二零一九糖尿病強化治療新觀念培訓課件

1、悲觀：ACCORD ADVANCE VADT研究欣喜：UKPDS后續(xù)研究、血糖記憶早期：早發(fā)現(xiàn)、早聯(lián)合、早強化08年糖尿病研究 關(guān)鍵詞悲觀：ACCORD ADVANCE VADT研究08年糖 2019年舊金山ADA年會: 至少對于研究中涉及的患者類型而言，尚未發(fā)現(xiàn)強化降糖能降低2型糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生率ACCORDADVANCEVADT強化降糖 路向何方 ? 2019年舊金山ADA年會: 至少對于研究中涉及的患我們做錯了什么嗎?高血糖心血管事件早高血壓高血脂二級預防我們做錯了什么嗎?高血糖心血管事件早高血壓糖尿病主要并發(fā)癥:心血管疾病冠心病、中風、周圍血管病變CHD, stroke, and

2、 peripheral vascular diseaseOtherCauses of mortality in people with diabetes67%糖尿病主要并發(fā)癥:心血管疾病冠心病、中風、周圍血管病變CHDHaffner SM et al. N Engl J Med 2019;339:229-234.芬蘭人群追蹤7年MI的發(fā)生率糖尿病是冠心病的等危癥Fatal or Nonfatal MI (%) 發(fā)生過MI18.83.545.020.2P0.001P7%ACCORDADVANCEVADT命題：強化控制（HbA1c更低）可以減少糖尿病患者心血管事件DCCT、UKPDS：HbA1c7

3、%ACCORD命題：強化三大研究強化降糖均沒有顯著減少大血管并發(fā)癥三大研究強化降糖均沒有顯著減少大血管并發(fā)癥令人震驚的ACCORD研究203人257人P0.05令人震驚的ACCORD研究203人257人P0.05ACCORD研究：強化治療組CVD死亡更多P=0.02135人94人ACCORD研究：強化治療組CVD死亡更多P=0.0213悲喜交加！悲： UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪喜： UKPDS研究后續(xù)隨訪結(jié)果為我們帶來了欣喜 悲喜交加！悲：喜：UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究）20年干預性試驗（ 1977 2019）1977-1991年間5,102 名新診斷T2

4、DM患者入組 從6年到20年，平均隨訪 10年結(jié)果公布于 2019 EASD 巴塞羅那會議10年后期追蹤試驗 （2019 2019）每年隨訪前5年為門診隨訪后5年為調(diào)查問卷隨訪整體隨訪中位數(shù)為 17.0年, 范圍為 16 到 30 年UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究）20年干預性試驗（ 197后期追蹤試驗HbA1c的變化UKPDS resultspresentedMean (95%CI)后期追蹤試驗HbA1c的變化UKPDS resultspr平均 8.5 年 后續(xù)試驗隨訪總的終點事件 20192019任何糖尿病相關(guān)終點事件RRR:12%9% P: 0.029 0.040 微血管疾病RRR:

5、25%24% P: 0.00990.001心肌梗死RRR:16%15% P: 0.0520.014所有原因?qū)е碌乃劳雎蔙RR:6%13% P: 0.440.007RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank早期血糖控制的益處平均 8.5 年 后續(xù)試驗隨訪RRR = RelativeUKPDS 10年隨訪最新結(jié)果：早期強化治療降低遠期并發(fā)癥發(fā)生率Rury R,et al.NEJM.2019;359:1-13.30年數(shù)據(jù)資料20年干預治療，10年隨訪，涉及5102例2型糖尿病患者初診患者強化治療降低遠期微血管并發(fā)癥發(fā)生率初診患者強化治療降低遠期大血管并發(fā)癥

