醫(yī)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)思想課件

1、醫(yī)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)思想Statistical Mind in Medicine山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系醫(yī)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)思想山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院1. 統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的作用 1.1 三個(gè)實(shí)際問題例1：最佳配方問題 醫(yī)學(xué)中尋求“最佳配方”，在一項(xiàng)抗生素培養(yǎng)基試驗(yàn)中,考慮如溫度、PH值、水分、氧氣、水質(zhì)、培養(yǎng)基種類等8個(gè)有關(guān)因素,每個(gè)因素設(shè)有3個(gè)水平，則共有38=6561種組合，用析因設(shè)計(jì)需要至少65612=13122次試驗(yàn),用正交法則只需27次試驗(yàn)。 說明適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方案可以提高試驗(yàn)效率！ 1. 統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的作用 1.1 三個(gè)實(shí)際問題 例2. 歷史教訓(xùn) 1962年美國

2、明尼蘇達(dá)醫(yī)學(xué)院外科教授Wagensteen根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，認(rèn)為將胃冷凍在零下510能明顯減少胃酸分泌。相當(dāng)于胃切除術(shù)。隨后，又對24名胃潰瘍病人進(jìn)行胃冰凍治療，多數(shù)病人癥狀改善，潰瘍愈合。作者由此肯定了胃冰凍的方法，并在國際學(xué)術(shù)會(huì)上報(bào)告。以后，該療法風(fēng)行一時(shí)，先后制造胃冰凍機(jī)2500臺(tái)，治療病人上萬人。但該療法最終被嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)否定。 試驗(yàn)應(yīng)該嚴(yán)格按照對照、隨機(jī)、重復(fù)的原則！ 例2. 歷史教訓(xùn) 例3. Bayes問題 某地肝癌發(fā)病率為0.5%，已知肝癌病人用甲胎蛋白（AFP）法檢驗(yàn)呈陽性為95%，健康人用甲胎蛋白法檢驗(yàn)呈陰性為90% ?，F(xiàn)在人群中進(jìn)行篩查，問:在甲胎蛋白呈陽性的人中，真患有

3、肝癌病的可能性是多大？ A. 5% B. 60% C. 90% 經(jīng)驗(yàn),直覺規(guī)律 例3. Bayes問題 1.2 醫(yī)學(xué)期刊的統(tǒng)計(jì)學(xué)審稿 統(tǒng)計(jì)審稿人的作用 統(tǒng)計(jì)審稿的極大可能性 We have received your revised manuscript. Thank you. The editor will read over your paper and reply. The manuscript may or may not go out for additional peer review, however, most manuscripts require additional st

4、atistical review.(Response from Tracking a submitted manuscript, New England Journal of Medicine) 1.2 醫(yī)學(xué)期刊的統(tǒng)計(jì)學(xué)審稿 1.3 醫(yī)學(xué)研究中統(tǒng)計(jì)問題的本質(zhì) 醫(yī)學(xué)研究中，由于生物現(xiàn)象的變異較大，各種因素又錯(cuò)綜復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)與觀察的結(jié)果往往會(huì)受到許多隨機(jī)因素的影響，而統(tǒng)計(jì)學(xué)的重要作用就在于能夠透過偶然現(xiàn)象來探索其規(guī)律性，并用容易理解的方式將研究結(jié)果表達(dá)出來（概括性）。統(tǒng)計(jì)分析的核心是將實(shí)際問題轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，正確地選用統(tǒng)計(jì)分析方法，并結(jié)合專業(yè)知識(shí)做出科學(xué)的結(jié)論。 1.3 醫(yī)學(xué)研究中統(tǒng)計(jì)問題的本質(zhì)

5、醫(yī)學(xué)研3. 醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題3.1 研究目的是探索性問題還是驗(yàn)證性問題? 探索性問題(exploratory study) 通常是科學(xué)問題: A藥對血壓有什么影響? 抗毒素是否減低動(dòng)物的死亡率? 驗(yàn)證性問題(confirmative study)通常是實(shí)際問題: A藥和B藥應(yīng)選哪一個(gè)? A方法是否能夠替代B方法? 不同性質(zhì)問題與統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)緊密關(guān)聯(lián)3. 醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題3.1 研究目的 3.2 對象選擇和樣本量確定對象選擇動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：主要決定種類和品系 更多是出于專業(yè)方面的考慮。臨床試驗(yàn)：早期研究范圍比較窄，很可能是最容易顯示療效的一小部分，后期驗(yàn)證性的試驗(yàn)要更具代表性。要從統(tǒng)計(jì)

