抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)培訓(xùn)課件

1、抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的問(wèn)題抗菌藥物種類(lèi)較多，抗菌譜不同同一種類(lèi)不同品種特性不同藥物通過(guò)對(duì)細(xì)菌作用發(fā)揮療效臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效細(xì)菌耐藥性不良反應(yīng)類(lèi)型多，程度不同2抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的問(wèn)題抗菌藥物種類(lèi)較多，抗菌譜不同2抗抗菌藥物設(shè)計(jì)需考慮的因素藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴(lài)型殺菌劑/抑菌劑PAE抗菌時(shí)效臨床療效細(xì)菌清除患者依從性耐受性3抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物設(shè)計(jì)需考慮的因素藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生抗菌藥物合理給藥方案目標(biāo)細(xì)菌的

2、清除和癥狀的痊愈減少耐藥菌的出現(xiàn)減少、減輕不良反應(yīng)4抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物合理給藥方案目標(biāo)4抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物設(shè)計(jì)的一般原則5抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物設(shè)計(jì)的一般原則5抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、隨機(jī)化、盲法對(duì)照 開(kāi)放平行 交叉雙盲 單盲隨機(jī)化單中心 多中心6抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、隨機(jī)化、盲法6抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥 選擇已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物7抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥7抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)盲法試驗(yàn)（Blind Trial Technique）單盲法

3、試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬法試驗(yàn) Double-blind，Double-dummy Trial Technique8抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)盲法試驗(yàn)（Blind Trial Technique）單盲法雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥試驗(yàn)藥 1B藥對(duì)照藥 2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 14)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 23)9抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥試驗(yàn)病例入選標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷符合

4、感染定義的患者具有明顯的感染癥狀、體征和化驗(yàn)檢查異常確認(rèn)有急性感染的患者于試驗(yàn)前48小時(shí)內(nèi)未接受有效抗生素治療者需細(xì)菌學(xué)診斷證實(shí)，細(xì)菌陽(yáng)性率達(dá)80%10抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)病例入選標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷符合感染定義的患者10抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)病例排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ν?lèi)藥物過(guò)敏者；青霉素皮試陰性致病菌對(duì)試驗(yàn)藥及對(duì)照藥耐藥其他：如喹諾酮類(lèi)11抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)病例排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ν?lèi)藥物過(guò)敏者；青霉素皮試陰性11抗病種及菌種病種 呼吸道、泌尿道 、皮膚軟組織、腹腔感染等菌種：對(duì)試驗(yàn)藥、對(duì)照藥敏感的革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌.12抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)病種及菌種病種12抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床研究病例數(shù) 200

5、2年12月SFDA發(fā)布的藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求： I期臨床試驗(yàn)：20至30例。 II期臨床試驗(yàn)： 100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)（即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例）。 III期臨床試驗(yàn)：300例?？稍囼?yàn)組與對(duì)照組各100例（100對(duì)），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)： 2000例，開(kāi)放試驗(yàn)。13抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床研究病例數(shù) 2002年12月SFDA發(fā)布的觀察指標(biāo)常規(guī)檢查其他檢查細(xì)菌學(xué)檢查：臨床分離致病菌藥敏試驗(yàn)。全部菌株需保留至試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行復(fù)核鑒定，

6、并做MIC 測(cè)定。14抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)觀察指標(biāo)常規(guī)檢查14抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)臨床療效治愈率有效率細(xì)菌學(xué)療效各種致病菌感染的有效率細(xì)菌清除率15抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)臨床療效15抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、部分清除、未消除、替換和再感染五級(jí)評(píng)定。細(xì)菌學(xué)療效分析應(yīng)包括各種致病菌感染的有效率細(xì)菌清除率紙片敏感試驗(yàn)結(jié)果MIC測(cè)定16抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、部分清除、未消除、替換和再感染五級(jí)評(píng)方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（1）目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法17

7、抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（1）目的不明確17抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（2）對(duì)照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理18抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（2）對(duì)照藥選擇不當(dāng)18抗菌藥物臨床試驗(yàn)抗生素 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) 毒理學(xué)細(xì)菌 抗菌活性 耐藥機(jī)制感染（人體）抗菌藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)理論19抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗生素抗菌藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)理論19抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物藥效學(xué)1.細(xì)菌敏感性（MIC/MBC）2.抗菌譜（抗菌機(jī)制）3.抗菌特征（殺菌/抑菌）4.抗生素后效應(yīng)（PA

