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文檔簡(jiǎn)介
1、上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展一、遺傳因素: 人類狼瘡在某些種族人群中的發(fā)病率明顯高于其他種族,SLE發(fā)病有家族聚集傾向。目前已知與SLE密切相關(guān)的基因主要存在于人類主要組織相容性復(fù)合體(HLA或MAC)的某些基因位點(diǎn) 上。人類MAC基因復(fù)合體位于第6對(duì)染色體短臂上,MAC是人類最具多態(tài)性(Polymorphism)的遺傳系統(tǒng)。與SLE密切相關(guān)的主要是MHCII、III類基因,尤其是MHCII類D區(qū)基因。后者在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要功能,這部分基因缺陷可能造成免疫功能紊亂,導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展2一、遺傳因素:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展2
2、 MACII類基因位點(diǎn)與SLE中某些類型自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。血清中含有特點(diǎn)類型的自身抗體的病人的臨床上常有相應(yīng)的特殊表現(xiàn)。 如 高滴度IgG型dsDNA抗體與腎炎相關(guān) 抗心磷脂抗體與高凝狀態(tài)相關(guān)等。 所以說(shuō)MACII類基因“塑造”了自身抗體譜,同時(shí)也“塑造”了臨床疾病II型。 不同種類人群中MAC基因位點(diǎn)發(fā)生頻率不同種族發(fā)生SLE有差異,白種人較低,黃種人、黑種人較高,我國(guó)屬高發(fā)人種。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展3 MACII類基因位點(diǎn)與SLE中某些類二、性激素 性激素一般能平行地抑制細(xì)胞免疫和增加自身抗體的產(chǎn)生。研究表明,SLE患者性激素的代謝異常與體內(nèi)微粒體同功酶的遺傳缺陷有關(guān)。上傳
3、系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展4二、性激素上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展4三、環(huán)境因素1、紫外線;2、藥物:其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有一個(gè)反應(yīng)性 芳香族氨基團(tuán)或聯(lián)氨基團(tuán)。 (誘發(fā)機(jī)制不明)3、飲食;4、感染;5、其他:嚴(yán)重的心理、生理壓力。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展5三、環(huán)境因素上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展5與SLE相關(guān)的環(huán)境因素肯定有關(guān)的: 紫外線; 染發(fā)劑(含芳香族胺)。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展6與SLE相關(guān)的環(huán)境因素上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展6很可能有關(guān)的: 化學(xué)物質(zhì):肼類、酒石酸、食物染料、 其他芳香族胺。 食物:含補(bǔ)骨脂素的(芹菜、無(wú)花果、 歐芹、歐洲防風(fēng)) 含聯(lián)氨基團(tuán)的(蘑菇、煙
4、熏食物) 含LD元素的(苜蓿類種子、新芽, 其他豆莢類) 嚴(yán)重的生理或心理壓力 感染:寄生蟲(如錐蟲);細(xì)菌(分支桿菌) 病毒或逆轉(zhuǎn)系病毒。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展7很可能有關(guān)的:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展7可能有關(guān)的: 煙草; 氯化乙烯; 石棉; 硅石; 硅酮多聚物; 某些免疫接種。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展8可能有關(guān)的:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展8免疫異常1、B細(xì)胞功能亢進(jìn);2、T細(xì)胞功能異常;3、NK細(xì)胞異常;4、抗淋巴細(xì)胞抗體;5、細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常。 IL-1 IL-2 減少,IL-4 IL-6分泌增生,IL-6與狼瘡腦(中樞N有關(guān))。 SLE中 r-干擾素活性增強(qiáng)
5、,導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的免疫球蛋白。 用r-干擾素治療可導(dǎo)致狼瘡綜合征的發(fā)生。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展9免疫異常上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展9 T細(xì)胞亞群 表面標(biāo)志 功能殺傷性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 殺傷靶細(xì)胞 (CTL TC) 分泌TNF-抑制性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 抑制靶細(xì)胞功能 Ts 分泌TSF誘導(dǎo)-輔助性T CD3+ CD4+ CD8- 分泌淋巴因子細(xì)胞(Tinol/TH) 輔助T B M4應(yīng)答遲發(fā)型超敏反應(yīng) CD3+ CD4+ CD8- 分泌MIF IFN-rT細(xì)胞(TDTA)上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展10 T細(xì)胞亞群 表面標(biāo)志 T細(xì)胞執(zhí)行兩種
