來曲唑在臨床中的應(yīng)用研究

1、來曲唑在臨床中的應(yīng)用研究摘要:來曲唑作為第3代芳香酶抑制劑,已被廣泛應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域。近些年,越來越多的研究說明,來曲唑在諸多婦產(chǎn)科臨床疾病中具有應(yīng)用前景。該藥通過抑制芳香酶的活性,阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化,從而影響了雌激素的生物合成,降低體內(nèi)雌激素程度。對盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、內(nèi)膜癌、卵巢癌等婦產(chǎn)科疾病均有良好治療效果,并能有效地促排卵而應(yīng)用于輔助生育方面。關(guān)鍵詞:來曲唑;乳腺腫瘤;子宮內(nèi)膜異位癥;子宮肌瘤;促排卵芳香酶是細(xì)胞色素P450與復(fù)原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶構(gòu)成的復(fù)合物,是YP19的基因產(chǎn)物,是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過程中的關(guān)鍵酶。芳香酶能作用于不

2、同組織中特異性的雄激素底物,產(chǎn)生不同活性的雌激素,如在脂肪組織中,芳香酶作用的底物為腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的雄烯二酮,產(chǎn)物為雌酮;在卵巢組織中主要底物為睪酮,其產(chǎn)物為雌二醇,少部分為由雄烯二酮轉(zhuǎn)化生成的雌酮1。芳香酶抑制劑(arataseinhibitrs,AI)就是通過抑制該酶的活性來阻斷雌激素合成的。根據(jù)作用機(jī)制分兩大類:非甾體類和甾體類。來曲唑(letrzle)化學(xué)名1雙(4-氰基苯基)甲基-1,2,4-三唑,為人工合成三苯三唑類衍生物,是一種口服的、具有高度特異性的非甾體類第3代芳香化酶抑制劑,由瑞士iba公司開發(fā),1996年在英國首先上市,1997年在美國上市,并通過美國食品與藥物管理局認(rèn)證

3、。自開發(fā)以來,由于其特殊的作用機(jī)制,主要用于雌激素依賴性腫瘤,尤其是乳腺癌患者的治療。隨著對其特殊作用機(jī)制的認(rèn)識,越來越多的動物實驗和臨床研究說明,來曲唑在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥(endetrisis,ES)、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌、卵巢腫瘤中發(fā)揮重要作用。1來曲唑在乳腺癌治療中的應(yīng)用乳腺癌是影響婦女安康甚至危及生命的常見病與多發(fā)病之一。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分,AI為乳腺癌內(nèi)分泌治療提供了新的途徑,特別是新型第3代藥物來曲唑治療乳腺癌越來越引起人們的重視。有研究證明,乳腺癌對雌激素的敏感性隨年齡增長而增加,2/3絕經(jīng)后婦女乳腺腫瘤的雌激素受體呈陽性,而絕經(jīng)前

4、婦女人數(shù)不到1/2。雌激素受體陽性的腫瘤對激素治療比缺乏此受體的腫瘤更敏感。絕經(jīng)前婦女體內(nèi)的雌激素大多在卵巢內(nèi)形成,而絕經(jīng)后由于卵巢功能退化,雌激素主要在卵巢以外的周圍組織及腎上腺在芳香酶的參與下合成。完全阻斷雌激素生成可能成為全身治療方案,目前用于減少雌激素作用的兩種藥理學(xué)方法是:通過抗雌激素藥物與腫瘤上的雌激素受體結(jié)合,抑制雌激素作用;通過AI抑制雌激素生成。已經(jīng)證實,雌激素拮抗劑他莫昔芬作為一線藥物治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性的乳腺癌比細(xì)胞毒性藥物療效更好,但藥物的耐藥性最終限制了其臨床應(yīng)用。芳香酶是雌激素生成的關(guān)鍵酶,以腎上腺所產(chǎn)生的雄激素為底物轉(zhuǎn)化成的雌激素,是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素的主要