8、E）20抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物藥效學(xué)1.細(xì)菌敏感性（MIC/MBC）20抗菌藥物臨MIC/MBCMIC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃度。MBC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能殺滅99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。靜態(tài)反映了病原菌對(duì)抗菌藥物某一點(diǎn)的體外敏感性，不能反映體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。21抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)MIC/MBCMIC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑MIC/MBC : 缺點(diǎn)體外實(shí)驗(yàn)影響因素多 培養(yǎng)基種類(lèi) pH 接種菌量 菌種# MIC 不能代表抗生素在感染部位實(shí)際能發(fā)揮作用的情況. 22抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)MIC/MBC : 缺點(diǎn)體外實(shí)驗(yàn)

9、# MIC 不能代表抗生素在殺菌曲線Time (h)Optical density antibiotic殺菌劑與抑菌劑23抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)殺菌曲線Time (h)Optical density anPAE（post antibiotic effect）抗生素后效應(yīng)細(xì)菌短暫接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受抑制的現(xiàn)象24抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)PAE（post antibiotic effect）抗生PAE 現(xiàn)象銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌25抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)PAE 現(xiàn)象銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌25抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)PAE 現(xiàn)象決定于： 細(xì)菌種類(lèi) 抗生素種類(lèi) 藥物濃度 細(xì)菌暴露時(shí)間26抗菌藥

10、物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)PAE 現(xiàn)象決定于： 細(xì)菌種類(lèi)26抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)PAE革蘭陽(yáng)性菌 大部分抗生素均有1-2小時(shí)革蘭陰性菌氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)常有 2小時(shí)27抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)PAE革蘭陽(yáng)性菌27抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)血峰濃度 Cmax (mg/L)達(dá)峰時(shí)間 Tpeak (h)藥時(shí)曲線下面積 AUC清除率CL (ml/min)腎清除率 CLr (ml/min)消除半衰期 T1/2(h)表觀分布容積 Vd (L)反映了藥物體內(nèi)過(guò)程的量-時(shí)關(guān)系 制定、調(diào)整給藥劑量、給藥間隔時(shí)間具有重要意義28抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)血峰濃度 Cmax (mg/L)28抗菌藥物臨床試抗菌藥物給藥劑量

11、的確定應(yīng)根據(jù)體外抗菌活性（MIC）藥代動(dòng)力學(xué)研究毒理學(xué)研究耐受性試驗(yàn)結(jié)果29抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物給藥劑量的確定應(yīng)根據(jù)29抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)耐受性試驗(yàn)單劑量耐受性試驗(yàn)從初始最小劑量到最大劑量之間分成若干組（初試劑量采用改良的Blackwell方法計(jì)算），每組6-8人，從最小劑量開(kāi)始服藥，逐漸遞增以觀察健康人體對(duì)新藥的耐受程度和耐受劑量。連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)受試者8-12人，服用單一劑量（單次藥代的中劑量，推薦臨床劑量），7-10天，觀察耐受程度、體內(nèi)過(guò)程、多次給藥的穩(wěn)態(tài)濃度、有無(wú)蓄積。30抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)耐受性試驗(yàn)單劑量耐受性試驗(yàn)30抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物給藥間

12、隔確定應(yīng)根據(jù)：藥物半衰期藥物濃度超過(guò)MIC或MBC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間耐受性試驗(yàn)?zāi)康模貉娱L(zhǎng)給藥間隔、減少藥物劑量 既不影響療效，降低不良反應(yīng)31抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物給藥間隔確定應(yīng)根據(jù)：31抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué) vs 藥效學(xué)抗菌藥物的療效與其抗菌活性（PD）和體內(nèi)過(guò)程（PK）有關(guān)PK/PD參數(shù)更準(zhǔn)確的反映藥物在體內(nèi)抗菌作用的時(shí)間過(guò)程據(jù)此原理的給藥方案可達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，可能防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生32抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué) vs 藥PK/PD重要參數(shù) TMIC：抗生素的血藥濃度超過(guò)致病菌的MIC的時(shí)間Cmax/MIC：血藥濃度峰值與MIC比值A(chǔ)UC/M