6、發(fā)生率UKPDS 10年隨訪最新結(jié)果：早期強化治療降低遠期并發(fā)癥盡管后期血糖控制差別不大，但早期強化組微血管病變風險、新發(fā)心梗的風險、以及全因死亡的風險仍然持續(xù)降低結(jié)論UKPDS后續(xù)追蹤研究提示：早期強化、永久收益盡管后期血糖控制差別不大，但早期強化組微血管病變風險、新發(fā)心UKPDS告訴我們：代謝記憶86.06.57.07.58.08.59.001234567910試驗期（5年） 試驗后的隨訪期 HbA1c (%)0.20.400.6強化治療并發(fā)癥進展的累積發(fā)病率 UKPDS. Diabetes 2019; 44: 1249-1258.常規(guī)治療強化治療UKPDS告訴我們：代謝記憶86.06.5

7、7.07.58.0代謝記憶研究的典范：EDIC研究DCCT：10年對照干預研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入組從3年到9年，平均隨訪6.5年1993年公布對照干預的結(jié)果EDIC：11年對照干預研究（1993-2019年）1993年所有患者都強化治療平均隨訪7年，2019年結(jié)束代謝記憶研究的典范：EDIC研究DCCT：10年對照干預研究DCCT：兩組HbA1c有明顯差異EDIC：兩組患者HbA1c相似糖化血紅蛋白(%)年93年DCCT1110987609常規(guī)治療 強化治療123456781234567DCCT 結(jié)束EDIC常規(guī)治療組轉(zhuǎn)化為強化治療DCCT.

8、 N Engl J Med 1993; 329:977986. EDIC. JAMA 2019; 287: 25632569. DCCT/EDIC研究DCCT：兩組HbA1c有明顯差異EDIC：兩組患者HbAEDIC研究：視網(wǎng)膜病變長期使用強化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%（p6.5在一項針對中國30家三甲醫(yī)院的研究中，有88.5%的患者沒有為什么我們患者血糖控制如此糟糕？條件差、患者知識低還有值得反思的嗎？指南怎么說？醫(yī)生有沒有做錯什么？為什么我們患者血糖控制如此糟糕？條件差、患者知識低還有飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類

9、、磺脲類或格列奈類、-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重肥胖患者3個月血糖未達標3個月血糖未達標2019年中國2型糖尿病防治指南治療程序圖飲食、運動、控制體重加用以下藥物中的一種或多種：加用胰島素超飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、-糖苷酶抑制劑加用胰島素正常體重患者3個月血糖未達標2019年中國2型糖尿病防治指南治療程序圖飲食、運動、控制體重加用胰島素正常體重患者3個月血糖未達標2 診 斷 生活方式干預+二甲雙胍 HbA1c7+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類+TZDs HbA1c7HbA1c7HbA1c7胰島素強化 +TZDs +基礎(chǔ)胰島素 +磺脲類 HbA

10、1c7HbA1c7加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續(xù)生活方式干預和二甲雙胍最新歐洲2型糖尿病治療指南DIABETES CARE.2019; 29(8):1963-1972第四步 診 斷 生活方式干預+二甲雙胍 HbA1c7+基礎(chǔ)指南:帶來大量該和不該滴定中患者!我們?yōu)槭裁匆味ǖ味ㄔ俚味ǎ课覀兪遣皇清e失了什么？時間？機制？指南:帶來大量該和不該滴定中患者!我們?yōu)槭裁匆味ǖ味ㄔ俚?69810治療失當？Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.糖尿病病程 飲食控制和運動 口服降糖藥物*

11、單藥口服降糖藥物聯(lián)合口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素 口服降糖藥物單藥增量口服降糖藥+每天多次胰島素注射 并發(fā)癥HbA1c (%)反思現(xiàn)狀!769810治療失當？Adapted from CampbeDeFronzo博士，目前是德克薩斯州大學健康科學中心的糖尿病系的主任和圣安東尼奧Audie L. Murphy退伍軍人醫(yī)院的教授將臨床研究和基礎(chǔ)實驗室研究有機結(jié)合起來，處于胰島素抵抗研究領(lǐng)域內(nèi)領(lǐng)先地位，同時他為推動2型糖尿病治療的全新干預策略進展作出了重要貢獻，例如：二甲雙胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度創(chuàng)新性，又具有遠見卓識性，更為重要的是，他的研究結(jié)論的確經(jīng)得起國際上學者的重復驗證。 發(fā)表了5

