維生素B缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病培訓課件

1、Dr George Hoyt Whipple研究貧血癥及肝臟的病理。 1925在美國生理學雜志上發(fā)表論文:用狗由于連續(xù)放血而導致慢性貧血，飼以肝臟則能促進血紅蛋白的再生.1929年，血液學家邁諾特及墨菲發(fā)表論文:對45位患惡性貧血的病人，每人每日給吃半磅生或輕微煮過的牛肝，數(shù)月后貧血癥狀大為減輕。1934年獲諾貝爾醫(yī)學獎George R. Minot, William P. Murphy, George Hoyt Whipple (18781976)Dr George Hoyt Whipple研究貧血癥及肝羅伯特伯恩斯伍德沃德諾貝爾化學獎1965年 美國有機化學家，對現(xiàn)代有機合成做出突出貢獻。

2、在合成具有復雜結構的天然有機分子方面造詣頗高。合成維生素B12時，共做了近千個實驗，歷時11年。1953年當選為美國科學院院士。(1917.4.101979.7.8 ) 1965年獲諾貝爾化學獎羅伯特伯恩斯伍德沃德諾貝爾化學獎1965年 美國有機目 錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點、現(xiàn)狀、流調結果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療目 錄維生素B12概述維生素B12VitB12是唯一含金屬元素的維生素因含鈷而成紅色人體自身不能合成，完全依賴食物肉、蛋、魚、肝中含量豐富不存在于植物中（紫菜、海藻例外） 維生素B12Vit

3、B12是唯一含金屬元素的維生素維生素B12維生素B12代 謝 胃酸：解離、釋放壁細胞分泌R蛋白小腸上段內(nèi)因子回腸上皮細胞受體； 轉鈷胺蛋白 （TC I, II and III） 組織細胞受體內(nèi)吞線粒體轉化活性形式代 謝 胃酸：解離、釋放代 謝 VB12存在腸肝循環(huán) 每日需要量 成人2-5ug/d 正常食物攝入5-15ug/d體內(nèi)儲存 80%位于肝，總量約2-5mg?？梢赃M入腦脊液主要由尿排出，部分從膽汁排出代 謝 VB12存在腸肝循環(huán)生理作用細胞內(nèi)生理作用： 胞漿： MeCbl，MTR的輔酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸 線粒體：AdoCbl，MUT的輔酶，催化MM-CoA Su-CoA生理作用細胞

4、內(nèi)生理作用：生理作用甲鈷胺缺乏時，甲基化反應被抑制 核酸 - 巨細胞貧血 髓鞘磷脂- 脫髓鞘 神經(jīng)遞質- 癡呆、精神癥狀 特點： 可以通過補充葉酸糾正 客觀指標： 血漿同型半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高生理作用甲鈷胺缺乏時，甲基化反應被抑制生理作用腺苷鈷胺缺乏時，甲基丙二酰CoA無法代謝 丙酰CoA進入三羧酸循環(huán)- 毒性作用 奇數(shù)碳脂肪酸參與髓鞘合成- 脫髓鞘特點： 不能通過補充葉酸糾正客觀指標： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高生理作用腺苷鈷胺缺乏時，甲基丙二酰CoA無法代謝目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點、現(xiàn)狀、

5、流調結果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療目錄維生素B12概述維生素B12缺乏血清B12水平15mol/L（5-15）； 血清甲基丙二酸（MMA）水平300nmol/L （80-560）；兩者敏感性高，后者特異性強維生素B12缺乏血清B12水平148pmol/L（148-維生素B12缺乏傳統(tǒng)觀點很少見主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診斷維生素B12缺乏傳統(tǒng)觀點很少見維生素B12缺乏的現(xiàn)狀Framingham社區(qū)老人 12% a英國Banbury社區(qū)老人 13% b荷蘭住院老年病人 30%40% c以色列 居家老人 12.6% d

6、住院老人 15% e南亞人 22% Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ. Neth J Med, 200

7、0,57:41.Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696.Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders ad

8、mitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124.Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ. Can Fam Physician, 2004,50:743.維生素B12缺乏的現(xiàn)狀Framingham社區(qū)老人 12維生素B12缺乏的患病率維生素B12缺乏的患病率不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率不同年齡組患者維生