6、類型的功能,即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)功能。效應(yīng)功能表現(xiàn)為對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用: 見于抗感染、免疫、移植免疫、腫瘤免疫和遲發(fā)型超敏反應(yīng)等過(guò)程。調(diào)節(jié)功能表現(xiàn)為免疫應(yīng)答過(guò)程的正反饋(增強(qiáng))及負(fù)反饋(抑制)調(diào)節(jié)作用。 免疫調(diào)節(jié)功能是多群T細(xì)胞協(xié)助作用的結(jié)果。其調(diào)節(jié)方式主要是經(jīng)T細(xì)胞分泌的淋巴因子介素的作用。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展11 T細(xì)胞執(zhí)行兩種類型的功能,即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)診斷 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1982年的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷SLE很有價(jià)值。共11項(xiàng):1、顴部紅斑; 7、腎臟病變;2、盤狀紅斑; 8、神經(jīng)系統(tǒng)病變;3、光過(guò)敏; 9、血液系統(tǒng)異常;4、口腔潰瘍; 10、免疫學(xué)異常;5、關(guān)節(jié)炎; 11、抗核
7、抗體(+)。6、漿膜炎; 11項(xiàng)中如果有4項(xiàng)陽(yáng)性,則可診斷為SLE,其特異性為98%,敏感性為97%。 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展12診斷上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展12 狼瘡腎炎進(jìn)行活檢的意義1、SLE腎活檢適應(yīng)癥: (1)血尿,特別是RBC管型; (2)蛋白尿 1g/d; (3) ARF(不同病因)。 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展13 狼瘡腎炎進(jìn)行活檢的意義上傳系統(tǒng)性紅斑狼2、SLE腎活檢的意義: (1) 協(xié)助診斷; (2)分型; (3)判斷活動(dòng)性和慢性病變,有助 于制定治療方案; 無(wú)腎臟病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù),不能依靠腎活檢來(lái)確診SLE。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展142、SLE腎活檢
8、的意義:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展143、判斷活動(dòng)性和慢性病變:(1)是否活動(dòng)?活動(dòng)和硬化或主要 硬化;(2)活動(dòng)性和慢性病變積分;(3)狼瘡腎炎可以轉(zhuǎn)型,重復(fù)腎活 檢可以判斷病情進(jìn)展或好轉(zhuǎn)。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展153、判斷活動(dòng)性和慢性病變:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展15WHO分型(1982年) I 正常腎小球 II 系膜腎炎 III 局灶節(jié)段性腎炎 IV 彌漫性腎炎(嚴(yán)重系膜、毛細(xì)血 管內(nèi)和/或外膜增殖和/或 內(nèi)皮 下沉積) V 彌漫膜性腎炎 VI 硬化性腎炎上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展16WHO分型(1982年)上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展16 活動(dòng)性病變積分 慢性病
9、變積分 內(nèi)皮細(xì)胞增生 腎小球硬化 白細(xì)胞浸潤(rùn) 纖維性新月體 核破裂/纖維素樣壞死(2) 腎小管萎縮 細(xì)胞新月體(2) 間質(zhì)纖維化 白金耳形成/透明血栓 間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展17 活動(dòng)性病變積分 治療: 對(duì)照研究 非對(duì)照研究 血漿去除法 苯丁酸氮芥 激素 氮芥 環(huán)磷酰胺 氨甲碟呤 硫唑嘌呤 嗎替 腺苷類似物 雷酚酸酯(麥考酚酯) 全淋巴結(jié)放射 單克隆抗體 環(huán)孢霉素A 凝血惡烷抑制劑 紋蝰蛇毒 r球蛋白 骨髓去除/再建 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展18 治療:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展18重癥狼瘡腎炎治療的難點(diǎn)在于:1、部分病例對(duì)傳統(tǒng)的治療方法不奏效;2、LN、反復(fù)
10、發(fā)作導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化;3、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑(特別是激素及環(huán)磷酰胺)帶來(lái)的嚴(yán)重的副作用。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展19重癥狼瘡腎炎治療的難點(diǎn)在于:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展1新型免疫抑制劑的應(yīng)用MMF(霉酚酸酯)及大環(huán)哌喃(FK506,普樂(lè)可復(fù)) MMF對(duì)耐激素及CTX的病例仍能獲得明顯的效果,特別是對(duì)合并血管病變的患者(毛細(xì)血管袢壞死,大量新月體形成,血栓形成等)有突出的療效。 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展20新型免疫抑制劑的應(yīng)用上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展20 FK506治療重癥LN,證實(shí)了其良好的誘導(dǎo)治療作用,F(xiàn)K506對(duì)白介素10的影響已被認(rèn)為是其獨(dú)特作用。其臨床治療