12、00篇以上的文章。連續(xù)36年（直到2019年）得到美國國立衛(wèi)生院（NIH）的研究資助，以及連續(xù)20年退伍軍人基金的研究資助 Banting科學成就獎DeFronzo博士，目前是德克薩斯州大學健康科學中心的糖尿2型糖尿病治療的新模式banting獎獲獎演說2型糖尿病治療的新模式banting獎獲獎演說在T2DM治療中應(yīng)阻止B細胞的衰竭必須早（IGT/IFG）必須針對引起B(yǎng)細胞衰竭的發(fā)病機制在T2DM治療中應(yīng)阻止B細胞的衰竭必須早（IGT/IFG）高血糖的三因素學說THE TRIUMVIRATEDe Fronzo 2019 ADA高血糖的三因素學說THE TRIUMVIRATEDe Fr高血糖的十

13、因素學說衰老的線粒體功能異常高血糖遺傳基因異常(TCF 7L2)胰島素抵抗脂毒性FFA高糖毒性胰淀粉樣多肽(IAPP)沉積腸促胰島素水平下降腦對葡萄糖和能量調(diào)控失衡細胞增殖分泌增加腎臟糖吸收增多TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用De Fronzo 2019 ADA高血糖的十因素學說衰老的線粒體功能異常高血糖遺傳基因異常胰島T2DM患者B細胞衰竭的病因B細胞衰竭遺傳（TCF7L2）胰島素 抵抗 脂毒性FFA糖毒性胰淀素沉積incretin作用年齡TT基因型者T2DM患者B細胞衰竭的病因B細胞衰竭遺傳胰島素 抵抗 脂毒生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP

14、-1HbA1c7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢：B細胞保護無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍生活方式+三種聯(lián)合：HbA1c6%講者的觀點：基于病理生2型糖尿病的治療新策略1需要多種藥物聯(lián)合以糾正多種病理生理缺陷2應(yīng)該基于已知的病因，而不是簡單地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期開始且強化治療,才可能阻止B細胞衰竭2型糖尿病的治療新策略1需要多種藥物聯(lián)合以糾正多種病理生理缺早期強化實現(xiàn)困難嗎?何謂早期?如何強化?早期強化實現(xiàn)困難嗎?何謂早期?如何強化?細胞功能受損胰島素抵抗基因易感性 環(huán)境糖耐量正常糖耐量遞減糖尿病第一時相缺失脈沖分泌受損細

15、胞衰竭期高胰島素血癥細胞衰減期Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2019) 2型糖尿病自然病程一、何謂早期?中國DM細胞衰減在什么階段細胞功能胰島素抵抗基因易感性 何謂早期?李光偉：大慶研究早期生活方式干預糖尿病高危人群可顯著降低累計糖尿病發(fā)病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明顯下降趨勢何謂早期?李光偉：大慶研究早期生活方式干預糖尿病高危人群可顯CDQDPS Design110,600人群577 例 IGT Randomized5

16、30 completed Diet(n=130)D & E(n=126)Placebo(n=133)Exercise(n=141)CDQDPOSChina Da Qing Diabetes PreventionOutcome StudyCDQDPS Design110,600人群 DietDHazard Rate Ratios for Diabetes According to Original Intervention Assignment: 20 year follow-UpIntervention GroupHRR (95% C.I.)Control1.0Diet0.58 (0.38 0

17、.89)Exercise0.51 (0.31 0.83)Diet + Exercise0.66 (0.41 1.09Intervention combined0.57 (0.41 0.81)*p 0.05Li et al., Lancet, 2019Hazard Rate Ratios for Diabete中國2型糖尿病主要特色胰島素缺乏+餐后血糖高胰島素強化口服藥聯(lián)合二、如何強化?中國2型糖尿病主要特色胰島素缺乏+餐后血糖高胰島素強化口服藥Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215

