gè)月46.2個(gè)月天1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累積劑量39 mg/m239 mg/m2HR 0.533; P0.0001

18、（似然比檢驗(yàn)）MP 43.1個(gè)月OSMateos et al. ASH 2013 (Abstract 1968), poster presentation/resources/mtgs/ash2013/abs/1968/硼替佐米更高累積劑量帶來(lái)更長(zhǎng)生存獲益更高累積劑量硼替佐米，反映長(zhǎng)期治療持續(xù)時(shí)間和/或給藥強(qiáng)度，與改善OS密切相關(guān)。硼替佐米維持治療的患者，必要時(shí)需進(jìn)行劑量及療程調(diào)整和不良反應(yīng)處理，從而獲得最大累積劑量，獲得更高OS。20多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理接受中位累積劑量39mg/m2的患者較39mg/m2患者國(guó)外多項(xiàng)權(quán)威臨床研究中，以萬(wàn)珂為基礎(chǔ)的方案用藥均在8個(gè)療程以上8VMP方案

19、，療程1-4，萬(wàn)珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1療程（相當(dāng)于第1,4,8,11天，3周1療程方案8個(gè)療程），馬法蘭9 mg/m2 和潑尼松60 mg/m2：第1-4天。療程5-9，萬(wàn)珂1.3 mg/m2 IV：1,8,22,29天，馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2：第1-4天VMP方案，療程1-9，萬(wàn)珂1.3 mg/m2 IV：第1,8,15,22天，馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2第1-4天萬(wàn)珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1療程，8個(gè)療程萬(wàn)珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1療

20、程，8個(gè)療程誘導(dǎo)治療。萬(wàn)珂1.3 mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1療程，3個(gè)療程維持治療萬(wàn)珂1.0或1.3 mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1療程，最多應(yīng)用8個(gè)療程54321療程1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008; 359(9):906-17. 2. Bringhen S, et al. Blood. 2010; 116:4745-4753. 3. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2003, 348:2609-2617. 4. Richardson PG, et al. N En

21、gl J Med. 2005;352:2487-98. 5. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-17221多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理國(guó)外多項(xiàng)權(quán)威臨床研究中，以萬(wàn)珂為基礎(chǔ)的方案用藥均在8個(gè)療程多發(fā)性骨髓瘤疾病簡(jiǎn)介與診斷多發(fā)性骨髓瘤的治療治療方案的變遷硼替佐米藥物簡(jiǎn)介規(guī)范化治療-最大臨床獲益的保障不良反應(yīng)簡(jiǎn)介及PN的處理22多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理多發(fā)性骨髓瘤疾病簡(jiǎn)介與診斷22多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理23多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理23多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理75%的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生外周神經(jīng)病變約1%20%

22、多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者診斷時(shí)（基線）存在外周神經(jīng)病變（PN） 治療過程中高達(dá)75%的患者曾經(jīng)歷不同程度的PN Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608. MM患者發(fā)生PN的患者24多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理75%的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生外周神經(jīng)病變約1%20%多發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤外周神經(jīng)病變（MMPN）的兩大主要發(fā)病原因PN指任何形式的外周神經(jīng)損傷、炎癥或變性，臨床出現(xiàn)感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、自主神經(jīng)損傷的癥狀或體征1。21. Delforge M,et al. Lancet Oncol.2010;11(11):1086-95.2.

23、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.原發(fā)疾病相關(guān)PN由于骨髓瘤疾病本身所導(dǎo)致的PN2藥物治療相關(guān)PN化療藥物治療相關(guān)的PN225多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理多發(fā)性骨髓瘤外周神經(jīng)病變（MMPN）的兩大主要發(fā)病原因PN指藥物治療相關(guān)PN是MMPN的主要影響因素1. Morawska M, et al.Hematol Oncol. 2014 Nov 14. doi: 10.1002/hon.2149. Epub ahead of print2. Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86

