抗動(dòng)脈粥樣硬化藥示范課件

1、章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥Initiating Events in the Development of a Fatty Streak LesionMonocytes attach to endothelial cells that have been induced to express cell adhesion molecules by mmLDL and inflammatory cytokinesInitiating Events in the DevelLesion ProgressionInteractions between macrophage foam cells

2、, Th1 and Th2 cells establish a chronic inflammatory processLesion ProgressionInteractionPlaque Rupture and ThrombosisMacrophage secretion of matrix metalloproteinases and neovascularization contribute to weakening of the fibrous plaque.Plaque Rupture and ThrombosisM動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的血管壁改變內(nèi)膜脂質(zhì)沉著；單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸

3、潤；血管平滑肌細(xì)胞遷移和增生 形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊 管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成 動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的血管壁改變內(nèi)膜脂質(zhì)沉著；單核細(xì)胞和淋巴66AS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升多數(shù)心梗的發(fā)生和動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂有關(guān)；穩(wěn)定斑塊可減少心梗的發(fā)生脂質(zhì)代謝異常在動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中居首要位置；防治脂質(zhì)代謝障礙成為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。AS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升長期降脂及抗動(dòng)脈硬化可穩(wěn)定斑塊，可能機(jī)制為減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)，尤其是膽固醇酯；降低炎性細(xì)胞的活性，甚至減少巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞數(shù)量；通過降低血小板反應(yīng)性，減少炎性細(xì)胞表達(dá)

4、細(xì)胞因子和（或）改善內(nèi)源性纖維蛋白溶解來降低血栓形成的危險(xiǎn)；全面改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。長期降脂及抗動(dòng)脈硬化可穩(wěn)定斑塊，可能機(jī)制為減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)，尤第一節(jié) 調(diào)血脂藥血脂血漿中所含脂類的總稱，包括 游離膽固醇（free cholesterol, FC） 膽固醇酯（cholesterolester, CE） 甘油三酯（triglyceride, TG） 磷脂（phospholipid, PL） 與載脂蛋白（apo）結(jié)合脂蛋白Apo A: A、A、AApo B：B48、B100Apo C：C、C、CApo DApo E：E、E 第一節(jié) 調(diào)血脂藥血脂血漿中所含脂類的總稱，包括血漿脂蛋白： 乳糜微粒（chyl

5、omicron, CM） 極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL） 中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL） 低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL） 高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL） 脂蛋白a（lipoprotein a, Lp a）脂蛋白的代謝與血漿脂蛋白的水平及AS的形成密切相關(guān)血漿脂蛋白：血漿主要脂蛋白的組成及功能名 稱 主要脂質(zhì) 主要apo 來源 功 能CM TG(80%-95%) B, C, A 小腸 轉(zhuǎn)運(yùn)外源性

6、TG，ChVLDL TG(55%-80%) B, C, E 肝臟 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TGIDL TG, CE B, E VLDL 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性ChLDL CE(40%-50%) B100 IDL 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性ChHDL CE, Ch A, C, E 肝臟、小腸 逆向轉(zhuǎn)運(yùn)ChTG:甘油三酯CE：膽固醇酯血漿主要脂蛋白的組成及功能名 稱 主要脂質(zhì) 血漿脂蛋白的代謝途徑外源性代謝途徑 LPL:脂蛋白脂肪酶 FFA：血清游離脂肪酸內(nèi)源性代謝途徑血漿脂蛋白的代謝途徑外源性代謝途徑 血漿脂蛋白水平與AS的形成有密切關(guān)系血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)&VLDL的升高；氧化低密度脂

7、蛋白（OxLDL）的形成； LDL受體活性降低或數(shù)量減少；血漿HDL或HDLC的降低。高脂血癥（高脂蛋白血癥） 血漿脂質(zhì)尤其是TC和（或）TG水平原發(fā)性:遺傳性脂代謝紊亂繼發(fā)性：糖尿病，酒精中毒，腎病綜合癥，肝臟疾病，慢性腎衰血漿脂蛋白水平與AS的形成有密切關(guān)系血漿總膽固醇(TC)、三抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 調(diào)血脂藥 HMG-CoA還原酶抑制劑 :洛伐他汀 等膽汁酸螯合劑:考來烯胺 ?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺煙酸類 :煙酸 、阿西莫司 苯氧酸類 ：吉非貝齊 等其他抗動(dòng)脈硬化藥 1.抗氧化藥：普羅布考 、VE、VC等2.多烯脂肪酸類：二十碳五烯酸 、二十二碳六烯酸 等 3.保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)