11、中的意義尚在研究中。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展21 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展21 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均已證實(shí)了LN在發(fā)病機(jī)制上并非均一的。皮質(zhì)激素在LN中的廣泛應(yīng)用幾誘導(dǎo)治療中的療效主要是由于其強(qiáng)大的抗炎作用,包括對(duì)抗免疫效應(yīng)性炎癥的作用。對(duì)于本病潛在的自身免疫功能異常及T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂還必須依靠其他的免疫抑制性藥物。MMF及FK506的應(yīng)用已初步顯示其提高療效的作用,但不能認(rèn)為它們將適用于所有的重癥病例并能普遍地取得良好效果。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展22 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均已證實(shí)了LN在發(fā)病機(jī)制 未來(lái)的重癥LN的治療將由一系列免疫抑制劑及抗炎藥物組成根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制及病
12、理表現(xiàn),采取不同的組成治療,從而提高療效,減少?gòu)?fù)發(fā),避免副作用。治療原則上應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。根據(jù)其病理變化及可能存在的免疫異常做出調(diào)整。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展23 未來(lái)的重癥LN的治療將由一系列免疫上傳系統(tǒng)性二、誘導(dǎo)療法及維持治療的合理應(yīng)用 狼瘡腎炎的臨床主病理表現(xiàn)存在著急性期與慢性期或是活動(dòng)與非活動(dòng)期的區(qū)別。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展24上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展24 誘導(dǎo)療法主要用于活動(dòng)期,臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重。 應(yīng)用的藥物為免疫抑制作用強(qiáng),且具有較好的抗炎效應(yīng)。能夠在較短時(shí)間內(nèi)控制免疫性炎癥,減少腎組織的破壞及使之發(fā)生的纖維化。 傳統(tǒng)的甲基潑尼松龍沖擊療法(或大劑量口服皮質(zhì)
13、激素)合并環(huán)磷酰胺(CTX)大劑量靜脈給藥即屬于此類。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展25 誘導(dǎo)療法主要用于活動(dòng)期,臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重 誘導(dǎo)療法只適用于重癥LN活動(dòng)期(初期)的治療,待病程穩(wěn)定,疾病的活動(dòng)性得到控制之后即應(yīng)轉(zhuǎn)入維持治療。這階段的重點(diǎn)在于減少疾病的復(fù)發(fā),使病情長(zhǎng)期處于緩解期。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展26 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展26 國(guó)內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對(duì)誘導(dǎo)療法及維持治療的意義及其合理應(yīng)用的原則認(rèn)識(shí)不足。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展27 國(guó)內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對(duì)誘導(dǎo)療法及維表現(xiàn)在于:1、在誘導(dǎo)期療法取得后不重視維持治療,甚至中斷,導(dǎo)致SLE病情
14、迅速?gòu)?fù)發(fā)。反復(fù)會(huì)導(dǎo)致腎組織的損害,加速腎衰的發(fā)生。2、盲目無(wú)限制地應(yīng)用誘導(dǎo)療法。長(zhǎng)期濫用大劑量激素及(或)CTX帶來(lái)的嚴(yán)重的副作用,導(dǎo)致機(jī)體防御免疫功能下降,繼發(fā)嚴(yán)重感染甚至死亡。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展28表現(xiàn)在于:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展28 目前國(guó)際上對(duì)重癥LN的維持治療并無(wú)一致的認(rèn)識(shí)。常見藥物:1、硫唑嘌呤及小劑量激素;2、小劑量激素+間歇性CTX 靜脈注射 (3個(gè)月、半年);3、MMF+小劑量激素,MMF0.75/日維持半 年一年;4、雷公藤多甙片(性腺抑制可逆性)上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展29 目前國(guó)際上對(duì)重癥LN的維持治療并無(wú)一致三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視