6、學(xué)上仔細(xì)考慮選擇的試驗(yàn)對象是否具有代表性？ 3.2 對象選擇和樣本量確定目標(biāo)總體實(shí)際總體研究樣本(study sample) 隨機(jī)樣本試驗(yàn)結(jié)果(hypothesis test)統(tǒng)計(jì)推論假設(shè)檢驗(yàn) 隨機(jī)分組限制條件(納入標(biāo)準(zhǔn)+剔除標(biāo)準(zhǔn)) 問題：對一個(gè)具體問題選擇性偏倚有多大？ 圖1 選擇性偏倚的產(chǎn)生及影響目標(biāo)總體實(shí)際總體研究樣本(study sample) 隨機(jī)統(tǒng)計(jì)學(xué)不單純是處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的學(xué)問，它更關(guān)注實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的來源和專業(yè)含義。這意味著強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的代表性如何，更明確地說，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)反映的信息是否全面、準(zhǔn)確，將直接影響結(jié)果和結(jié)論的正確性。 主要考慮：病型、病期、病情程度。例如治療脂肪肝：統(tǒng)計(jì)學(xué)不單純

7、是處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的學(xué)問，它更關(guān)注實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的來源和專 樣本量確定: 問題：我的實(shí)驗(yàn)需要多大的樣本？ 難以回答的問題，沒有一個(gè)簡單的辦法能夠告訴臨床醫(yī)生合適的答案！一般而言，探索性研究和確認(rèn)性研究情況不同。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：通常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)法。變異、實(shí)際差別可能多大？臨床試驗(yàn)：由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員確定（GCP)。 注意：臨床上有期（10 30）、 期（100）、 期(300)和 期(2000)試驗(yàn)，各期要求的基礎(chǔ)樣本量不同。主要出于樣本代表的人群和安全性方面的考慮。 樣本量確定: 3.3 對照組選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量避免使用的對照方法: 歷史對照、非隨機(jī)化同期對照、自身前后對照。 試驗(yàn)1：早產(chǎn)兒眼晶狀體后纖維增生(RO

8、P)，注射 ACTH后，70%治愈(英國50年代) 試驗(yàn)2：新生兒眼晶狀體后纖維增生，脫離富氧環(huán)境 后，75%治愈 問題:臨床試驗(yàn)是否應(yīng)該設(shè)立安慰劑對照？ 3.3 對照組選擇 安慰劑作用 據(jù)國內(nèi)學(xué)者報(bào)道：安慰劑治療慢性頭痛有效率為60% , 心絞痛發(fā)作減少率為80% , 甚至術(shù)后劇痛也有20% 的止痛率。國外也有類似報(bào)道：美國6900名患有哮喘、十二指腸潰瘍、皰疹的病人中，在使用了并無實(shí)際效果的治療手段的條件下，有70%取得了極好或良好的進(jìn)步；澳大利亞一項(xiàng)研究顯示：在經(jīng)過了假的激光治療后，約有72%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的指關(guān)節(jié)疼痛有所減輕。(Heeg et al., 1997)。此外有國外學(xué)者通

9、過一系列研究報(bào)道：安慰劑還能夠產(chǎn)生顯著的抗焦慮作用，因此對于治療抑郁或精神分裂患者都有良好的效果（Ader, 1997 and in Sher, 1997)。 安慰劑作用 3.4 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)選擇 主要變量(endpoint)：提供與臨床最有關(guān)且可信的證據(jù)變量，一般只選12個(gè)主要變量。次要變量：與主要目的相關(guān)的有限幾個(gè)支持性指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)。輔助變量：其他各種指標(biāo)，如基礎(chǔ)檢查、體征、安全性檢查等。 3.4 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)選擇 問題1：為什么要事先規(guī)定主要變量？ 避免試驗(yàn)結(jié)果的任意性，增強(qiáng)結(jié)論的可靠性！問題2：臨床試驗(yàn)如何選擇主要變量？ 重點(diǎn)考慮指標(biāo)的靈敏性、特異性、客觀性！ 治療脂肪肝試