18、mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200300306090120150180210240時間 (分鐘)nmol/L早相胰島素分泌不足導致高血糖中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏Coates PA et al. Diabetes Res 日本正常人及IGT患者胰島素分泌量均低于白種人，早時相減退更為嚴重020406080100120140160180-300306090120150180210胰島素濃度(U /ml)Seino, Y: Japanese Journal of Clinical Medicine 52: 2

19、686-020406080100120140160180-300306090120150180210分鐘NGT 白種人IGT 白種人NGT 日本人IGT 日本人中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏日本正常人及IGT患者胰島素分泌量均低于白種人，早時相減退更日本人與白種人T2DM患者胰島素分泌功能的差異Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2019 胰島素水平(mU/ml)早在IFG階段胰島素分泌水平就有很大的差異美國白種人日本人中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏日本人與白種人T2DM患者胰島素分泌功能的差異Yutaka 胰島素缺乏差異決定了我們不能盲從西

20、方干預策略針對歐美、白種人： 起始干預目標胰島素抵抗為主: 二甲雙胍針對亞洲人（中國人）： 起始治療目標要針對胰島素缺乏和抵抗胰島素?二甲雙胍中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏胰島素缺乏差異決定了我們不能盲從西方干預策略針對歐美、白種中國2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘長玉. 國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊 2019; 25(3): 174-178.Guideline for Management of Postmeal Glucose. International Diabetes Federation. 121086420HbA1c(%)血糖水平(mmol/l)IDF指南血糖控制目標流

21、調(diào)平均血糖控制水平*2019年調(diào)查基于30家三甲醫(yī)院糖尿病?？?，2729名糖尿病患者的數(shù)據(jù)7.57.911.1024681012HbA1cFPGPPG中國2型糖尿病患者特點: 餐后血糖高中國2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘長玉. 國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分亞洲與歐洲T2DM血糖譜特點DECODA Study Group, Diabetologia(2000)43:1470-1475亞洲T2DM患者，單純空腹血糖升高的比率較西方人少！DECODE 研究DECODA 研究中國2型糖尿病患者特點: 餐后血糖高原因？亞洲與歐洲T2DM血糖譜特點DECODA Study Gro東方T2DM早相胰

22、島素缺失突出是餐后高血糖根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時血糖 (mg/dL)2小時胰島素的濃度 (pmol/L)r = 0.52P 0.01IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobese2-小時血糖 (mg/dL)30分鐘胰島素的反應(yīng) (pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r = -0.75P 0.0001IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobeseAdapted

23、 from Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992;326:22-29.東方T2DM早相胰島素缺失突出是餐后高血糖根本原因0200東西方飲食習慣也決定了干預策略的不同0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14碳水化合物脂肪、蛋白質(zhì)血糖値飲食習慣的差異：歐美人（補充基礎(chǔ)胰島素為主）東方人（補充餐時胰島素為主）時間中國2型糖尿病患者特點: 餐后血糖高東西方飲食習慣也決定了干預策略的不同0 1 2 結(jié) 論亞洲(中國)2型糖尿病患者細胞功能減退嚴重，早時相胰島素分泌缺陷更為突出中國人飲食以碳水化合物為主, 餐后升糖快中國指南似乎沒有全面反映這些

24、差異!結(jié) 論亞洲(中國)2型糖尿病患者細胞功能減退嚴重，早時相胰如何解決胰島功能缺陷問題？如何重塑1相分泌和解決餐后高血糖？如何兼顧餐后和空腹血糖？補充胰島素補充餐時胰島素補充餐時+基礎(chǔ)胰島素面對中西方差異強化之路何去何從?補充替代如何解決胰島功能缺陷問題？補充胰島素補充餐時胰島素補充餐時+在中國胰島素治療作為最后的晚餐并不合適胰島素缺乏+餐后血糖高如何應(yīng)用胰島素治療？反思指南在中國胰島素治療作為最后的晚餐并不合適胰島素缺乏+餐后血糖翁建平：新診斷2型糖尿病早期強化胰島素治療,改變了糖尿病并發(fā)癥的自然病程,具有持久益處如何強化?如何強化?試驗設(shè)計目的：比較短期胰島素強化治療（CSII、MDI）