15、LN、與慢性腎小球疾病一樣,都存在著腎組織進(jìn)行纖維化的過(guò)程。臨床上忽視了防止腎慢性纖維化的一些措施,導(dǎo)致慢性腎衰的進(jìn)程迅速進(jìn)展。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展30三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn) 對(duì)重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上,高血壓存在必然加速腎小球硬化過(guò)程,治療上除應(yīng)用鈣拮抗劑外(如合并激素治療,還要適當(dāng)使受體阻滯劑)也要對(duì)抗腎素血管緊張素(RAS)系統(tǒng)的影響,使用AREI及ARB類的應(yīng)用是有益的,它們既能降壓、保護(hù)腎功能,還能助于減輕蛋白尿。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展31 對(duì)重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上,高血壓存 高脂癥可使用他汀類藥物有益
16、。不少重癥LN其遠(yuǎn)期存活率常受并存的心腦血管合并癥的影響,加強(qiáng)降壓、降脂及拮抗RAS系統(tǒng)的措施,對(duì)于保護(hù)心腦腎功能十分重要的意義。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展32 高脂癥可使用他汀類藥物有益。不少重癥L上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展培訓(xùn)課件 選擇性對(duì)照研究主要集中比較激素和免疫抑制劑CTX和/或硫唑嘌呤(AEA)的療效,近期更多的研究比較了MMF與CTX,AEA在增生型狼瘡性腎炎中的治療效果。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展34 選擇性對(duì)照研究主要集中比較激素和免疫抑上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展35上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展35上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展36上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治
17、進(jìn)展36 65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人(WHO標(biāo)準(zhǔn) )隨時(shí)分3組: 每月MP沖擊治療,持續(xù)6個(gè)月; 每月CTX沖擊治療,持續(xù)6個(gè)月,后改為每季度CTX沖擊治療,維持2年。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展37 65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人(長(zhǎng)期IVCY 短期SBOT-IVCY60個(gè)月里復(fù)發(fā)率為90%和40%,短期靜脈CTX治療,每季度再?zèng)_擊可以減少?gòu)?fù)發(fā)。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展38長(zhǎng)期IVCY 短期SBOT-IVCY上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病 對(duì)于增生 狼瘡性腎炎,長(zhǎng)期使用維持靜脈CTX治療是有效并且優(yōu)于激素為主的治療方法,但其毒性作用大。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展39上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病
18、的診治進(jìn)展39 MMF治療SLE的原因: MMF(嗎替麥考酚酯)的活性成分嗎替麥考酚酸是次黃啶-5單苷酸脫氫酶的抑制劑,該酶是抗原激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞的三磷酸馬嘌呤從頭合成的。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展40 MMF治療SLE的原因:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展4MMF(嗎替麥考酚酯)具有: 1、選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖; 2、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的作用; 3、抑制A血管平滑肌的增殖; 4、下調(diào)淋巴細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展41MMF(嗎替麥考酚酯)具有:上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展4 全國(guó)臨床多中心觀察(1) 藥 物 治 療 前 治療3個(gè)月 治療3個(gè)
19、月 MMF(g/d) 1.26+0.33 1.21+0.30 0.94+0.33 強(qiáng)的松(mg/d) 35.8+15.3 25.1+12.4 16.6+8.1 觀察指標(biāo) 治 療 前 治療3個(gè)月 治療3個(gè)月 SLE-DAI 16.9+6.7 8.1+4.8* * 5.0+4.0 * * 腎功能不全(%) 28.5 13.3 13.3 Hb(g/dl) 9.2+2.1 11.2+2.8 * 11.6+2.1 * 尿蛋白(g/d) 4.24+2.66 2.18+3.75 * 1.54+1.6 * * Scr(umol/L) 158.3+144.6 107.8+68.5 107.8+75.0 血清白蛋白(g/L) 26.3+6.5 35.3+6.9 * * 38.1+4.2 * * * 0.01P 0.05, * * P0.01 vs 治療前上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診
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