13、IC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積33抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)PK/PD重要參數(shù) 33抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗生素PK/PD參數(shù)T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC34抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗生素PK/PD參數(shù)T(h)Con.Cmax/MICAUC/不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin35抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobra根據(jù)抗菌藥物的殺菌活性分為2類(lèi)濃度依賴(lài)性抗菌作用時(shí)間依賴(lài)性抗菌作用36抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)抗菌藥物的殺菌活性分為2類(lèi)濃度依賴(lài)性抗菌作

14、用36抗菌藥物抗生素的抗菌活性在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度增加而增加臨床用藥目的：Cmax/MIC 10這類(lèi)藥物有：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽(yáng)霉素、萬(wàn)古霉素。濃度依賴(lài)性抗菌作用37抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗生素的抗菌活性在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度增加而增加臨床用藥濃度依賴(lài)性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates38抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)濃度依賴(lài)性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffect時(shí)間依賴(lài)性抗菌作用抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。臨床用藥目的：維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間（TMIC）。一

15、般為40%給藥間歇以上。這類(lèi)藥物：-內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮39抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)間依賴(lài)性抗菌作用抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與 TMIC (% )Bacterial eradication day 4-6 of therapy (%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH. influenzae 時(shí)間依賴(lài)性抗生素（TMIC）40抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) TMIC (% )Bacte抗菌藥物給藥間隔確定-內(nèi)酰胺類(lèi)半衰期超過(guò)2小時(shí)，能提供高于敏感菌的MIC的濃度12-24小時(shí)（如頭孢替坦、頭孢曲松）1-2小時(shí)之間，每日給藥2

16、-3次才能使大部分劑量間隔內(nèi)有抑菌濃度（如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他定）半衰期短的持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給藥萬(wàn)古霉素6小時(shí)，15mg/kg劑量能使TMIC達(dá)12-24小時(shí)41抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物給藥間隔確定-內(nèi)酰胺類(lèi)41抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗生素藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)分類(lèi)抗生素類(lèi)別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)性（短PAE）TMIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、氟胞嘧啶時(shí)間依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素、惡唑烷酮類(lèi)濃度依賴(lài)性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、dapto

17、mycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI42抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗生素藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)分類(lèi)抗生素類(lèi)別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間-內(nèi)酰胺類(lèi)藥效學(xué)特點(diǎn)多數(shù)為濃度非依賴(lài)性抗生素。 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有1-3小時(shí) PAE，對(duì)革蘭陰性菌沒(méi)有PAE（除碳青霉烯類(lèi)有最長(zhǎng)2小時(shí)的PAE外）。應(yīng)使血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間（TMIC）至少為2次給藥間期的40-50%。對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌感染TMIC期望值一般為碳青霉烯類(lèi)20-25，青霉素類(lèi)20-35，頭孢菌素類(lèi)35-55。43抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥效學(xué)特點(diǎn)多數(shù)為濃度非依賴(lài)性抗生素。 43抗菌藥-內(nèi)酰

18、胺類(lèi)藥效學(xué)特點(diǎn)當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快恢復(fù)生長(zhǎng)。半衰期普遍較短，宜一日多次給藥，以使TMIC 盡可能長(zhǎng)。持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給藥，同時(shí)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu).不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組織濃度有關(guān).44抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥效學(xué)特點(diǎn)當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快恢復(fù)生個(gè)別細(xì)菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露 xxxxxxxxxx抗生素對(duì)耐藥菌的選擇45抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)個(gè)別細(xì)菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露 xxxxxxxxxx氨基糖苷類(lèi)水溶性好腸道吸收差抑制細(xì)菌蛋白合成抗菌血清蛋白結(jié)合率低大多經(jīng)腎排泄，劑量調(diào)整耳腎毒性46抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)氨基糖苷類(lèi)水溶性好46抗菌藥物