5、來源。另外,芳香酶還存在于肌肉、脂肪、肝、毛發(fā)中及正常的乳腺及乳腺腫瘤組織中,因此應(yīng)用AI可降低乳腺腫瘤和周圍循環(huán)中的雌激素程度,即它能降低腫瘤內(nèi)外的雌激素程度,到達(dá)對雌激素程度的最大抑制,對某些抗雌激素治療失敗的乳腺腫瘤產(chǎn)生進(jìn)一步的作用。期乳腺癌一線治療試驗中,453例口服來曲唑2.5g/d,454例口服三苯氧胺20g/d,結(jié)果顯示,來曲唑組有效率顯著高于三苯氧胺治療組,說明一線治療來曲唑較三苯氧胺有明顯優(yōu)勢,來曲唑降低雌激素程度最強2。Gss等3在5187例完成5年三苯氧胺治療的絕經(jīng)后乳腺癌婦女中進(jìn)展的一項雙盲對照試驗,在三苯氧胺5年療程完成后序貫來曲唑治療可以顯著改善無復(fù)發(fā)生存率。新型第

6、3代AI在絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療中顯示出良好的療效及耐受性,在二線及三線治療中阿那曲唑、來曲唑和依西美坦均優(yōu)于甲地孕酮,可成為首選藥物,而在一線治療中,上述藥物優(yōu)于或與傳統(tǒng)藥物三苯氧胺相當(dāng),成為可能替代三苯氧胺的理想藥物。隨著新型AI的不斷涌現(xiàn),將會給乳腺癌患者帶來更大的好處。2來曲唑在ES治療中的應(yīng)用ES是一種具有多種發(fā)病因素的多基因遺傳性疾病,主要病癥為痛經(jīng)、慢性盆腔痛和不孕,發(fā)病率較高,嚴(yán)重影響著女性的安康和生活質(zhì)量。迄今為止,其發(fā)病機(jī)制不明,也無有效的治療方法。因為ES是一種雌激素依賴性疾病,所以芳香酶的表達(dá)在其發(fā)生和開展中起著重要的作用。而AI作為一種治療ES的新方法已逐步引起研究者的

7、注意。近年來,諸多研究證實,芳香酶在內(nèi)膜異位病灶和腺肌瘤組織中都有高程度表達(dá),而在正常婦女的在位內(nèi)膜和正常的腹膜標(biāo)本中無表達(dá),這種差異顯示了芳香酶對ES發(fā)生、開展的重要性。Fang等4用手術(shù)方法建立小鼠ES模型,然后對部分小鼠行YP19基因剔除(ArK)。8周后ArK小鼠的異位病灶呈瘢痕樣萎縮,與基因正常小鼠的異位病灶體積比擬,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。給ArK小鼠皮下注射雌激素后,異位病灶可明顯增大,但仍小于未用藥的正常小鼠,說明循環(huán)雌激素并不能完全取代由芳香酶作用于病灶部分后其自身合成的雌激素對病變生長的重要作用。對基因正常小鼠,使用來曲唑以抑制芳香酶活性后可顯著減小病灶,并存在劑量依賴性。與在位

8、內(nèi)膜相比,異位內(nèi)膜的生長對芳香酶和雌激素的依賴性更明顯。Shippen等5對2例經(jīng)腹腔鏡證實為ES,電灼術(shù)后輔以促性腺激素釋放激素類似物、口服避孕藥及非甾體類消炎藥治療未獲得良好療效的患者給予來曲唑,28d1個周期,給藥2.5g/d,連用3個周期,根據(jù)病情嚴(yán)重程序和患者的疼痛程度,可加大劑量,最高可用到2550g/d,在治療過程中加用炔諾酮、鈣劑等,以改善來曲唑的作用。疼痛在用藥第1個月輕度加重,但第2個月時即有明顯減輕,第3個月時根本消失。每個周期做1次超聲檢查,3個周期內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)卵巢過度刺激及超促排卵情況出現(xiàn)。通過3個周期的用藥,病灶明顯減少甚至消失。24個月的隨訪未有復(fù)發(fā)。目前進(jìn)展的AI

9、對ES的好發(fā)人群生育年齡婦女治療的臨床研究,旨在對其療效進(jìn)展更全面評價。Ailaadi等6用來曲唑(2.5g/d)結(jié)合醋酸炔諾酮(2.5g/d)治療10例復(fù)發(fā)的ES患者,平均年齡29.9歲。既往除手術(shù)、孕激素等常規(guī)治療外,患者都用過36個月的亮丙瑞林,治療前都有明顯痛經(jīng)或慢性持續(xù)性盆腔疼痛,腹腔鏡檢查均有中到重度異位病灶美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會評分:(4430)分。用藥6個月后,二次腹腔鏡檢查,發(fā)現(xiàn)所有病灶全部消失,活檢組織均為陰性,美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會評分降為(55)分,用藥前后比擬,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;9例患者疼痛病癥明顯緩解,治療1個月后,疼痛感減輕,疼痛評分與治療前比擬,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,治療完畢后