25、和口服降糖藥治療對初診2型糖尿病患者B細胞功能和糖尿病緩解率的影響對象：382例，平均年齡51歲，平均BMI 25.0 kg/m，平均FPG 11.2 mmol/L，CSII n=137，MDI n=124，OHA n=121試驗設(shè)計目的：比較短期胰島素強化治療（CSII、MDI）和口方法：入選患者隨機接受CSII、MDI和OHA治療，達到血糖控制目標（FPG6.1mmol/L，PPG8.0mmol/L）后繼續(xù)治療兩周停藥，在治療開始前、停藥后2天分別檢測空腹血糖、胰島素并進行IVGTT檢測10分鐘內(nèi)血胰島素停藥后飲食運動治療，并每3個月隨訪一次，1年后重復IVGTT方法：入選患者隨機接受CS

26、II、MDI和OHA治療，達到血糖胰島素強化治療：更多患者血糖控制達標，達標更早血糖達標率（%）MDICSIIOHA使血糖達標的時間（天）MDICSIIOHACSII vs OHA p00001，MDI vs OHA p=001胰島素強化治療：更多患者血糖控制達標，達標更早血糖達標率（胰島素強化治療：一年后緩解率更高緩解率（%）停藥后時間（天）胰島素強化治療：一年后緩解率更高緩解率（%）停藥后時間（天）急性胰島素反應(yīng)（AIR pmol/L/min）胰島素強化治療：一年后AIR保持更好急性胰島素反應(yīng)胰島素強化治療：一年后AIR保持更好 結(jié)論胰島素強化治療不僅可迅速消除糖毒性，而且可以減少對B細胞

27、的過度刺激，使B細胞得到一定程度的“休息”胰島素強化治療與口服降糖藥治療初診T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B細胞功能改善，并能進一步延長緩解期 胰島素泵:貴三短一長:痛 ? :? 最佳餐時+基礎(chǔ)胰島素預混人胰島素類似物餐時要求: 吸收越快越好基礎(chǔ)要求: 吸收緩而平穩(wěn)基礎(chǔ)+餐時胰島素如何強化?胰島素泵:貴最佳餐時+基礎(chǔ)胰島素預混人胰島素類似物餐時要求:同時滿足基礎(chǔ)和餐時胰島素需求中國2型糖尿病餐后血糖升高比率相對高中國T2DM患者細胞功能更低，早相胰島素分泌受損更突出諾和銳吸收更快諾和銳30更適合中國T2DM患者諾和銳 30 適合中國T2DM的胰島素起始治療方案同時滿足基礎(chǔ)和中國2型糖尿病

28、餐后血糖升高比率相對高諾和銳吸收多中心，隨機，開放性，平行組研究考察口服藥控制欠佳的T2DM患者中每日兩次或每日三次諾和銳 30的有效性和安全性 Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019多中心，隨機，開放性，平行組研究考察口服藥控制欠佳的T2DM諾和銳 30 皮下注射 Tid諾和銳 30 皮下注射 Bid隨機篩查隨訪 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20O O O O O O P O P

29、O P O P O P O P O P O隨訪類型 時間(周) -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24研 究 設(shè) 計Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019諾和銳 30 皮下注射 Tid諾和銳 30 皮下注射 B胰島素初始劑量和血糖控制目標根據(jù)FBG確定初始胰島素劑量血糖目標: 餐前血糖 : 4.4 6.1 mmol/l諾和銳30初始每日劑量的比例:每日兩次治療組 (0.4u/kg/d): 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐時注射劑量 晚餐前血糖 第二天早餐時注射劑量每日三次治療組 (0.41u/kg/d): 早餐前 : 午餐前 : 晚餐前=1 : 1 : 2 早餐前血糖 晚餐時注射劑量 午餐前血糖 第二天早餐時注射劑量 晚餐前血糖 第二天午餐時注射劑