原發(fā)性膽汁性肝硬化PBC課件

1、發(fā)現(xiàn)史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章，在1851Ad dison和Gall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關(guān)性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關(guān)性。在1876年，Hanot描述了高營養(yǎng)肝硬化和慢性搔氧之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實質(zhì)損害所致的膽汁郁積是搔癢的原因。發(fā)現(xiàn)史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦What is Primary Biliary Cirrhosis （PBC）？Etiology unknownChronic nonsuppurative destructive cholangitis

2、exclusively intrahepatic bile ductsWhat is Primary Biliary Cirrho病原學(xué)PBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細菌學(xué)的因素5、淋巴細胞改變6、白三烯做為致病因素7、肝細胞膜抗體病原學(xué)PBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：流行病學(xué)亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方人都容易被感染 有家庭聚集性 第二代較早期出現(xiàn) 母女發(fā)病率最高 病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素 流行病學(xué)亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方人都容易被感染 臨 床 表 現(xiàn)臨 床 表 現(xiàn)概述一90%的PBC患者為女性年齡多為406

3、0歲，也有小至20歲或大至80歲起病隱襲瘙癢與黃疸概述一90%的PBC患者為女性概述二、瘙癢與黃疸病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診 多數(shù)：瘙癢開始后6個月到兩年出現(xiàn)黃疸 約1/4的病人，瘙癢與黃疸同時開始先黃后癢者極少見只黃不癢更為罕見瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與妊娠膽汁淤積癥混淆 概述二、瘙癢與黃疸病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診 概述三其他癥狀慢性右上腹疼痛常見（17），可持續(xù)或緩解，需進行ERCP才能診斷常出現(xiàn)乏力概述三其他癥狀有癥狀患者中年女性皮膚瘙癢伴慢性進行性黃疸可觸及肝臟肝功： -血清膽紅素 2ULM - ALP-4ULM -AST-2ULM -白蛋白正常血清線粒體抗體1：40肝臟組織

4、學(xué)表現(xiàn)支持ERCP（如果診斷可疑）：正常的肝內(nèi)膽管有癥狀患者無癥狀患者常規(guī)實驗室檢查ALP升高血清抗線粒體抗體陽性調(diào)查其他疾病，特別是膠原病或甲狀腺疾病肝腫大無癥狀患者PBC: Clinical manifestationFatigue（乏力） 70Pruritus （瘙癢） 69Jaundice（黃疸） 30Pigmentation （色素沉著） 55Hepatomegaly（肝腫大） 50Splenomegaly（脾腫大） 30Xanthoma（黃瘤） 20Asymptomatic（無癥狀 ） 30PBC: Clinical manifestationFat臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)Schaffne

5、r和Popper劃分PBC為5個期1、前驅(qū)期2、少癥狀期3、有癥狀無黃疸期4、黃疸期5、后期Schaffner和Popper劃分PBC為5個期1、前驅(qū)期 1、前驅(qū)期無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢 ）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學(xué)提示膽汁郁積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷 1、前驅(qū)期無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙 2、少癥狀期頻繁加重的瘙癢 輕度心理改變?nèi)タ淳窨品α?，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（50%） ，多無脾大，食管靜脈曲張出血少見 2、少癥狀期頻繁加重的瘙癢 3、有癥狀無黃疸期瘙癢-瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺異常 可見肝

6、掌，蜘蛛痣，偶見手指桿狀變。 3、有癥狀無黃疸期瘙癢-瘙痕遍布背部、四肢3、有癥狀無黃疸期（續(xù)）肝大（70-80% ) 脾大 (20%)病人對藥物的敏感性增加，這些因素誘發(fā)或激化了膽汁郁積和臨床癥狀 孕期黃疸，產(chǎn)后仍持續(xù)存在通常提示PBC 膽汁中膽固醇分泌增加-膽石3、有癥狀無黃疸期（續(xù)）肝大（70-80% ) 脾大 (分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象 4、黃疸期瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過5mg% 脂溶性維生素吸收障礙（VA、 VD、 VK）少數(shù)病人出現(xiàn)血銅 尿銅排出 4、黃疸期瘙癢、黃疸 5、后期肝硬化完整征象 黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底靜脈曲張出血 膿毒病或肝昏迷

7、最終引致死亡 肝細胞癌發(fā)生 （33%的男性和5%的女性病人） 5、后期肝硬化完整征象 PBC患者面部的黃斑瘤PBC患者面部的黃斑瘤相關(guān)疾病幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎皮肌炎混合性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡 其他 Sj干燥綜合征 硬皮病相關(guān)疾病幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎輔助檢查輔助檢查Clincal biochemistryALT/AST AKP/rGT Bilirubin (in late stages)Cholesterol in early cases, in late stagesBile acid Clincal biochemistryALT/AS