8、皮藥 ：肝素、硫酸軟骨素、藻酸雙酯鈉等 主要降低TC、LDL主要降低TG、VLDL抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 調(diào)血脂藥 HMG-CoA還原酶抑制劑 :洛膽固醇膽汁酸HMG-CoA還原酶 肝臟血液HMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)血脂的影響 加強(qiáng)LDL前體VLDL的清除 抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑 增加LDL受體數(shù)量,降低血漿LDL水平LDL受體VLDLLDL一.甲羥戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA inhibitor）他汀類主要降低TC和LDL的藥物膽固醇膽汁酸HMG-CoA還原酶 肝臟血液HMG-CoA甲羥 增加LDL受體數(shù)量,降低血漿LDL水平

9、名 稱 主要脂質(zhì) 主要apo 來源 功 能HMG-CoA還原酶改善血液流變學(xué)：抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形性，降低血液粘滯度作用過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）胃腸道不適、便秘，血漿TG水平增加HMG-CoA還原酶煙酸（Nictinic acid）又稱尼可酸、維生素B5、維生素PP等橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿癥&腎衰穩(wěn)定斑塊可減少心梗的發(fā)生Apo B：B48、B100氯貝特（clofibrate）、吉非貝齊（gemfibrozil）、苯扎貝特（benzafibrate）、非諾貝特（finofibrate)Interactions between macrophage foam cells,

10、 Th1 and Th2 cells establish a chronic inflammatory process保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥 ：肝素、硫酸軟骨素、藻酸雙酯鈉等解除膽汁酸對(duì)7-羥化酶的抑制，肝細(xì)胞LDL受體代償性表達(dá)增多。通過降低血小板反應(yīng)性，減少炎性細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子和（或）改善內(nèi)源性纖維蛋白溶解來降低血栓形成的危險(xiǎn)；CM TG(80%-95%) B, C, A 小腸 轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG，ChMonocytes attach to endothelial cells that have been induced to express cell adhesion molecules by mm

11、LDL and inflammatory cytokines動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的血管壁改變?nèi)槊游⒘＃╟hylomicron, CM）他汀類（statins）洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀simvastatin藥理作用1.調(diào)血脂（大劑量能輕度降低血漿TG水平）2.改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能3.抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗血栓4.抗氧化可以明顯降低冠心病、心肌梗死的發(fā)病率和死亡率體內(nèi)過程均有較高的肝首過效應(yīng) 增加LDL受體數(shù)量,降低血漿LDL水平他汀類（stati他汀類（statins）臨床應(yīng)用 適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥，及糖尿病性和腎性高脂血

12、癥不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、失眠、皮疹； 橫紋肌溶解（與苯氧酸類、煙酸、紅霉素、環(huán)孢素合用）、肝炎及血管神經(jīng)性水腫 肝疾病者慎用，不宜用于孕婦和哺乳期婦女他汀類（statins）臨床應(yīng)用膽固醇膽汁酸HMG-CoA還原酶 肝臟血液LDLVLDLHMG-CoA甲羥戊酸LDL受體鯊烯腸腔膽汁酸7羥化酶HMG-CoA還原酶抑制劑+考來烯胺+-作用機(jī)制二.膽汁酸結(jié)合樹脂（bile acid binding resin）消膽胺（考來希胺，cholestyramine），降膽寧（考來替泊，colestipol）1.鰲合膽汁酸，減少外源性膽固醇吸收，促進(jìn)內(nèi)源性代謝，增加排泄量2.解除膽汁酸對(duì)7-羥化酶的抑制，肝細(xì)

