利奈唑胺在血液科的應(yīng)用進(jìn)展(醫(yī)療經(jīng)驗)課件

1、利奈唑胺-恒捷在血液科的應(yīng)用進(jìn)展1醫(yī)療運用利奈唑胺-恒捷在血液科的應(yīng)用進(jìn)展1醫(yī)療運用血液科各疾病均可能發(fā)生不同程度的感染病種感染發(fā)生率惡性組織細(xì)胞病 100.0%重型再生障礙性貧血90.0%急性淋巴細(xì)胞白血病62.7%急性髓細(xì)胞白血病44.0%混合白血病38.5%漿細(xì)胞白血病33.3%慢性再生障礙性貧血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多發(fā)性骨髓瘤22.9%慢性淋巴細(xì)胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其他13.2%以惡性組織細(xì)胞病、重型再生障礙性貧血、急性淋巴細(xì)胞白血病為高感染發(fā)生率。韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330

2、2醫(yī)療運用血液科各疾病均可能發(fā)生不同程度的感染病種感染發(fā)生率惡性組織細(xì)多因素導(dǎo)致血液腫瘤患者易發(fā)感染中性粒細(xì)胞缺乏血液疾病本身白細(xì)胞減少免疫抑制化療或放療移植感染高危因素Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.3醫(yī)療運用多因素導(dǎo)致血液腫瘤患者易發(fā)感染中性粒細(xì)胞缺乏血液疾病本身白細(xì)粒細(xì)胞缺乏是腫瘤患者感染的重要危險因素之一腫瘤患者出現(xiàn)感染的最主要的高危因素包括化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏和功能性粒缺粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)2.6109否否11-49歲30天P0.01P0.01P0.01P0.01P0.01對醫(yī)院2005年1月-2

3、007年12月血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，探討血液病患者發(fā)生醫(yī)院感染的相關(guān)因素2N=14831、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264.2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.5醫(yī)療運用粒缺是血液腫瘤患者感染的高危因素化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏是粒細(xì)胞缺乏越嚴(yán)重，感染發(fā)生率越高粒細(xì)胞缺乏增加感染易感性，粒細(xì)胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.

4、Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.(109/L)感染發(fā)生率6醫(yī)療運用粒細(xì)胞缺乏越嚴(yán)重，感染發(fā)生率越高粒細(xì)胞缺乏增加感染易感性，粒血液科最常見的感染部位為上呼吸道和肺臟其他的感染部位依次為腹腔、鼻、咽、耳、扁桃體、闌尾、膽囊、陰囊、睪丸、腦, 這些部位發(fā)生率或感染死亡率較低(均2.0%)韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-3307醫(yī)療運用血液科最常見的感染部位為上呼吸道和肺臟其他的感染部位依次為腹血液科感染G+菌的檢出率更高血液科合并感染患者分離菌分布G+

5、58.5%G-41.5%朱駿等. 血液系統(tǒng)疾病患者中臨床分離菌分布及耐藥性分析. 中國感染與化療雜志 2006; 6(1):37-41.G+菌比G-菌檢出率更高8醫(yī)療運用血液科感染G+菌的檢出率更高血液科合并感染患者分離菌分布G+血液腫瘤患者G+菌的檢出率高從20世紀(jì)90年代末起，血液中心G+感染率逐漸上升，甚至超過50%Montassier E et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841850.2001-2006 2002-2008 2006-2009檢出率(%)9醫(yī)療運用血液腫瘤患者G+菌的檢出率高從20世紀(jì)90年代末起，血液中心中

6、性粒細(xì)胞減少患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽性菌所致菌血癥中最主要的致病菌Paul M, Gafter-Gvili A, Leibovici L, Bishara J, Levy I, Yaniv I, Shalit I, Samra Z, Pitlik S, Konigsberger H, Weinberger M. The epidemiology of bacteremia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007 Jun;9(6):424-9. 10醫(yī)

7、療運用中性粒細(xì)胞減少患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽性菌所致菌血癥中最主感染是血液腫瘤患者的一大威脅Tessier J 和Sifri CD教授“細(xì)菌感染是嚴(yán)重威脅血液腫瘤患者的并發(fā)癥”1血液腫瘤患者感染發(fā)生率和病死率高2感染發(fā)生率感染病死率百分比對北京協(xié)和醫(yī)院血液科1993-2004年2388例次住院患者發(fā)生細(xì)菌和真菌感染情況的回顧性分析1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17.2、韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2006;10:664-668 .N=238811醫(yī)療運用感染是血液腫瘤患者的一大威脅Tess

8、ier J 和Sifri感染是導(dǎo)致粒缺患者死亡的高危因素粒缺感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險明顯上升院內(nèi)死亡多因素回歸分析變量OR(95%CI)P值G-菌感染4.92 (4.505.39)0.0001G+菌感染2.29 (2.012.60)0.0001心衰1.27 (1.121.45)0.0001肺部疾病3.94 (3.644.26)0.0001肝臟疾病2.89 (2.483.37)0.0001腎臟疾病3.16 (2.893.46)4g/d，或穩(wěn)態(tài)谷濃度 20mg/L，或療程 6d同時應(yīng)用腎毒性藥物萬古霉素單藥腎毒性0-7%，合并應(yīng)用氨基糖苷類藥物腎毒性7%-35%血流動力學(xué)改變導(dǎo)致低血壓有關(guān)入住ICU疾

