凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討課件

1、凝血系統(tǒng)的個體化用藥凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討1凝血系統(tǒng)的個體化用藥凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討1藥品在體內(nèi)的過程藥品代謝轉(zhuǎn)化（首過效應(yīng)）經(jīng)過胃腸道結(jié)合反應(yīng)，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型藥腎臟排泄肝臟藥物作用靶點標準化的制藥工業(yè)VS個體化的臨床體質(zhì)凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討2藥品在體內(nèi)的過程藥品經(jīng)過胃腸道結(jié)合反應(yīng)，失活葡萄糖醛酸、硫酸1.華法林 Warfarin 2.氯吡格雷 Clopidogrel凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討31.華法林 Warfarin 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討3凝血途徑凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討4凝血途徑凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討4華法林的作用機理維生素k環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物

2、VKORC1幾個關(guān)鍵凝血因子的激活需要維生素K依賴的蛋白羧化酶激活凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討5華法林的作用機理維生素k環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物 幾個關(guān)鍵凝血因華法林的問題治療窗窄，有效治療濃度2.20.4 g/mL個體化差異大藥物起效和失效緩慢需要頻繁調(diào)整藥物劑量 凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）醫(yī)生主觀上不愿使用華法林治療患者依從性不好藥物相互作用治療效果出血風險凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討6華法林的問題治療窗窄，有效治療濃度2.20.4 g/應(yīng)對方案國際標準化比值 (INR)INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 3.0需要頻繁檢測IN

3、R并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。Anticoagulation Clinics（抗凝門診）抗凝管理模式Coagucheck S INR監(jiān)測儀確定華法林劑量需要數(shù)周時間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討7應(yīng)對方案國際標準化比值 (INR)確定華法林劑量需要數(shù)周時間基因檢測指導(dǎo)個體化用藥 2007年月16日，美國FDA批準更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標明人的遺傳差異可能影響其對該藥物的反應(yīng)。凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討8基因檢測指導(dǎo)個體化用藥凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討8藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。 CYP2C9:與野

4、生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相1。 VKORC1:華法林的作用靶點，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響2,3。Caldwell MD, Berg RL, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G, DAmbrosio RL, Perna PD et al. A polymorphism in the VKORC1 gene

5、is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:645-9.3. Rost S, Fregin A, Ivaskvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 427(6974):537-41.凝血系統(tǒng)的個體化用藥探

6、討9藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。Caldwell MD 攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴重出血事件的風險要顯著高于野生型患者，且達到穩(wěn)定劑量所需時間更長，劑量較野生型患者低。凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討10 攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴重VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體 1，基因全長約11kb，有3個外顯子，2個內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。亞洲人中A組單體型的頻率高達85- 89SNP包括：內(nèi)含子1173CT和5上游區(qū)的-1639GA目前研究已經(jīng)證實一1639GA和1173CT兩個

7、位點是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量 -1639G=1173C=華法林高劑量凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討11VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體 1，基因全長約11k凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討12凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討12攜帶CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC）。 CYP2C9 + VKORC1 如何調(diào)整劑量？凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討13攜帶CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)基因型

8、預(yù)測起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討14基因型預(yù)測起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說明書綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會由4大洲9個國家的21個研究組組成 共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討15

9、綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（TLegend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown,

10、otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for

11、 CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-repor

12、ted race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, orrifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討16Legend for use of algorithms:凝改進后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討17改

13、進后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討1未來的華法林用藥模式 CYP2C9、VKORC1基因檢測華法林初始劑量計算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風險用藥3-5天后首次驗血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。新藥替代？沒有最好的藥物，只有更好的合理用藥！凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討18未來的華法林用藥模式 CYP2C9、華法林初始INR監(jiān)氯吡格雷的藥效之謎凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討19氯吡格雷的藥效之謎凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討19血小板在凝血過程中的作用遷移粘附變型激活聚集成栓凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討20血小板在凝血過程中的作用遷移凝血系統(tǒng)的個體化用藥探

14、討20針對血小板的靶點及藥物1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.環(huán)氧合酶COX抑制劑，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制劑，雙密達莫（潘生?。〥ipyridamole；4.阿昔單抗 ，Abciximab 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討21針對血小板的靶點及藥物1.Thienopyridines 噻氯吡格雷的體內(nèi)過程及作用機制凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討22氯吡格雷的體內(nèi)過程及作用機制凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討222010年3月波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱

15、代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略問題凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討232010年3月波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討24全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討24凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討25凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討25凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討26凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討2

16、6凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討27凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討27凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討28凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討28凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討29凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討29對黑框警告的回應(yīng)凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討30對黑框警告的回應(yīng)凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討30增大劑量考慮換藥密切監(jiān)控凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討31增大劑量凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討31Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly f

17、or PCI A Meta-analysis爭議如何解釋？凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討32Reduced-Function CYP2C19 Genot凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討33凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討33結(jié)論：CYP2C19與功能缺失相關(guān)的基因位點， 與氯吡格雷在PCI使用時的不良預(yù)后、血栓事件， 相關(guān)！不良事件很可能從一開始使用氯吡格雷時就埋伏危險！建議：使用氯吡格雷之前做相關(guān)的基因檢測凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討34結(jié)論：CYP2C19與功能缺失相關(guān)的基因位點，凝血系統(tǒng)的個體 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院s_Hospital凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討35 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討35Jessica L. Mega, MD 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討36Jessica L. Mega, MD 凝血系統(tǒng)的個體化用藥Marc Sabatine, MD 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討37Marc Sabatine, MD 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討更多的證據(jù)凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討38更多的證據(jù)凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討38更多的用藥方案凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討39更多的用藥方案凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討39CYP2C19*2雜合子，增加劑量可以增效；CYP2C19*2純合子，