24、(1):23-31. 3. Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608.藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生率較高，如：TiPN的發(fā)生率為25%75%BiPN的發(fā)生率為40%60%長(zhǎng)春新堿治療相關(guān)2級(jí)以上PN發(fā)生率為10%24%26多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理藥物治療相關(guān)PN是MMPN的主要影響因素1. Morawsk沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點(diǎn)沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點(diǎn)包括小纖維，傳入感覺神經(jīng)，背根神經(jīng)節(jié)，傳出運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。Delforge M,et al. Lancet Oncol.2010;11(11):1086-95.27多

25、發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點(diǎn)沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)P硼替佐米積累在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中而繼發(fā)神經(jīng)功能障礙從BiPN小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米積累在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，并可能損傷背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持作用，而發(fā)生繼發(fā)神經(jīng)功能障礙。也可能在用藥過程中由于短時(shí)間大量的信號(hào)通路阻斷造成的退行性病變，蛋白酶異常活化導(dǎo)致交感神經(jīng)與疼痛纖維的異常連接，也可導(dǎo)致PN發(fā)生。Cavaletti G, et al. Exp Neurol. 2007 ;204(1):317-25.28多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理硼替佐米積累在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中從Bi

26、PN小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，基線存在PN是導(dǎo)致BiPN發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 硼替佐米治療相關(guān)PN（BiPN）主要與基線時(shí)是否存在PN有關(guān)，患者年齡、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未顯示出對(duì)BiPN發(fā)生率的影響。BiPN相關(guān)危險(xiǎn)因素多變量分析29多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理基線存在PN是導(dǎo)致BiPN發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素DimopoulSNP位點(diǎn)變異與BiPN發(fā)生有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括NF-B通路、凋亡通路、炎癥因子通路及DNA損傷通路等，基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)變異與BiPN發(fā)生有關(guān)

27、。 Vangsted A, et al. Eur J Haematol.2012 ;88(2):93-117.30多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理SNP位點(diǎn)變異與BiPN發(fā)生有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括NF-B法國(guó)骨髓瘤工作組研究結(jié)果進(jìn)一步證明SNP與BiPN相關(guān)法國(guó)骨髓瘤工作組IFM 2005-01 臨床試驗(yàn)中鑒定并在HOVON-65/GMMG-HD4驗(yàn)證的細(xì)胞色素P450c17，7-羥化酶（CYP17A1）的SNP狀態(tài)也與BiPN密切相關(guān)。Corthals SL, et al. Haematologica. 2011 Nov;96(11):1728-32. 31多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理法國(guó)骨

28、髓瘤工作組研究結(jié)果進(jìn)一步證明SNP與BiPN相關(guān)法國(guó)年齡可能與沙利度胺治療相關(guān)PN （TiPN）的發(fā)生相關(guān)。65歲及以上患者也許較65歲以下患者TiPN發(fā)生率更高。TiPN的影響因素尚不明確Barlogie B, et al. N Engl J Med. 2006 ;354(10):1021-30.32多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理年齡可能與沙利度胺治療相關(guān)PN （TiPN）的發(fā)生相關(guān)。65Bi相關(guān)PN發(fā)生率與藥物劑量密切相關(guān)1. Moreau P,et al. Blood.2011;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(95

29、94):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.P=0.03VD：硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈注射VTD：硼替佐米1 mg/m2，靜脈注射33多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理Bi相關(guān)PN發(fā)生率與藥物劑量密切相關(guān)1. Moreau BiPN癥狀通常在4或5個(gè)療程（累積劑量約26mg/）后出現(xiàn)，8個(gè)療程后（累積劑量42mg/）PN癥狀一般不會(huì)隨著劑量增加而繼續(xù)加重。BiPN常在4或5個(gè)療程后出現(xiàn)，8個(gè)療程后達(dá)到平臺(tái)期Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009 ;144(6):