9、素B12水平(pg/ml)不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml)目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點、現(xiàn)狀、流調結果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療目錄維生素B12概述維生素B12缺乏的原因維生素B12代謝階段維生素B12缺乏原因單純（solely）通過食物攝入嚴格的素食者、酗酒消化階段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），內(nèi)因子，胰腺和膽汁分泌，腸肝循環(huán)胃切除術；胃酸缺乏；惡性貧血；胃癌、淋巴瘤等吸收階段老年人首要因素（60-70）回腸切除；萎縮性胃炎（老年人40）；胰腺炎；腸微生物或絳蟲感染；由鈷胺轉運蛋白轉運先天

10、性鈷胺轉運蛋白缺陷由不同的細胞內(nèi)酶在細胞內(nèi)代謝不同細胞內(nèi)酶的先天性缺乏維生素B12缺乏的原因維生素B12代謝階段維生素B12缺乏原危險人群自身免疫疾病患者：類風濕性關節(jié)炎、甲狀腺功能減退糖尿病、營養(yǎng)不良、吸煙、大量飲酒、應激狀態(tài)者胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病胃腸切除、胃手術、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術不良反應者女性妊娠合并癥及胎盤異常大者眩暈、乏力、食欲喪失、體重減輕、記憶差者進食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia）素食者應用影響B(tài)12藥物者：制酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑危險人群自身免疫疾病患者：類風濕性關節(jié)炎、甲狀腺功能減退目錄維生素

11、B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點、現(xiàn)狀、流調結果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療目錄維生素B12概述用于診斷維生素B12缺乏的檢測指標血漿指標原理優(yōu)點缺點維生素B12降低易行，價廉不同方法參考值變化大敏感性和特異性成問題結合咕啉降低時有假陽性結合咕啉增加時有假陰性（如慢性髓性白血?。┘谆幔∕MA）增高敏感性強不易行，昂貴，腎功能減退時有假陰性總同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性強特異性低受生活方式因素的影響（如吸煙，飲酒，喝咖啡）葉酸缺乏時假陽性B6缺乏時假陰性腎功能減退時假陽性總鈷胺轉運蛋白（Holo TC）降低預

12、期敏感性高特異性需進一步證實用于診斷維生素B12缺乏的檢測指標血漿指標原理優(yōu)點缺點維生素維生素B12缺乏不同階段的檢測維生素B12缺乏不同階段的檢測維生素B12缺乏患者的血液學檢查維生素B12缺乏患者的血液學檢查維生素B12缺乏患者的電生理檢查維生素B12缺乏患者的電生理檢查目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點、現(xiàn)狀、流調結果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療目錄維生素B12概述VitB12缺乏的臨床表現(xiàn)早期無癥狀臨床癥狀表現(xiàn)繁雜，輕重不一“經(jīng)典”癥狀巨幼紅細胞貧血，40缺乏神經(jīng)精神癥狀消化系統(tǒng)：Hunter舌炎、黃疸

13、等生殖系統(tǒng)：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等VitB12缺乏的臨床表現(xiàn)B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）系統(tǒng)表現(xiàn)注解血液系統(tǒng)巨幼紅細胞性貧血，中性粒細胞分葉過多，再生障礙性巨細胞貧血常見孤立的血小板減少癥和中性粒細胞減少癥；全血細胞減少癥少見溶血性貧血；血栓性微血管?。ù嬖诹鸭t細胞）非常罕見神經(jīng)精神亞急性脊髓聯(lián)合變性；共濟失調及痙攣步態(tài)經(jīng)典感覺性多神經(jīng)?。桓杏X-運動多神經(jīng)病常見腦神經(jīng)及自主神經(jīng)病，包括視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、嗅覺障礙；二便失禁少見高級功能改變：癡呆，卒中和動脈粥樣硬化（高同型半胱氨酸血癥）；帕金森綜合征；抑郁；精神分裂癥樣癥狀；頭痛；記憶

14、力下降在研究中Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）系統(tǒng)表現(xiàn)注解血液系B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統(tǒng) 表現(xiàn) 注解循環(huán) 動脈粥樣硬化、冠心病1. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-4132. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-10753. Moller J

15、 ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500Hcy是動脈粥樣硬化的預測因子1消化Hunter舌炎；牙齦出血；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素升高 典型消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振在研究中生殖系統(tǒng)陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（特別是真菌?。?；生殖力降低和反復流產(chǎn)在研究中B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統(tǒng) 合并慢性疾病狀況 合并慢性疾病狀況 脊髓亞急性聯(lián)合變性（ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性