9、病危重The Clinical Respiratory Journal (2015) ISSN 1752-698124醫(yī)療運用萬古霉素與腎毒性存在下列危險因素，會增加萬古霉素腎毒性：ThZEPHyR研究：主要研究結(jié)果ITT人群所有不良事件發(fā)生率Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.25醫(yī)療運用ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果ITT人群所有不良事件發(fā)生率WZEPHyR研究：主要研究結(jié)果 所有患者 GFR50ML/min GFR50ML/min*與基線時相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL 或上升50% GFR

10、：腎小球率過濾mITT 人群腎毒性發(fā)生率實驗室結(jié)果顯示腎毒性* Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.患者百分比(%)26醫(yī)療運用ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果 所有患MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬古霉素Meta分析CHEST / 142 / 1 / JULY 201227醫(yī)療運用MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬古霉素Meta分析CHES利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優(yōu)勢比(OR)優(yōu)勢比(OR)事件總計事件總計權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFang

11、Lin2008495937573.9%2.651.11,6.33Kaplan 200313415060715.4%1.540.67,3.51Rubinstein 2001203010202.5%2.000.63,6.38S.Kohno 200771107629113.9%0.920.51,1.67Stevene 2002226011305.7%1.000.40,2.48Weigelt 2005415638526.5%1.010.43,2.36Wlocox 200943646239443614.1%1.791.08,2.97Wunderink 200319325117221826.2%0.890

12、.57,1.38Wunderink 200811416811117121.8%1.140.73,1.79總計(95% CI0%1.220.99,1.50事件總計1080895不均一性檢測Chi2=9.51, df=8(P=0.30), I2=16%全部療效檢測Z=1.89(P=0.06)薈萃分析研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療G+菌感染具有顯著的臨床療效對發(fā)表的9項利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評價利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時的臨床療效及安全性Beibei L et al. International Journal of An

13、timicrobial Agents.2010;35:3011010001萬古霉素利奈唑胺28醫(yī)療運用利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優(yōu)勢比(OR)事件總計事件總計權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008252815258.5%5.561.32,23.45Kaplan 200315179103.6%0.830.07,10.55Rubinstein 20011523796.3%0.540.09,3.21S.Kohno 20072962113014

14、.1%1.520.62,3.71Stevene 20023356365716.0%0.840.39,1.78Weigelt 20051241409714517.9%3.842.06,7.17Wlocox 20096374526013.0%0.880.33,2.35Wunderink 20031219102310.2%2.230.64,7.74Wunderink 2008132391910.4%1.440.43,4.90總計(95% CI)442378100.0%1.610.96,2.71事件總計329246不均一性檢測Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部療效檢測Z=

15、1.77(P=0.08)0.10.0011010001萬古霉素利奈唑胺對發(fā)表的9項利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評價利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時的臨床療效及安全性Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.29醫(yī)療運用利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著P = NS臨床治愈率 (%)P = NSP 0.01(221/417)(202/387)(70/136)(59/136)(22/62)

16、所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎療效顯著11、Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97. 2、 Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94 萬古霉素P = 0.07P = 0.02P = 0.06(n = 434)(n = 214)(n = 179)(n = 70)P = 0.01利奈唑胺利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA VAP療效顯著2一項對兩個比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈

17、唑胺給予600mg q12h，萬古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時同時聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。 一項對兩個比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給予600mg q12h，萬古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時同時聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。 30醫(yī)療運用利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著P = NS臨床治愈率 指南推薦利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診的MRSA肺炎，可作為經(jīng)驗性治療及目標(biāo)治療的一線用藥。American Thoracic SocietyInfectious Disease

18、s Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388416.Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the

19、UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62:534.Rotstein C, Evans G, Born A, et al. Clinical practice guidelines for hospital acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults. Ca

20、n J Infect Dis Med Microbiol 2008; 19:1953.Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing hospitalacquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med 2009;35:929.Liu C1,Bayer A,Cosgrove SE, et al. Clinicalpracticeguidelinesby theinfectiousdiseasessocietyofamericafor thet

21、reatmentof methicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren. Clin Infect Dis.2011 Feb 1;52(3):e18-55.Cao B,Tan TT,Poon E,et al. Consensusstatementon themanagementofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus nosocomialpneumoniainAsia. Clin Respir J.2014 Apr 14. doi: 10.1111/crj.1

22、2134. Epub ahead of print2008美國胸科協(xié)會12008,2011美國感染病協(xié)會1,52009歐洲HAP工作組42008英國抗菌化療協(xié)會22015亞洲MRSA-NP共識62008HAP和VAP指南331醫(yī)療運用指南推薦利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診的MRSA肺炎，利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者療效顯著利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者臨床治愈率與萬古霉素相當(dāng)臨床治愈率 (%)P =0.52P =0.84P =0.30P =0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)

23、熱患者細(xì)菌學(xué)療效顯著優(yōu)于萬古霉素細(xì)菌學(xué)清除(%)P =0.51P =0.95P =0.07P =0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7)金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌糞腸球菌屎腸球菌Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.一項隨機(jī)、雙盲、對照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效。32醫(yī)療運用利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者療效顯著利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者33醫(yī)療運用33醫(yī)療運用34醫(yī)療運用34醫(yī)療運用利奈唑胺組織分布特點組織/體液

24、利奈唑胺給藥劑量藥物濃度 (mg/L)血漿/血清 組織/體液穿透率(%)上皮細(xì)胞襯液1600 mg q12h PO (6劑)13.425.1200炎性水泡液2600 mg q12h PO (5劑)18.316.4104骨3600 mg q12h IV (2劑)15.88.660肌肉3600 mg q12h IV (2劑)15.813.494腦脊液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5劑)10.37.571腹膜透析液5600 mg PO (1劑)11.26.9611. Adapted from Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.2. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.4. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205.3