30、895-903. 34多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理BiPN癥狀通常在4或5個(gè)療程（累積劑量約26mg/）后出多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理培訓(xùn)課件TiPN的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量累積效應(yīng)1. Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(27):4507-14. 2. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.TiPN發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量累積效應(yīng)，沙利度胺200mg/d使用約14周（累積劑量低于20g）即可出現(xiàn)TiPN ，長(zhǎng)期用藥PN將逐漸加重。 36多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理TiPN的發(fā)生

31、率和嚴(yán)重程度呈劑量累積效應(yīng)1. MileshkVISTA研究：多數(shù)BiPN具可逆性，60%BiPN在降低劑量或停藥后中位時(shí)間5.7個(gè)月癥狀消失或緩解至基線水平Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 多數(shù)BiPN患者在降低劑量或停藥后具有可逆性60%BiPN患者：在降低劑量或停藥后中位時(shí)間5.7個(gè)月癥狀完全消失或緩解至基線水平79%BiPN患者：在降低劑量或停藥后中位時(shí)間1.9個(gè)月至少改善一個(gè)等級(jí)37多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理VISTA研究：多數(shù)BiPN具可逆性，60%BiPN在降低劑病史及癥狀體征四肢末端感覺異常、麻

32、木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，但少數(shù)情況下可致殘。神經(jīng)根受壓時(shí)可表現(xiàn)為不同程度的根性疼痛。MM治療藥物較少單純引起運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺神經(jīng)病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力。自主神經(jīng)也稱植物神經(jīng)（交感、副交感神經(jīng)），分布在全身各器官，自主神經(jīng)病變表現(xiàn)包括：體溫調(diào)節(jié)和出汗異常；消化系統(tǒng)癥狀：便秘、腸梗阻等；泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：排尿障礙、尿潴留等；心血管系統(tǒng)癥狀：直立性低血壓、暈厥、心衰、肺水腫等。詳細(xì)詢問病史，對(duì)骨髓瘤的發(fā)病情況、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴隨其他疾病如糖尿病等情況。感覺神經(jīng)病變運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變自主神經(jīng)病變中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多

33、發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4. 38多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理病史及癥狀體征四肢末端感覺異常、麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫根據(jù)PN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)分級(jí)12345感覺神經(jīng)病變無(wú)癥狀，深腱反射喪失或感覺異常中度癥狀，工具性日常生活活動(dòng)受限癥狀嚴(yán)重，日常生活自理受限危及生命，緊急處理死亡運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變無(wú)癥狀，僅臨床或診斷觀測(cè)，不干預(yù)中度癥狀，工具性日常生活活動(dòng)受限癥狀嚴(yán)重，日常生活自理受限，輔助設(shè)備危及生命，緊急處理死亡神經(jīng)痛輕度痛中度痛，工具性日常生活活動(dòng)受限嚴(yán)重痛，日常生活自理受限NCI-CTC AE 4.0版本周圍神經(jīng)病變的分級(jí)美國(guó)國(guó)立癌癥研究

34、所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CT-CAE）4.0版本給出了PN最新分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)PN程度進(jìn)行分級(jí)。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4. 39多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理根據(jù)PN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)分級(jí)12345感覺神經(jīng)病變無(wú)PN的診斷標(biāo)準(zhǔn)1明確的MM病史2診斷骨髓瘤疾病時(shí)或藥物治療中及之后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征3以下神經(jīng)系統(tǒng)檢查的4個(gè)方面中任何1項(xiàng)或1項(xiàng)以上異常：感覺神經(jīng)檢查（痛覺、

35、溫度覺、觸覺、振動(dòng)覺等）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)檢查（肌力、踝反射、橈反射等）自主神經(jīng)相關(guān)檢查（發(fā)汗試驗(yàn)、心眼試驗(yàn)、皮膚劃痕試驗(yàn)等）神經(jīng)電生理檢查中NCV有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上減慢中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4. 40多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理PN的診斷標(biāo)準(zhǔn)1明確的MM病史2診斷骨髓瘤疾病時(shí)或藥物治療中預(yù)防是藥源性PN最有效的策略目前已在臨床應(yīng)用于治療MM相關(guān)PN的預(yù)防措施包括：補(bǔ)充維生素（B1、B6、B12、葉酸、維生素E等復(fù)合物）補(bǔ)充鎂增加膳食鉀攝入量營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（魚油，-3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油等）應(yīng)用阿米福?。ò绷淄。┘訌?qiáng)足部、雙下肢