16、疾病。臨床表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，深感覺減退、共濟失調及周圍神經(jīng)障礙等脊髓亞急性聯(lián)合變性（ subacute combined SCD病因和病理病因： 維生素B12缺乏及吸收不良 血液中運鈷胺蛋白缺乏或異常 抗內(nèi)因子及抗胃壁細胞抗體病理特點： 維生素B12缺乏引起病變主要在脊髓后索，不同程度地波及腦和脊髓白質、視神經(jīng)及周圍神經(jīng)。 以脊髓病變最為典型，多見于脊髓頸胸段SCD病因和病理病因：SCD影像學特點脊髓損害主要表現(xiàn)MRI為長條狀等T1 長T2 異常信號。MRI 陽性表現(xiàn)以后索明顯多見，僅少數(shù)同時發(fā)現(xiàn)側索病灶。增強掃描病灶一般無強化。普通掃描所見髓內(nèi)長T2異常信號為脊髓脫髓鞘后水份增加所致，

17、而增強掃描所見強化表現(xiàn)為血-脊髓屏障破壞以及脊髓腫脹所致。SCD影像學特點脊髓損害主要表現(xiàn)MRI為長條狀等T1 長T2維生素B缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病培訓課件SCD臨床特點多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。臨床癥狀為多樣性。神經(jīng)功能障礙嚴重程度與病程有密切關系，即病程越短神經(jīng)受損越輕。血液學方面與神經(jīng)系統(tǒng)的相關關系是紅細胞比容越高神經(jīng)病變越嚴重。SCD臨床特點多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。SCD臨床特點Healton等回顧分析143 例維生素B12缺乏患者癥狀：105 例（74%）有NS受累表現(xiàn)，單純感覺異常和麻木占33%，單純共濟失調占9%，記憶力下降占3%。體檢：發(fā)現(xiàn)單純神經(jīng)病變占25%，脊髓病

18、變占12%，兩者均有占41%。雙側大腦功能障礙占8. 1%，包括癡呆、妄想、幻覺、抑郁等。神經(jīng)檢查正常而主訴感覺異常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.SCD臨床特點Healton等回顧分析143 例維生素B12我國SCD不同于國外臨床特點：發(fā)病年齡偏低，多在60 歲以前發(fā)病。男性發(fā)病明顯多于女性。伴發(fā)惡性貧血的比例低于國外報道。電生理檢查結果特異性不高。我國SCD不同于國外臨床特點：男，62歲.有萎縮性胃炎。惡性貧血MCV103，嚴重脊髓病。 B12缺乏147 pg/mL (186-687 pg/mL)，B12治療后臨床及MRI好轉。Neurology 2004;6

19、3;592病 例 1男，62歲.Neurology 2004;63;592病 例維生素B缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病培訓課件病 例 2女性，33歲。既往體健。雙下肢遠端感覺異常、尿失禁伴胃部疼痛10個月。體格檢查：舌炎。四肢肌力5級，膝腱及跟腱反射消失，兩下肢關節(jié)位置覺缺失。Romberg征陽性?；灆z查：Hb 121 g /l, MCV 91。 血清維生素B12 30pg/ ml (200-700 pg /毫升),葉酸正常。MRI T2WI示C1-T1脊髓后索高信號,高度提示SCD。誘發(fā)電位無異常。骨髓穿刺：未見髓樣巨幼紅細胞。European Journal of Internal Medicine

20、 19 (2008) 143145病 例 2女性，33歲。既往體健。European Jour維生素B缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病培訓課件Learning pointsSCD may reveal cobalamin deficiency.Cobalamin deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormalities.MRI can help to evoke the diagnosis of SCD due to cobalamin deficiency.E

21、uropean Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143145Learning pointsSCD may reveal病 例 3女性 73歲。主訴：漸進加重的走路不穩(wěn)伴尿急10年10年前開始出現(xiàn)每行走100m后雙下肢無力，休息30min緩解。當時核磁示腰椎管狹窄L5椎間盤突出。VB12正常.病患遂行簡單椎板切除術,但她的步態(tài)不穩(wěn)繼續(xù)惡化。后復查顱腦及全脊髓MRI 未見異常。此次來診：痙攣性下肢輕癱 ，末梢本體感覺消失VB12:250 ng/l 血紅蛋白87g/l 平均紅細胞體積98 ,葉酸正常。血清 MMA:722 nmol/l (73271) 。