13、胞LDL受體代償性表達(dá)增多。3.反饋性地增強(qiáng)HMG-CoA 還原酶活性膽固醇膽汁酸HMG-CoA還原酶 肝臟血液LDLVLDLHM膽汁酸結(jié)合樹脂（bile acid binding resin）臨床應(yīng)用1.主要用于治療以TC和LDLC升高為主，而TG水平正常不能使用statins的高膽固醇血癥病人2.與其他降血脂藥合用不良反應(yīng)1.胃腸道不適、便秘，血漿TG水平增加2.高劑量引起脂肪痢3.長期應(yīng)用可干擾脂溶性維生素及一些藥物（地高辛、法華林）的吸收；可引起高氯酸血癥膽汁酸結(jié)合樹脂（bile acid binding resiTG脂肪組織肝臟FFATGVLDLlipaseLDL三.煙酸（g級(jí)濃度）

14、主要降低TG及VLDL藥物煙酸（Nictinic acid）又稱尼可酸、維生素B5、維生素PP等 煙酸（）外周細(xì)胞FCCEHDL2抑制肝臟合成TG，抑制VLDL的分泌 減少LDL，增加HDL水平不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用受限TG脂肪組織肝臟FFATGVLDLlipaseLDL三.煙酸煙酸通過多種途徑影響脂蛋白代謝1.減少肝合成TG的原料2.減少TG的合成，減少LDL的濃度3.增加LPL的活性，促進(jìn)TG的清除4.升高HDLC和apoAI水平臨床應(yīng)用廣譜降血脂，除I型以外的各型高血脂癥均可應(yīng)用不良反應(yīng)面部潮紅、心悸&胃腸道反應(yīng)肝功能異常&過敏反應(yīng)作用機(jī)制煙酸通過多種途徑影響脂蛋白代謝作用機(jī)制四.苯氧酸

15、類（貝特類）氯貝特（clofibrate）、吉非貝齊（gemfibrozil）、苯扎貝特（benzafibrate）、非諾貝特（finofibrate)藥理作用1.明顯降低血漿VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低2.抗凝血和降低血漿粘度，加強(qiáng)纖維蛋白溶解過程作用機(jī)制可能與激活LPL有關(guān)；作用過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）不良反應(yīng)1.橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿癥&腎衰2.胃腸道反應(yīng)肝腎功能不良、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用四.苯氧酸類（貝特類）氯貝特（clofibrate）、吉非貝第二節(jié) 抗氧化藥Antioxidants普羅布考Probucol降低TC、LDLC、HDLC

16、的濃度藥理作用1.阻止LDL的氧化修飾，防止OxLDL的形成及其致AS作用2.有一定抗炎作用，利于穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不良反應(yīng)禁用于QT間期延長者，禁止與可使QT間期延長的藥物合用第二節(jié) 抗氧化藥Antioxidants普羅布考PAS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升可能與激活LPL有關(guān)；第一節(jié) 調(diào)血脂藥AS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升甘油三酯（triglyceride, TG）他汀類（statins）高脂血癥（高脂蛋白血癥）煙酸（Nictinic acid）又稱尼可酸、維生素B5、維生素PP等保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥 ：肝素、硫酸軟骨素、藻酸雙酯鈉等膽汁酸結(jié)合樹脂（bile

17、acid binding resin）抗氧化藥：普羅布考 、VE、VC等明顯降低血漿VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低他汀類（statins）苯氧酸類 ：吉非貝齊 等增加LPL的活性，促進(jìn)TG的清除氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的形成；Apo E：E、E 煙酸（Nictinic acid）又稱尼可酸、維生素B5、維生素PP等第二節(jié) 抗氧化藥Antioxidants甘油三酯（triglyceride, TG）原發(fā)性:遺傳性脂代謝紊亂CM TG(80%-95%) B, C, A 小腸 轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG，Ch血漿主要脂蛋白的組成及功能Macrophage secretion of matri

18、x metalloproteinases and neovascularization contribute to weakening of the fibrous plaque.抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗血栓鰲合膽汁酸，減少外源性膽固醇吸收，促進(jìn)內(nèi)源性代謝，增加排泄量保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥 ：肝素、硫酸軟骨素、藻酸雙酯鈉等Interactions between macrophage foam cells, Th1 and Th2 cells establish a chronic inflammatory processIDL TG, CE B, E VLDL 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性ChAS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升苯氧酸類 ：吉非貝齊 等煙酸類 :煙酸 、阿西莫司普羅布考Probucol氯貝特（clofibrate）、吉非貝齊（gemfibrozil）、苯扎