36、、上肢及手部護(hù)理等調(diào)整藥物劑量、給藥時(shí)間及給藥方式中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4. 41多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理預(yù)防是藥源性PN最有效的策略目前已在臨床應(yīng)用于治療MM相關(guān)P2015MMPN診療中國(guó)專家共識(shí)對(duì)沙利度胺劑量調(diào)整的推薦中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4. TiPN若不及時(shí)調(diào)整劑量或停藥，會(huì)使癥狀加重且不可逆。外周神經(jīng)病變癥狀和體征的嚴(yán)重程度用法用量調(diào)整 1級(jí)PN不伴神經(jīng)性疼痛時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量1級(jí)PN伴有疼痛或者2 級(jí)PN減少50%劑量或暫停使用，至PN恢

37、復(fù)1級(jí)或消失后再使用，劑量減至原來(lái)的50%2級(jí)PN伴有神經(jīng)性疼痛或者3級(jí)PN停止使用，至PN恢復(fù)1級(jí)或消失后再使用，劑量減至原來(lái)的50%4級(jí)PN停止本品的治療42多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理2015MMPN診療中國(guó)專家共識(shí)對(duì)沙利度胺劑量調(diào)整的推薦中2015MMPN診療中國(guó)專家共識(shí)對(duì)提高硼替佐米治療耐受性的推薦中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4. 提高硼替佐米耐受性的策略調(diào)整用藥頻率調(diào)整用藥劑量調(diào)整給藥時(shí)間調(diào)整給藥方式43多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理2015MMPN診療中國(guó)專家共識(shí)對(duì)提高硼替佐米治療耐受性的萬(wàn)珂說明書推薦對(duì)PN應(yīng)首

38、先調(diào)整劑量BiPN具有劑量依賴性并多數(shù)可逆，可嚴(yán)格遵照藥物說明書中的劑量調(diào)整方案改變硼替佐米用藥頻率或用藥劑量，使PN發(fā)生率和嚴(yán)重程度下降。外周神經(jīng)病變癥狀和體征的嚴(yán)重程度* 用法用量調(diào)整 1級(jí)（無(wú)癥狀；感覺異常或者深肌腱反射喪失），不伴有疼痛或者功能喪失 不改變 1級(jí)伴有疼痛或者2 級(jí)（中度癥狀；工具性日?；顒?dòng)（IADL）受限）* 劑量降至 1.0 mg/m2或?qū)⒈酒返闹委煼桨父臑?1.3mg/m2 每周1次 2級(jí)伴有疼痛或者3級(jí)（重度癥狀；自理性日?；顒?dòng)（ADL）受限 *） 暫停本品的治療直至毒性癥狀緩解后恢復(fù)本品的治療，劑量降至 0.7 mg/m2 ，每周注射1次 4級(jí)（導(dǎo)致危及生命；出現(xiàn)需緊急干預(yù)的指征） 停止本品的治療。硼替佐米相關(guān)神經(jīng)痛或外周感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變劑量調(diào)整指南* 根據(jù)NCI 常見毒性標(biāo)準(zhǔn) CTCAE v 4.0分級(jí)； *工具性日?；顒?dòng)IADL：系指做飯、購(gòu)買雜物或衣物、打電話、理財(cái)?shù)龋?* 自理性ADL：系指洗澡、穿衣和脫衣、自己吃飯、如廁、服藥且無(wú)需臥床。 萬(wàn)珂說明書第5版44多發(fā)性骨髓瘤的治療和PN的管理萬(wàn)珂說明書推薦對(duì)PN應(yīng)首先調(diào)整劑量BiPN具有劑量依賴性并多調(diào)整硼替佐米用藥頻率后療效無(wú)顯著性差異Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-47