10、驗(yàn):B超、CT、肝功、血脂、病理、 ？ 治療腎功不全試驗(yàn)：肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚、 ？ 治療急性心肌梗死試驗(yàn):冠動(dòng)脈開通率、溶栓后30天死亡率？ 治療腦梗死 :CT、核磁、血液流變、ESS 、NIHSS量表、？ 問題1：為什么要事先規(guī)定主要變量？3.6 設(shè)計(jì)類型與分析方案 設(shè)計(jì)類型：主要依據(jù)有多少因素、是否重復(fù)等。一般探索性研究通?？梢圆捎酶鼮殪`活的設(shè)計(jì)。 數(shù)據(jù)管理與分析方案： 資料的一般統(tǒng)計(jì)學(xué)描述：表格、圖形、指標(biāo) 資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)： 調(diào)整與非調(diào)整 P 值 資料的進(jìn)一步分析： 影響因素分析 問題：如何處理脫落數(shù)據(jù)？ intention-to-treat, ITT分析：意向性分析（FAS)

11、per protocol set , PP分析： 符合方案數(shù)據(jù)分析(PPS)3.6 設(shè)計(jì)類型與分析方案 設(shè)計(jì)類型：主要依據(jù)有多少4.統(tǒng)計(jì)分析P 值的意義4.1 P 值說明什么？P0.05 不表示兩組的均數(shù)或率相等。如要說明兩種藥物等效或非劣效需要采用特殊的統(tǒng)計(jì)方法。4.統(tǒng)計(jì)分析P 值的意義4.1 P 值說明什么？ 4.2 多重比較問題多指標(biāo)或重復(fù)測量的檢驗(yàn)很容易出現(xiàn)問題，具體研究中應(yīng)盡量避免多個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)（multi-test)，拒稿理由 。 例如:治療高血壓的新藥臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組和對照組治療在血壓治療過程的06周重復(fù)測量5次血壓，在比較不同時(shí)點(diǎn)試驗(yàn)組和對照組藥物的差別時(shí)做5次t 檢驗(yàn)，容易出現(xiàn)

12、什么問題？ 4.2 多重比較問題 4.3 “混雜”對P 值的影響 ：混雜問題主要出現(xiàn)在觀察性研究中，但臨床試驗(yàn)中如果有其他影響療效的非處理因素(如年齡、病情等)在試驗(yàn)組和對照中分布不均衡，就有可能夸大或掩蓋試驗(yàn)組的治療效果。因此要引入多變量分析的思想。例如： 4.3 “混雜”對P 值的影響 ：混雜問題主要出現(xiàn)在觀對病程進(jìn)行調(diào)整后統(tǒng)計(jì)結(jié)論發(fā)生了變化！對病程進(jìn)行調(diào)整后統(tǒng)計(jì)結(jié)論發(fā)生了變化！5. 統(tǒng)計(jì)和醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)挖掘5.1 基因 蛋白 代謝 Database:Genebank、KEGG、Wiley和NIST 如：對基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的分析，其重要任務(wù)是篩選差異表達(dá)基因及對基因或樣品進(jìn)行分類，通過比

13、較正常和疾病狀態(tài)下基因轉(zhuǎn)錄及其表達(dá)的差異，研究疾病的發(fā)生機(jī)理、疾病的早期診斷及治療。對基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析的主要困難是相對于給定的樣品數(shù)目基因的數(shù)量巨大，傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法已不適用。 5. 統(tǒng)計(jì)和醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)挖掘5.1 基因 微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)格式：A組B組微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)格式：A組B組實(shí)例：應(yīng)用隨機(jī)森林分類器對結(jié)腸癌、前列腺癌、白血病三種基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行變量篩選。僅用較少數(shù)目的基因就可以較好地實(shí)現(xiàn)對這三種基因表達(dá)數(shù)據(jù)的判別分類。實(shí)例：應(yīng)用隨機(jī)森林分類器對結(jié)腸癌、前列腺癌、白血病三種基因表5.2 “弱相關(guān)”問題 現(xiàn)場觀察的最大優(yōu)勢是研究 “強(qiáng)相關(guān)”危險(xiǎn)因素，如： 抽煙與肺癌, 日照與皮膚癌相對危險(xiǎn)度RR可高達(dá)30，如此高