10、有5例患者疼痛完全或接近完全消失。Fatei等7報道,用來曲唑治療1例絕經(jīng)后婦女復(fù)發(fā)性ES獲得成功。該患者10年前曾行腹式子宮和雙附件切除術(shù)。3個月前因亞急性腸梗阻行部分乙狀結(jié)腸切除術(shù),并同時切除了1個壓迫腸道引起梗阻的子宮內(nèi)膜異位囊腫。3個月后再次因右側(cè)坐骨神經(jīng)痛發(fā)現(xiàn)了1個復(fù)發(fā)的盆腔子宮內(nèi)膜異位囊腫。用來曲唑治療18個月后,患者的囊腫和病癥消失。這些研究為AI治療ES提供了理論基矗3來曲坐在子宮肌瘤治療中的應(yīng)用子宮肌瘤也是性激素依賴性腫瘤。以往研究結(jié)果顯示,宮肌瘤組織中芳香酶活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于周圍正常子宮肌組織,逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反響技術(shù)檢測結(jié)果顯示,子宮肌瘤組織中芳香酶RNA含量是周圍子宮肌層組織

11、的20倍8。絕經(jīng)6個月內(nèi),盡管血中雌激素明顯低于促進(jìn)肌瘤細(xì)胞生長的最低濃度(100pl/L),但肌瘤仍無明顯萎縮。因為此階段體內(nèi)雄激素程度(510nl/L)仍高于芳香酶催化反響所需的底物濃度(3nl/L),肌瘤部分由芳香酶催化生成的雌激素,對肌瘤生長仍起重要作用9。有資料顯示,利用促性腺激素釋放激素類似物的假絕經(jīng)作用治療3個周期,肌瘤體積縮小30%65%。而用來曲唑每日用藥連續(xù)12周治療子宮肌瘤,用藥2周后即發(fā)現(xiàn)肌瘤體積減小70%。其迅速而有效的作用主要由于其對雌激素合成途徑的快速阻斷,導(dǎo)致雌激素程度很快下降。這些研究預(yù)示AI來曲唑作為子宮肌瘤治療藥物的可行性,在臨床上有著良好的應(yīng)用前景。4來

12、曲坐在子宮內(nèi)膜癌治療中的應(yīng)用子宮內(nèi)膜癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤,發(fā)病率逐年升高,被認(rèn)為是雌激素依賴性腫瘤。Pavnter等10進(jìn)展的研究提示,由YP19基因編碼的芳香酶的底物與產(chǎn)物(雄烯二酮和雌酮、睪酮和雌二醇)與子宮內(nèi)膜癌間具有明顯的相關(guān)性。BerstEin等11研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)膜癌組織中雌激素的濃度比正常內(nèi)膜高,且雌激素程度和臨床分期、腫瘤浸潤正相關(guān)。許多研究說明,子宮內(nèi)膜癌組織異常表達(dá)芳香酶,而在正常子宮內(nèi)膜中無芳香酶表達(dá)。atanabe等12用免疫組織化學(xué)法在子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞檢測到芳香酶的活性,而正常的子宮內(nèi)膜、增生過長內(nèi)膜(包括不典型增生內(nèi)膜)沒有檢測到芳香酶的活性,芳香

13、酶主要集中于癌浸潤部位的間質(zhì)細(xì)胞中,強陽性率達(dá)66.7%。染色陽性率在低、中、高分化癌中分別為80%、65%、53%,這證明芳香酶的表達(dá)和活性與內(nèi)膜癌的分化程度有關(guān)。因為芳香酶只存在于內(nèi)膜癌浸潤的細(xì)胞間質(zhì)中,推測其可能與內(nèi)膜向惡性轉(zhuǎn)變及間質(zhì)浸潤過程有關(guān)。在Sasan等13的體外研究中,AI降低組織培養(yǎng)的內(nèi)膜癌細(xì)胞的Ki-67(腫瘤增殖標(biāo)記物),即能降低癌細(xì)胞的增殖才能。BerstEIn等14以新輔助化療的方式用AI來曲唑治療10例期子宮內(nèi)膜癌患者,用藥14d后手術(shù)發(fā)現(xiàn),AI能改善患者的某些臨床病癥而不影響手術(shù):有2例腹痛緩解、子宮出血減少,3例腫瘤縮校轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.5來曲唑在子宮內(nèi)膜間