8、T AIHPoupan RE, et al.癥狀改善( relieving symptoms)少數(shù)病人出現(xiàn)血銅 尿銅排出瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與妊娠膽汁淤積癥混淆3、有癥狀無黃疸期（續(xù)）Asymptomatic（無癥狀 ） 30Poupan RE, et al.ALT/AST inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg byPBMC55萬IU, biwtiW)沙利度胺（Thalidomide）病理組化：肉芽腫 （ 330）Ursodeoxycholic Acid-白蛋白正常Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Promote bile

9、secretionANA/SMA/LKM1/SLAImmunological abnormality Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41ANA 23%anti-DNA Ab 22(IgM 80%)AIHImmunological abnormality Histology組織學(xué)上分四期：1期 ，鮮紅色膽管病變2期，小膽管增生3期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）4期，肝硬化 唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損 這種分期具有局限性，因為肝臟的變化是局灶性的，所以不同

10、部分以不同速度進展，各期可重疊。Histology組織學(xué)上分四期：這種分期具有局限性，因為肝膽管炎期： 基底膜破碎，上皮細胞不規(guī)則，單 核細胞侵潤入界板 （ 660）膽管炎期： 基底膜破碎，上皮細胞不規(guī)則，單 病理組化：肉芽腫 （ 330）病理組化：肉芽腫 （ 330）病理組化：PBC病人的馬洛里小體 （ 820）病理組化：PBC病人的馬洛里小體 （ 820）病理組化： PBC病人的膽汁郁積 （ 1600）病理組化： PBC病人的膽汁郁積 （ 1600）病理組化： 四期PBC病人的肝硬化改變 （125）病理組化： 四期PBC病人的肝硬化改變 （125）診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷ALT, rG

11、T ： US, CT, MRI()AMA/AMA-M2 +，OR histologyAMA/AMA-M2 +，with normal biochemistry and histology- followup!PBC: DiagnosisALT, rGT ： US, CT, MRI()PBCPBC: Differential diagnosis PBCfemale +pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren AIHyoung and middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SL

12、E/RA PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUCPBC: Differential diagnosis 治 療治 療PBC: therapeutic agents 藥物(medicine)皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素 (cochicine)馬洛替脂 （malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA) efficacyprobaleminimalnono

13、 in trialminimalnonodefinite side effect000PBC: therapeutic agents Ursodeoxycholic AcidUDCAUrsodeoxycholic AcidUDCAThe goal of UDCA in PBC癥狀改善( relieving symptoms)生化指標(biāo)改善(improving biochemical tests)組織學(xué)改善( halting histological progression)生存改善( improving survival)肝移植的需求減少( decreasing the need of OLT)

14、The goal of UDCA in PBC癥狀改善( rBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28:Beuers U, et al. Hepatology 19Promote bile secretionCa+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhibit

15、production of IL-2, IL-4, IFNg byPBMCcorticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.Promote bile secretionUDCA: mePBC: Differential diagnosisPromote bile secretionpruritus+young and middle age femlePromote bile secret

16、ion皮質(zhì)激素（corticosteroids)骨質(zhì)疏松(osteopenia)Poupan RE, et al.Bilirubin (in late stages)corticosteriod-like action?exclusively intrahepatic bile ductsUDCA improves survial of PBC patientsPoupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.PBC: Differential diagnosisUDCUDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC P

17、atientsProbability of survival %Poupan RE, et al. Gastroenterology 1997; 113:884UDCA Prolongs OLT-free SurvivaPBC- 10 years UDCAPoupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.PBC- 10 years UDCAPoupan RE, PBC:symptomatic treatment瘙癢(pruritus)膽酪胺(choletyramine) 4g早餐前后（16g/d)利福平(rifampicin) 150 mg, bid其它試驗性藥物那絡(luò)酮(naloxone)、那曲酮(naltrexone)肝移植(Orthotopic Liver Transplantation, OLT)骨質(zhì)疏松(osteopenia)Ca 1.5g /d, Vit D 1000 IU/d (絕經(jīng)后婦女 HRT)二膦酸鹽(biphosphonates)脂溶性維生素( fat soluble vitamins)Vit K 10 mg, im/iv, 每月一次(Vit E 100 mg, bid)Vit D(Vit A 2.55萬IU, b