22、檢測TC-II 202 ng/l (402930）.給予VB12 1mg im qod 共3個月， 治療后癥狀雖無明顯好轉，但亦未再有所加重。復查MMA: 316 nmol/l. 同型半胱氨酸：12.7 mmol/l ( 515)。提示組織利用VB12功能改善。Pract Neurol 2009; 9: 3741病 例 3女性 73歲。Pract Neurol 2009;維生素B缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病培訓課件PRACTICE POINTSA normal serum vitamin B12 level does not accurately reflect the underlying tissu

23、e availability of cobalamin and may be falsely reassuring.In the presence of a clinical picture suggestive of SCD of the spinal cord, methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured to exclude functional vitamin B12 deficiency.PRACTICE POINTS對B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認識阿爾茨海默?。?B12和葉酸與認知、語言表達及空間立體記憶

24、等有關。直立性低血壓：B12缺乏與自主神經(jīng)功能及血流動力學變化有關。抑郁癥及心境障礙：流行病學研究表明，維生素B12缺乏與抑郁癥有關。 B12與癡呆、記憶、認知、抑郁、tau蛋白磷酸化的關系及其免疫調節(jié)的確切機制仍不清楚，有待臨床、神經(jīng)生理、生化及免疫等方面的深入研究！對B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認識阿爾茨海默?。?B12和葉J. Nutr. 137: 17891794, 2007.J. Nutr. 137: 17891794, 2007.Of 24 studies that met eligibility criteria, 16 were determined to be of fair

25、quality.Studies did not reveal an association of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimers disease, nor was B-vitamin dietary intake associated ith cognitive function.Higher plasma homocysteine concentrations were associated with poorer cognitive

26、 function.Although the majority of studies indicated that low blood folate concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this associationwere limited because of the heterogeneity in cognition-assess mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshol

27、d levels for categorizing low B-vitamin status.J. Nutr. 137: 17891794, 2007.Of 24 studies that met eligibiThere is currently no evidence to suggest that vitamin B12 and folate are effective in the routine treatment of Alzheimers disease but trials are ongoing which will provide type 1a evidence (B)J

28、 Psychopharmacol 2006 20: 732There is currently no evidenceB12缺乏/HHcy 神經(jīng)元毒作用2 Hcy通過特殊的模塊轉運，進入神經(jīng)元細胞3 Hcy過度激活NMDA受體，導致神經(jīng)元凋亡2 Hcy可影響DNA甲基化，導致DNA鏈的斷裂4B12缺乏致病機制-高Hcy血癥神經(jīng)疾病1.王嵐,蔣雨平. 中國臨床神經(jīng)科學,2000,8(2):139-1412.劉軍等,中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2009,8(7):670-6733. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-1784. Blount BC. Pro

29、c Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295 神經(jīng)元DNA合成 SAM 甲基轉運 髓鞘轉換1 甲基丙二酸CoA 丙酰CoA 奇鏈脂肪酸 髓鞘形成/甲基化1 Hcy轉換為SAM 甲基提供 髓鞘甲基化 （髓鞘甲基化有利于髓鞘結構的穩(wěn)定性和致密性） 髓鞘形成 髓鞘脫失、軸索變性甲鈷胺缺乏腺苷鈷胺缺乏B12缺乏/HHcy 神經(jīng)元毒作B12缺乏致病機制-高HcyB12缺乏/HHcy 氧化應激 過氧亞硝酸鹽 抗氧化酶 脂質過氧化物 白細胞和血小板 白細胞粘附 趨化作用 血小板聚集 血管和細胞結構 膠原合成 膜纖維化 線粒體破壞 內(nèi)皮破壞 止血 凝集反應 組織因子 纖溶

30、內(nèi)皮功能 NO 生物利用度 ADMA合成Maike Wolters. Preventive Medicine. 2004,39:1256-1266.動脈粥樣硬化B12缺乏致病機制-高HcyB12缺乏/HHcy 目 錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點、現(xiàn)狀、流調結果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療目 錄維生素B12概述維生素B12缺乏的診治流程篩查維生素B12缺乏：所有營養(yǎng)不良的老年患者養(yǎng)老院或精神病院的所有病人所有具有維生素B12缺乏的血液或神經(jīng)精神表現(xiàn)者證實維生素B12缺乏的診斷：檢查血清維生素B12水平（總同型半胱氨酸