14、質(zhì)肉瘤(endetrialstralsar-a,ESS)治療中的應(yīng)用低度惡性ESS是一種來源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤,罕見、病因不明,早期診斷困難,惡性程度高,治療效果不佳。ESS對雌激素敏感,單純子宮加雙側(cè)附件切除以斷絕卵巢來源的雌激素,可使疾病長期緩解,但1/31/2的患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā),原因在于腫瘤細(xì)胞對雌激素的敏感性增加。卵巢切除使體內(nèi)雌二醇平均程度降低,抑制腫瘤生長,使疾病緩解。但腫瘤細(xì)胞同時又上調(diào)其絲裂原活化蛋白和磷脂酰肌醇-3-激酶活性,進(jìn)步對膜相關(guān)性雌激素受體的利用,以增加對雌激素的敏感性,使腫瘤在低雌激素狀態(tài)下又重新生長。REih等15用免疫組織化學(xué)方法檢測23例ESS患者

15、病灶中芳香酶表達(dá)情況,總陽性率為87%。病灶中芳香酶表達(dá)上下與臨床期別相關(guān),并可提示預(yù)后,無表達(dá)或低表達(dá)病例多為期患者,而高表達(dá)者多為晚期病變,腫瘤惡性程度也高。芳香酶在ESS患者中的表達(dá)情況為AI的治療提供了線索,尤其在復(fù)發(fā)性、晚期ESS的治療中有較高的應(yīng)用價值。也有報道,使用來曲唑治療復(fù)發(fā)低度惡性ESS獲得了大于50%的有效率16。盡管上述療效非常滿意,但尚缺乏大樣本尤其是和手術(shù)、放療及化療、孕激素等常規(guī)治療相比擬的前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果,其療效有待于進(jìn)一步驗證,以期能成為治療ESS的有效藥物。6來曲唑在卵巢腫瘤治療中的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn),79.5%的卵巢癌細(xì)胞中有芳香酶表達(dá),主要存在于癌灶周圍

16、的間質(zhì)細(xì)胞中,在卵巢漿液性癌細(xì)胞中的表達(dá)比黏液性癌更多見。在來曲唑(2.5g/d)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗中,8%的病例A125下降50%,總反響率為32%;對于T可見的腫瘤,17%的患者監(jiān)測12周腫瘤無增大;治療有反響組的患者維持疾病穩(wěn)定的平均時間為35周(2287周),中位數(shù)生存時間為14個月。AI對卵巢癌的治療效果與激素受體有明顯相關(guān)性,孕激素受體和雌激素受體陽性患者的療效明顯好于陰性者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。假設(shè)以雌、孕激素受體染色強度評分(0300分)進(jìn)展量化,當(dāng)雌激素受體評分150分和孕激素受體70分時,治療最有效,AI治療可使64%的疾病穩(wěn)定,而當(dāng)雌、孕激素受體低于以上標(biāo)準(zhǔn)時,只有

17、3%的疾病穩(wěn)定17。性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤具有合成和分泌甾體激素的特征,在從膽固醇羥孕酮17a孕烯醇酮雄烯二酮雌酮雌激素合成步驟中,分別由細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶、P45017a羥化酶等催化,上述各酶在不同類型的性索間質(zhì)腫瘤中都有不同程度的表達(dá)。YP19基因的免疫活性只存在于腫瘤細(xì)胞質(zhì)中,而正常的性腺細(xì)胞中未見,以上都說明芳香酶系統(tǒng)與此類腫瘤的雌激素合成親密相關(guān),但未能提示與腫瘤的病理類型、預(yù)后等的相關(guān)性。7來曲唑在輔助生育技術(shù)中的應(yīng)用排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。在機(jī)體其他方面都正常的情況下,成功地誘導(dǎo)排卵可使大部分女性獲得妊娠。枸櫞酸氯米芬是目前應(yīng)用最廣的促排卵藥物,但其對子宮內(nèi)膜和宮頸黏