19、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)培訓(xùn)課件氨基糖苷類(lèi)藥效學(xué)關(guān)于毒性反應(yīng)：腎小管上皮細(xì)胞與內(nèi)耳對(duì)氨基糖苷類(lèi)的攝取在較低藥物濃度時(shí)便可達(dá)到飽和，因此，較高血藥濃度不一定導(dǎo)致副反應(yīng)增加。腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比，每日給藥量相同時(shí)，次給予較大劑量者其腎組織和內(nèi)耳組織內(nèi)藥濃度較分次給藥者為低。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反復(fù)多次給藥可使該攝入過(guò)程相關(guān)的酶活性下降，革蘭陰性需氧菌對(duì)藥物再攝取減少，即產(chǎn)生所謂適應(yīng)性耐藥。這個(gè)過(guò)程可逆。氨基糖苷類(lèi)適于每日一次給藥48抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)氨基糖苷類(lèi)藥效學(xué)關(guān)于毒性反應(yīng)：腎小管上皮細(xì)胞與內(nèi)耳對(duì)氨基糖苷氟喹諾酮類(lèi)治療革蘭陰性菌包括銅綠假單胞菌應(yīng)使AUC24/MIC 100

20、125對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，40即可預(yù)防治療中產(chǎn)生選擇耐藥株則需100；Cmax/MIC8，每日給藥次數(shù)不宜多。49抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)氟喹諾酮類(lèi)治療革蘭陰性菌包括銅綠假單胞菌應(yīng)使AUC24/MI 喹諾酮類(lèi)研究中發(fā)現(xiàn)血藥濃度在一定范圍內(nèi)是容易選擇出耐藥突變株。細(xì)菌多次突變后其耐藥性可逐步累積而成為高耐藥株。防突變濃度(mutant selection concentrateion） MPC：防止耐藥突變株被選擇性富集的最低藥物濃度。接種菌量為1010CFU/ml的平板上進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落的濃度突變選擇窗（mutant selection window ) MSW：MPC與MIC之間的濃度范圍。5

21、0抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 喹諾酮類(lèi)研究中發(fā)現(xiàn)血藥濃度在一定范圍內(nèi)MSW示意圖T(h)Con.MPCMICMSW51抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)MSW示意圖T(h)Con.MPCMICMSW51抗菌藥物臨喹諾酮類(lèi)濃度在MPC與MIC之間，耐藥菌株才被選擇性富集。低于MIC，對(duì)整個(gè)菌群都無(wú)抑制作用，耐藥菌株不會(huì)選擇性富集。高于MPC， 細(xì)菌必須同時(shí)產(chǎn)生2種以上的耐藥突變才能生長(zhǎng)，不會(huì)富集。選擇高于MIC的劑量時(shí)，藥物濃度可能落在MSW中，導(dǎo)致耐藥突變株選擇性富集。52抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)喹諾酮類(lèi)濃度在MPC與MIC之間，耐藥菌株才被選擇性富集。5喹諾酮類(lèi)縮小MSW，縮短藥物濃度在MSW中的時(shí)間減少M(fèi)PC和M

22、IC之間的差距。注意不良反應(yīng)觀察：肝損害、過(guò)敏反應(yīng)、心臟毒性、光毒性、神經(jīng)毒性等。既達(dá)到良好的臨床療效，又避免耐藥株的產(chǎn)生。53抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)喹諾酮類(lèi)53抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特性對(duì)胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高：羅紅霉素、克拉霉素半衰期長(zhǎng)：阿奇霉素、地紅霉素、羅紅霉素組織濃度高：阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度 10倍。PAE長(zhǎng)，約 4小時(shí)。不良反應(yīng)少。 54抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特性對(duì)胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高：羅紅霉素、克拉霉大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)PK/PD特征AUC0-24/MICTMICCmax/MIC時(shí)間依賴(lài)性抗生素臨床用藥目的：取得較長(zhǎng)TMIC時(shí)間（給藥間歇40%左右），但阿奇

23、霉素的用藥指標(biāo)為AUC/MIC比值（30以上）55抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)PK/PD特征AUC0-24/MICTMICCm用藥后時(shí)間(H) 肺泡巨噬細(xì)胞/血漿克拉霉素阿奇霉素454312928465152371210411280724126514386大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素為組織趨向性抗生素56抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用藥后時(shí)間(H) 肺泡巨噬細(xì)胞/血漿克拉霉素阿奇大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥效學(xué)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（不包括阿奇霉素）應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于MIC，或多次給藥。阿奇霉素應(yīng)使AUC24/MIC75。有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)組織趨向性可根據(jù)各品種的t1/2，每日給藥12次。57抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥效學(xué)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（不包括阿奇霉素）應(yīng)使血藥濃度持