18、液有潛在不良影響,使其促排卵率較高但妊娠率并不理想,而且該藥物所致流產(chǎn)率也較高,因此,科學(xué)家們積極尋找替代氯米芬的促排卵藥物。1997年就有學(xué)者用來曲唑進(jìn)展動物促排卵研究,2001年,itally等18正式將其應(yīng)用于臨床,并獲得良好的結(jié)局。至今越來越多的學(xué)者開場給予關(guān)注,并通過大量實驗和研究說明來曲唑在誘發(fā)排卵中的作用。來曲唑的促排卵機(jī)制目前尚不明確,推測可能分兩部分:中樞性。通過抑制芳香酶活性阻斷雌激素合成,降低機(jī)體雌激素程度,解除其對下丘腦、垂體的負(fù)反響抑制,促使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多,刺激卵泡發(fā)育。外周性。通過抑制芳香酶活性,在卵巢程度阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積

19、,蓄積的雄激素又可刺激胰島素樣生長因子1及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá),進(jìn)步卵巢對激素的反響性,在哺乳動物體內(nèi)睪酮還可加強卵泡內(nèi)卵泡刺激素(fllilestiulatinghrne,FSH)受體的表達(dá),擴(kuò)大FSH效應(yīng),促進(jìn)卵泡早期發(fā)育,從而起到促排卵的作用。目前,AI已成功應(yīng)用于不育患者促排卵治療中。itally等18在卵巢刺激過程中分別應(yīng)用來曲唑、氯米芬、單獨或結(jié)合FSH促排卵以及自然周期進(jìn)展比照,結(jié)論是來曲唑并不增加流產(chǎn)、異位妊娠及多胎妊娠的風(fēng)險。Rbert等19研究發(fā)現(xiàn),來曲唑用于促排卵治療的主要優(yōu)點是促使單個卵泡發(fā)育。尤其是多囊卵巢綜合征女性,對促性腺激素反響比擬敏感,因此誘發(fā)單個卵泡

20、優(yōu)勢化非常必要。但促排卵過程中,考慮患者有時候希望有23個卵泡發(fā)育,此時可加用小劑量FSH,用藥時間可延遲至雌激素程度上升至一定程度時,從而有足夠的時間讓內(nèi)膜繼續(xù)生長。在研究中,FSH結(jié)合來曲唑比單用FSH促排卵組所需劑量明顯減少;并能觀察到更多的卵泡發(fā)育,但內(nèi)膜厚度相對較保Hea-ley等20在107例年齡40歲承受宮腔內(nèi)精子注射的婦女中結(jié)合應(yīng)用來曲唑和FSH,結(jié)果顯示,加用來曲唑后刺激天數(shù)減短,FSH用量減少,且優(yōu)勢卵泡較單用FSH多,2組之間妊娠率相似,但內(nèi)膜仍較保在來曲唑+FSH、FSH單獨用藥、枸櫞酸氯米芬+FSH治療不明原因引起不育的效果比擬中發(fā)現(xiàn),來曲唑不僅克制了FSH單獨用藥劑

21、量過大的缺點,又明顯優(yōu)于枸櫞酸氯米芬應(yīng)用對子宮內(nèi)膜的不利影響。結(jié)果顯示,3組妊娠率分別為22.2%、18.7%、11.1%,前兩組比擬無明顯差異,但均明顯高于第3組21?？梢妬砬虿粌H能防止常規(guī)促排卵治療中的諸多弊病,又保持了較高的妊娠率,無論是單獨還是結(jié)合用藥都是促排卵藥物中的優(yōu)先選擇。當(dāng)然,對AI促排卵后所生育后代有無長期影響,還有待于臨床更深化的考證。芳香酶在各種疾病發(fā)生中的作用機(jī)制的研究已經(jīng)獲得顯著進(jìn)展,這不僅對疾病的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識,也使AI尤其是第3代AI來曲唑在這些疾病治療中的地位日益顯要,相信根底和臨床研究的進(jìn)一步深化會使AI有更加廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn):1Furbass

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